精細(xì)有機(jī)合成鹵化

精細(xì)有機(jī)合成鹵化第一頁，共六十八頁，2022年，8月28日概述芳環(huán)上的取代鹵化羰基α-氫的取代鹵化鹵化氫與醇的置換反應(yīng)加成鹵化第二頁，共六十八頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述鹵化反應(yīng)的定義鹵化反應(yīng)的目的鹵化反應(yīng)的分類鹵化劑鹵化熱力學(xué)第三頁，共六十八頁，2022年，8月28日一、鹵化反應(yīng)定義氟化氯化溴化碘化

向有機(jī)化合物分子中碳原子上引入鹵原子的反應(yīng)叫做鹵化反應(yīng)。第四頁，共六十八頁，2022年，8月28日二、鹵化反應(yīng)的目的1、賦予最終產(chǎn)品某些性能(1)色光銅酞菁（酞菁藍(lán)）高氯代銅酞菁（酞菁綠）第五頁，共六十八頁，2022年，8月28日七氟菊酯（2）殺蟲、殺菌性敵敵畏第六頁，共六十八頁，2022年，8月28日（3）阻燃性第七頁，共六十八頁，2022年，8月28日2、作為中間體使用(“領(lǐng)路”作用,需要什么就可以領(lǐng)什么)－X(－Cl)－NH2,－OH,－F,－OR,－OAr

親核置換δ+

第八頁，共六十八頁，2022年，8月28日

鹵代烴的轉(zhuǎn)化反應(yīng)

R－X為重要有機(jī)中間體（intermediates）第九頁，共六十八頁，2022年，8月28日3作為溶劑使用

二氯甲烷三氯甲烷四氯化碳四氯乙烯氯苯二氯苯三氯苯第十頁，共六十八頁，2022年，8月28日三、綠色鹵化對(duì)氯的爭(zhēng)論問題的提出綠色和平及其他環(huán)境組織已經(jīng)號(hào)召逐漸停止生產(chǎn)氯氣及由其制造的產(chǎn)品。問題的原因具有生物活性的鹵素，其代謝物聚集到不希望他們到達(dá)的地方，如地下水、河流和大氣，會(huì)對(duì)一些生物體帶來嚴(yán)重影響。第十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日含氯化合物的毒性

持久性的多氯代化合物如DDT（二二三，雙對(duì)氯苯基三氯乙烷）和多氯聯(lián)苯（PCBs）會(huì)引起蛋殼變薄，使其不能繁殖。美國(guó)在1973年就禁止使用DDT，但是在美國(guó)中西部的水井中仍能檢測(cè)到毒性更強(qiáng)的它的代謝物DDE（通過脫鹵化氫形成）。

第十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日2，3，7，8-四氯二噁英：1971年在密蘇里，向一小牧場(chǎng)噴灑含33×10-6這種二噁英的廢油后，幾周內(nèi)有65匹馬相繼死去。第十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日紙的漂白傳統(tǒng)的用氯漂白紙的方法生產(chǎn)1t紙漿產(chǎn)生45-90kg的有機(jī)廢物，其中4-5kg為與有機(jī)物結(jié)合的氯，包括各種氯代呋喃酮、環(huán)戊烯二酮等第十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日水的消毒

1908年在新澤西首先用氯對(duì)水消毒，可以去除存在于水中微生物，包括能引起霍亂、傷寒、肝炎等的細(xì)菌。但是，由于產(chǎn)生了少量有致癌性的氯仿，使得有116種疾病的爆發(fā)是由于自來水的污染。研究發(fā)現(xiàn)，水中氯的含量超過75μg/L時(shí)，流產(chǎn)的幾率就會(huì)增加。第十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日氯氟烴和臭氧的損耗氯氟烴不可燃、無毒、無腐蝕性，可以用作制冷劑、泡沫絕緣物的起泡劑、清洗電子部件的溶劑。但是，這些化合物會(huì)破壞同溫層的臭氧。1998年9月南極的臭氧空洞已達(dá)2500×104km2。

第十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日爭(zhēng)論的繼續(xù)毒理學(xué)會(huì)，美國(guó)醫(yī)藥學(xué)會(huì)，美國(guó)化學(xué)會(huì)，密歇根環(huán)境科學(xué)委員會(huì)以及英國(guó)化學(xué)工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合指出，綠色和平組織的要求是氯恐怖癥的結(jié)果。自然界存在有1500種天然氯化物，包括兩種人類生命所需要的基本物質(zhì)：胃里的鹽酸和甲狀腺素。甲狀腺素第十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日氯工業(yè)的現(xiàn)狀社會(huì)生活中常用的氯產(chǎn)品氯乙烯聚氯乙烯氯甲烷氯乙烷

乙基纖維素緩釋藥物、墨水二氯乙烯乙二胺造紙用化學(xué)品、油添加劑磁帶食品化妝品容器管道、薄膜氯硅烷半導(dǎo)體甲基纖維素食品增稠劑硅酮電子部件包裹物、化妝品二氯甲烷氯仿四氯化碳藥品、化妝品反應(yīng)溶劑干洗第十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日綠色鹵化對(duì)氯的爭(zhēng)論并未影響到氯工業(yè)的商業(yè)利益，其產(chǎn)品已經(jīng)有了一系列的變化。綠色和平組織的呼吁引起了人們更多的關(guān)注，使用更綠色更環(huán)保的鹵素產(chǎn)品替代原有的有毒物質(zhì)成為今后的研究重點(diǎn)。第十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日幾種常用綠色鹵化物介紹

1-溴-3-氯-5，5-二甲基海因

俗名：溴氯海因

作用：比氯具有更高的殺菌活性，廣泛用于化工、制藥、工業(yè)循環(huán)冷卻水凈化水質(zhì)、殺菌、滅藻等。溴氯海因第二十頁，共六十八頁，2022年，8月28日河北冀衡化學(xué)股份有限公司河北冀衡化學(xué)股份有限公司是中國(guó)最大的消毒劑生產(chǎn)廠家，主要產(chǎn)品：三氯異氰尿酸，二氯異氰尿酸鈉等第二十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日三氯異氰尿酸（強(qiáng)氯精）1、用作消毒殺菌劑2、工業(yè)上用作污水處理和化工原料工藝制備路線第二十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日二氯異氰尿酸鈉

具有高效、快速的清潔殺菌作用，廣泛用作殺菌消毒脫臭劑、去污洗凈劑、漂白劑、脫色劑、保鮮劑、羊毛防縮劑、養(yǎng)蠶消毒劑等。第二十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日二氧化氯可由氯酸鈉與鹽酸作用而制得

NaClO3+2HCl→ClO2+0.5Cl2+NaCl+H2O

二氧化氯是聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織確認(rèn)的一種安全、高效、廣譜、強(qiáng)力殺菌劑，其有效氯是氯氣的2.63倍，殺菌能力是氯氣的5倍，是次氯酸鈉的50倍以上

20世紀(jì)中期，隨著制備技術(shù)的提高，二氧化氯的應(yīng)用領(lǐng)域和規(guī)模不斷擴(kuò)大。我國(guó)從20世紀(jì)80年代初期開始研究二氧化氯的制備和應(yīng)用，目前已經(jīng)大量應(yīng)用到食品、醫(yī)療、衛(wèi)生、工業(yè)循環(huán)水等國(guó)民經(jīng)濟(jì)的許多領(lǐng)域。

第二十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日

四、

鹵化劑（1）氯化劑：Cl2、HCl+氧化劑、HCl+空氣、HCl、硫酰二氯

（2）溴化劑：Br2、HBr+氧化劑、N-溴代酰胺（3）碘化劑：I2、ICl

（4）氟化劑：HF、NaF、KF第二十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日第二節(jié)、芳環(huán)上的取代鹵化

鹵素與芳香烴的反應(yīng)有取代反應(yīng)和加成反應(yīng)，在有機(jī)合成中常見的是苯系芳烴的取代反應(yīng)。取代反應(yīng)又分為芳環(huán)上的鹵化和芳環(huán)側(cè)鏈的鹵化。第二十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日

芳環(huán)上的取代氯化是在催化劑存在下，芳環(huán)上的氫原子被氯原子取代的過程。1、路易斯酸：如金屬鹵化物三氯化鐵、三氯化鋁、二氯化錳、二氯化鋅、四氯化錫、四氯化鈦等；2、質(zhì)子酸：濃硫酸或發(fā)煙硫酸；3、碘4、二氯硫酰（SO2Cl2）一、反應(yīng)歷程和催化劑第二十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日慢快1、反應(yīng)歷程(1)以FeCl3為催化劑

Cl2

＋FeCl3[Cl+

?FeCl4-]Cl+＋FeCl4-

Fe第二十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日(2)以硫酸或碘為催化劑(3)以二氯硫酰為催化劑(紅棕色液體)氯化鋁，氯化鐵，氯化鋅等金屬鹵化物和硫酸，碘等，均可作為氯化用的催化劑。一種高活性氯化劑，比氯的選擇性好。第二十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日(5)鹽酸加氧化劑為催化劑在水介質(zhì)中進(jìn)行氯化時(shí)，一般用鹽酸加氧化劑來產(chǎn)生Cl2或Cl+，并利用控制氧化劑的用量來控制Cl2的生成量。(4)不用催化劑的情況：前提：當(dāng)有機(jī)物容易被氯化且反應(yīng)可以在水介質(zhì)中進(jìn)行。第三十頁，共六十八頁，2022年，8月28日二、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)苯一氯化的連串反應(yīng)動(dòng)力學(xué)各種連串鹵化反應(yīng)的處理方法第三十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日1、苯一氯化的連串反應(yīng)動(dòng)力學(xué)C6H6

＋Cl2C6H5Cl＋HClC6H5Cl＋Cl2C6H4Cl2

＋HClC6H4Cl2

＋Cl2C6H4Cl3

＋HClk1k3k2第三十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日反應(yīng)類型氯化磺化硝化k1/k28.5103～104105～107表苯在氯化、磺化和硝化反應(yīng)中k1/k2的比較苯環(huán)上取代氯化是個(gè)連串反應(yīng)，在苯環(huán)上引入一個(gè)氯原子后，苯環(huán)上電子云密度下降，二氯化速率常數(shù)K2是下降為苯一氯化反應(yīng)速率常數(shù)的1/10第三十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日1.氯化深度每摩爾純苯所消耗的氯氣的量（摩爾）叫做氯化深度三、影響因素方法：不同的氯化液組成有不同的相對(duì)密度，可由測(cè)出口處氯化液的相對(duì)密度來控制氯化深度。第三十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日2.原料純度

（1）水份：＜0.04％，高了會(huì)使氯化鐵水解，催化劑失活（2）氫氣含量：＜4％，高了會(huì)引起爆炸（3）苯中含有噻吩：使催化劑中毒；反應(yīng)放出氯化氫腐蝕設(shè)備

（4）循環(huán)使用的苯（苯氯比4:1）中氯苯的影響第三十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日3.氯化溫度T，℃182530k2/k10.1070.1180.123表苯氯化反應(yīng)溫度與k2/k1的關(guān)系

在取代氯化反應(yīng)中，二氯化反應(yīng)的速度，隨著溫度的增加，比一氯化增長(zhǎng)更快。在早期的氯苯生產(chǎn)中，為了防止二氯苯生成過多，盡可能控制反應(yīng)在35～40℃下進(jìn)行。第三十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日反應(yīng)溫度高，鹵取代數(shù)目多，還會(huì)發(fā)生異構(gòu)化，含吸電子取代基的芳烴，特別是硝基芳烴，溫度高時(shí)吸電子取代基易被鹵素原子置換。第三十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日4.反應(yīng)介質(zhì)

液態(tài)：當(dāng)原料和產(chǎn)物都是液態(tài)時(shí)，如苯、甲苯和硝基苯的環(huán)上取代氯化，一般不使用溶劑

固態(tài)：1.水

2.濃硫酸、發(fā)煙硫酸、氯磺酸等

3.有機(jī)溶劑所選有機(jī)溶劑應(yīng)是更難氯化的物質(zhì)

第三十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日a.芳環(huán)上的取代鹵化反應(yīng)是一個(gè)親電取代反應(yīng)，如果在芳環(huán)上帶有較強(qiáng)的供電子基團(tuán)（如羥基、氨基），在鹵化時(shí)一般可不用催化劑。b.對(duì)活潑性較低的芳烴（如甲苯、苯、氯苯）的鹵化，一般要加入金屬鹵化物作催化劑。c.對(duì)不活潑的芳烴（或蒽醌等）的直接鹵化，則要求有強(qiáng)烈的鹵化條件和催化劑，一般采用濃硫酸、碘或氯化碘作為催化劑。

5.催化劑第三十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日以2,6-二氯苯胺為原料四、反應(yīng)實(shí)例第四十頁，共六十八頁，2022年，8月28日擬腎上腺素藥克侖特羅(Clenbuterol)中間體（11）的合成：神經(jīng)中樞興奮藥甲氯芬酯（Meclofenoxate）中間體（12）的合成：第四十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日祛痰藥溴己新（Bromhexine）中間體（13）的合成：第四十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日萘系和蒽醌環(huán)上取代氯化（1）萘系環(huán)上取代氯化一氯化時(shí)可生成1-氯萘和2-氯萘兩種異構(gòu)體。二氯化時(shí)最多可得十種異構(gòu)體萘深度氯化所獲得的多氯萘混合物，由于具有高介電常數(shù)，可用作電子工業(yè)中的絕緣材料，也可用作紡織物的表面涂層。第四十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日例：1-氯萘工藝概述：以鋅作催化劑，萘氯比為：1：0.84～1.17（摩爾比），催化劑用量為萘質(zhì)量的0.4%～0.5%，通氯時(shí)間3～6h，反應(yīng)溫度90～95℃，1-氯萘平均產(chǎn)率82%經(jīng)二次分餾，產(chǎn)品含量96%。反應(yīng)同時(shí)生成2-氯萘，約占2%～20%，兩種異構(gòu)體沸點(diǎn)相近，化學(xué)性質(zhì)相似，故難分離。第四十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日（二）芳環(huán)側(cè)鏈的鹵化

芳環(huán)側(cè)鏈位上的氫原子較為活潑，在光照、加熱或引發(fā)劑的作用下易發(fā)生取代反應(yīng)，鹵原子取代位上的氫原子。其反應(yīng)機(jī)制屬于游離基型取代反應(yīng)。第四十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日

在鏈的引發(fā)階段是游離基的產(chǎn)生階段，一般來講，這種反應(yīng)是由光照、輻射、熱分解和引發(fā)劑等因素所引起的。在鏈的增長(zhǎng)（傳遞）階段，有一步完成或者多步傳遞進(jìn)行的，其中每一步產(chǎn)生的游離基為下一步反應(yīng)產(chǎn)生一個(gè)新的游離基而進(jìn)行傳遞。在鏈的終止階段，游離基相互結(jié)合被消耗和不在產(chǎn)生，從而結(jié)束反應(yīng)。

第四十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日1.主要影響因素（1）引發(fā)條件：取代鹵化反應(yīng)的關(guān)鍵是引發(fā)，需在較高的反應(yīng)溫度、光照或者引發(fā)劑的存在下來進(jìn)行。較高溫度引發(fā)，需根據(jù)不同的反應(yīng)來定，提高溫度有利于反應(yīng)速度的加快，也有利于鹵化試劑均裂成自由基。光照引發(fā)以紫外光照為最好，這是因?yàn)樽贤夤獾哪芰枯^高，有利于自由基的生成。

常用的自由基引發(fā)劑有過氧化物和對(duì)稱偶氮化合物兩大類，如氧化二苯甲酰（引發(fā)劑BPO）、二叔丁基過氧化物（引發(fā)劑A）和偶氮二異丁腈（AIBN）等。第四十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日（2）催化劑及雜質(zhì)：含有不飽和鍵的原料在進(jìn)行自由基取代反應(yīng)時(shí)，為了避免在不飽和鍵上發(fā)生加成或芳環(huán)上發(fā)生親電鹵化等副反應(yīng)，通常要避免反應(yīng)與金屬有接觸。所以，該類反應(yīng)不能用金屬及金屬鹵化物一類的催化劑，不能用普通的鋼設(shè)備，需用有玻璃、瓷或石墨做內(nèi)襯的容器來做反應(yīng)器，且原料作用物中也不能含有雜質(zhì)鐵。另氧氣、水分等也不利于該類反應(yīng)，在反應(yīng)中也要注意控制。

（3）原料作用物的結(jié)構(gòu)：原料作用物的結(jié)構(gòu)與自由基的形成和穩(wěn)定有關(guān)。在無空間立體因素的影響前提下，被鹵化的作用物中氫原子的活性順序（與自由基穩(wěn)定性規(guī)律相同）為：

芐位氫＞烯烴氫＞叔碳?xì)洌局偬細(xì)洌静細(xì)涞谒氖隧?，共六十八頁?022年，8月28日

氯化芐的生產(chǎn)實(shí)例第四十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日如農(nóng)藥中間體2,6-二氯苯甲醛：

醫(yī)藥中間體3-羥基-苯甲醛：實(shí)例第五十頁，共六十八頁，2022年，8月28日實(shí)例：對(duì)氯甲苯→對(duì)氯三氯甲苯光照工藝概述：將對(duì)氯甲苯投入光氯化反應(yīng)器中，加熱至120～150℃，在日光照射下通氯反應(yīng)。每隔10～15min取微量反應(yīng)液進(jìn)行氣相色譜分析。當(dāng)對(duì)氯三氯苯含量大于90%后停止反應(yīng)。產(chǎn)物減壓蒸餾得對(duì)氯三氯苯。收率90%～95%。第五十一頁，共六十八頁，2022年，8月28日舉例：氯化石蠟的制備

氯化石蠟是碳數(shù)為C10～C30不同碳數(shù)的烷烴氯化制得氯含量為13-74%一類氯化衍生物的通稱。氯化石蠟系列產(chǎn)品作為PVC輔助增塑劑、潤(rùn)滑油抗擠壓抗磨添加劑和添加型阻燃劑廣泛應(yīng)用于化工、煉油、采礦、紡織、交通運(yùn)輸、建筑和機(jī)械等行業(yè)中。氯化石蠟按其含氯量的多少可以分為氯化石蠟-13、氯化石蠟-30、氯化石蠟-42、氯化石蠟-52、氯化石蠟-60、氯化石蠟-70等多種產(chǎn)品。第五十二頁，共六十八頁，2022年，8月28日第三節(jié)羰基α-氫的取代鹵化醛和酮α-碳上的氫原子因受羰基的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)和超共軛效應(yīng)影響而具有較大的活潑性，可被其它原子或基團(tuán)取代。因此，醛和酮分子中的α-氫原子也容易被鹵素取代，生成α-鹵代醛、酮。第五十三頁，共六十八頁，2022年，8月28日（一）酮的-鹵取代

在酸或堿的催化作用下，羰基α位碳原子上的氫原子可被鹵素取代，但酸或堿的催化反應(yīng)機(jī)制有所不同。

酸催化機(jī)制：

作為催化劑使用的酸通常是質(zhì)子酸和酸，整個(gè)合成反應(yīng)的速率取決于上述機(jī)制中的第二步，即烯醇化的速度。這個(gè)過程中也需要適當(dāng)?shù)膲A（B：）的參與，目的是使α位的氫脫去。為了提高反應(yīng)速率，常在反應(yīng)開始時(shí)加入少量鹵化氫進(jìn)行“誘導(dǎo)”，隨著反應(yīng)的繼續(xù)，生成的鹵化氫可不斷的促使反應(yīng)加快速度。第五十四頁，共六十八頁，2022年，8月28日

在酸作催化劑時(shí)，不對(duì)稱酮的α-鹵代主要是發(fā)生在與供電子基相連的α位碳原子上，因其有利于烯醇化過程。反之，若連有吸電子基時(shí)，α-碳上的氫原子活性降低，反應(yīng)受阻，在接著引入第二個(gè)鹵原子時(shí)相對(duì)困難。但利用這種情況用來制備單鹵代產(chǎn)物反而容易，如制備氯霉素（Chloramphenicol）中間體（21）：第五十五頁，共六十八頁，2022年，8月28日堿催化機(jī)制：

堿催化常用的催化劑有氫氧化鈉、氫氧化鈣等無機(jī)堿和醋酸鈉等,無機(jī)堿使用得多些。在堿催化的鹵取代中，與酸催化相反的是，α-鹵代易發(fā)生在與吸電子基相連的α位碳原子上。這是因α位碳原子上有吸電子基時(shí)，更有利于α-氫質(zhì)子離去而促使反應(yīng)順利進(jìn)行。如果有過量的鹵化劑存在，α位上的氫原子還會(huì)繼續(xù)被鹵代，得到二鹵或三鹵取代物.第五十六頁，共六十八頁，2022年，8月28日（二）醛的α-Ｈ鹵代反應(yīng)

在羰基化合物的鹵取代中，醛的α-鹵取代要復(fù)雜一些為了制得預(yù)期的鹵代醛，最常見的方法是先將醛轉(zhuǎn)化為烯醇酯，然后再與鹵素發(fā)生反應(yīng)。第五十七頁，共六十八頁，2022年，8月28日

對(duì)于無α-氫的芳醛，可以用鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應(yīng)的芳酰鹵。第五十八頁，共六十八頁，2022年，8月28日第四節(jié)、鹵化氫與醇的置換反應(yīng)用鹵化氫與醇進(jìn)行置換反應(yīng)，使鹵素原子置換醇羥基，其反應(yīng)機(jī)制屬于親核置換，是一個(gè)可逆平衡反應(yīng)，可用下列反應(yīng)通式表示：第五十九頁，共六十八頁，2022年，8月28日

該反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)，其難易程度取決于反應(yīng)的平衡移動(dòng)方向及其醇和鹵化氫的活性。根據(jù)化學(xué)平衡移動(dòng)原理，增加ROH和HX的濃度，并且不斷地移去RX和H2O，可有利于的產(chǎn)率和加快反應(yīng)的速率。

醇的活性順序?yàn)椋浩S醇、烯丙醇＞叔醇＞仲醇＞伯醇

鹵化氫的活性為：

HI>HBr>HCl

在置換反應(yīng)中，活性較大的芐醇、烯丙醇和叔醇傾向于按SN1

機(jī)制進(jìn)行，而其它醇在大多以SN2機(jī)制為主。第六十頁，共六十八頁，2022年，8月28日

（一）氯置換

在醇的氯置換反應(yīng)中，活性較大的芐醇、叔醇可直接用濃鹽酸或氯化氫氣體與之反應(yīng)，伯醇常用Lucas試劑（濃鹽酸-氯化鋅）進(jìn)行氯置換反應(yīng)。