藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性

藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性第一頁，共七十五頁，2022年，8月28日神經(jīng)系統(tǒng)的組成中樞神經(jīng)系統(tǒng)外周神經(jīng)系統(tǒng)腦脊髓腦神經(jīng)（12對））脊髓神經(jīng)（31對）傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)運動神經(jīng)系統(tǒng)（支配骨骼?。┲参锷窠?jīng)系統(tǒng)（支配平滑肌、心臟、腺體）第二頁，共七十五頁，2022年，8月28日第三頁，共七十五頁，2022年，8月28日神經(jīng)系統(tǒng)的細胞組成神經(jīng)細胞（神經(jīng)元）?神經(jīng)細胞體?神經(jīng)突起（軸突和樹突）神經(jīng)膠質細胞?星型膠質細胞?少突膠質細胞?小膠質細胞?雪旺氏細胞靶部位第四頁，共七十五頁，2022年，8月28日神經(jīng)元星型膠質細胞少突膠質細胞第五頁，共七十五頁，2022年，8月28日·突觸·神經(jīng)遞質·受體·細胞內信號傳遞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導機制靶分子第六頁，共七十五頁，2022年，8月28日第七頁，共七十五頁，2022年，8月28日第八頁，共七十五頁，2022年，8月28日神經(jīng)毒性：外源化合物引起神經(jīng)系統(tǒng)功能和結構損傷的能力一、神經(jīng)毒性及神經(jīng)毒理學鉛飲酒甲基汞海洛因神經(jīng)毒理學：神經(jīng)科學和毒理學的交叉學科。主要研究外源化合物對神經(jīng)系統(tǒng)作用引起的功能性或器質性損害、損害類型和特點、損害作用機制第九頁，共七十五頁，2022年，8月28日二、神經(jīng)損害的特點1、受損表現(xiàn)出現(xiàn)早臨床表現(xiàn)有：·綜合功能紊亂：精神活動和行為異常；·傳導功能紊亂：感覺過敏或遲鈍、麻痹、運動失調、異常姿態(tài)、異常動作；第十頁，共七十五頁，2022年，8月28日2、發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)對某些類型的損傷非常敏感；·神經(jīng)毒性可發(fā)生在生命周期中的任何階段；·對發(fā)育中神經(jīng)系統(tǒng)的損害，后果可能在發(fā)育成熟以后才表現(xiàn)出來。第十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日3、直接和間接損害·神經(jīng)系統(tǒng)新陳代謝快；重量占體重的2.5%、耗氧量占20%、供血量占15%·神經(jīng)系統(tǒng)不僅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而間接受損。第十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日4、基本的生命活性物質常是神經(jīng)毒作用的靶部位·遞質的前體·合成酶·儲存囊泡·攝取及釋放遞質的相關因子·受體·遞質的滅活和降解酶·遞質分解產(chǎn)物第十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日5、神經(jīng)元再生能力差·一般認為成人的神經(jīng)元不再進行細胞分裂；·功能的恢復依賴于受損神經(jīng)分支的再生長和存活細胞的再連接。第十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日·中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，受外源性化學物質損害的軸突再生效果很差；·外周神經(jīng)系統(tǒng)中，軸突的再生也非常緩慢，且再生后功能也不完全。6、軸突的再生能力第十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日7、長神經(jīng)干的再生需要較長時間修復需要軸漿運輸，需要較長時間第十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日三、神經(jīng)毒物（藥物）影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，主要的有：（1）麻醉藥：

乙醚、氟烷、氯胺酮、硫噴妥納、普魯卡因；（2）中樞神經(jīng)興奮藥：苯丙胺、戊四氮、士的寧；（3）中樞神經(jīng)抑制藥：巴比妥類、水合氯醛、安眠酮、利眠寧、安定；第十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日（4）抗癲癇藥：苯妥英鈉、撲癇酮；（5）抗精神病藥：氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪、三氟拉嗪、異唑肼、碳酸鋰；（6）鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、哌替啶；（7）致幻藥：（8）自主神經(jīng)系統(tǒng)藥：乙酰膽堿、毒扁豆堿、煙堿、阿托品、琥珀膽堿、筒劍毒、腎上腺素、去甲腎上腺素、普乃洛爾（9）其他：長春堿、異煙肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水楊酸等第十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日天然毒素常見的有：（1）動物毒素眼鏡蛇毒素(cobratoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑銀環(huán)蛇毒素(bungarotoxin):N型乙酰膽堿受體阻滯劑河豚毒素(tetrodotoxin):鈉通道阻斷劑石房蛤毒素(saxitoxin):鈉通道阻斷劑蛙毒素(batrachotoxin):鈉通道阻斷劑第十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日（2）植物毒素:曼陀羅、莨菪、天仙子、烏頭、木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素：毒傘、白毒傘、毒蠅傘、第二十頁，共七十五頁，2022年，8月28日（4）細菌毒素

肉毒桿菌毒素（botulismtoxin）：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。純化結晶的肉毒毒素1mg能殺死2億只小鼠。

破傷風毒素（tetanustoxin）：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質。第二十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日第二十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日第二節(jié)神經(jīng)毒性作用機制第二十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日突觸的傳遞過程（1）抵達的動作電位引起突觸前膜釋放神經(jīng)遞質；（2）遞質與突觸后膜受體結合；（3）化學信號輸入，變成電信號或調解其他化學過程（突觸后過程）。突觸是神經(jīng)毒作用的靶位點；受損傷后有代償（受體數(shù)目和酶活性）。第二十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日一、神經(jīng)遞質和神經(jīng)毒性腦內的主要神經(jīng)遞質第二十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日（一）神經(jīng)遞質代謝的改變?可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒?？煽ㄒ蚧虬卜撬鞫喟桶啡ゼ啄I上腺素第二十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日（二）干擾神經(jīng)遞質的儲存和/或釋放?利血平：干擾儲存→遞質耗竭?

麻黃堿：促進遞質釋放（奧委會禁止興奮劑）?肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿。?破傷風毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質。第二十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日二、受體與神經(jīng)毒性中樞神經(jīng)遞質的受體有四種：（1）G蛋白介導的受體；（2）離子通道偶連的門控受體；（3）別構位點電壓門控受體；（4）細胞內甾體受體；第二十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日G蛋白（Gprotein）：在細胞內信號傳導途徑中起著重要作用的GTP結合蛋白，由α，β，γ三個不同亞基組成。G蛋白系統(tǒng)是許多信號傳遞途徑的中心環(huán)節(jié)，是眾多藥物和毒素攻擊的靶位點。市面上的很多藥物，如克敏能（Claritin）和百憂解（Prozac），以及大量濫用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通過與G蛋白偶聯(lián)進入細胞發(fā)揮其藥性。G蛋白介導的受體第二十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日1、直捷通路：受體→G蛋白→離子通道?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道

?GABAB受體→G蛋白→鉀離子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路：?去甲腎上腺素b受體→Gs蛋白→cAMP?阿片受體→Gi/o蛋白→cAMP

?受體→G蛋白→磷脂酶C→DAG/IP3→蛋白激酶C/鈣離子G蛋白介導的受體第三十頁，共七十五頁，2022年，8月28日?乙酰膽堿M受體→G蛋白→鉀離子通道直捷通路：受體→G蛋白→離子通道第三十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日

?存在于神經(jīng)細胞和其他可興奮細胞間的突觸信號傳遞，神經(jīng)遞質通過與受體的結合而改變通道蛋白的構型，導致離子通道的開或關，改變細胞膜的離子通透性，把胞外化學信號轉換為電信號。

如煙堿樣乙酰膽堿受體(nAchR)、γ-氨基丁酸受體(GABAR)和甘氨酸受體等。離子通道偶連的門控受體第三十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日煙堿性乙酰膽堿受體第三十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日中樞神經(jīng)的受體和離子通道及相應的傳導機制煙堿性乙酰膽堿受體谷氨酸受體γ-氨基丁酸受體甘氨酸受體G蛋白介導的受體離子通道偶連的門控受體別構位點電壓門控受體細胞內甾體受體G蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受體→G蛋白→離子通道受體離子通道第三十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日（三）藥物與受體間的作用類型。直接作用：1、模擬內源性配基，起激動劑樣作用；2、結合但不激活，起阻斷作用；3、別構效應：結合與受體大分子的相鄰部位，引起構象變化而影響復合體與神經(jīng)的結合。間接作用：1、上調作用：受體的拮抗劑，受體數(shù)目增加；2、下調作用：受體的激動，受體數(shù)目減少；第三十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日三、細胞信號傳導與神經(jīng)毒性（一）鈣與神經(jīng)毒性：1、細胞內鈣濃度：

靜息狀態(tài)：10-7mol/L（0.1mM）

興奮狀態(tài)：10-3mol/L（1mM），

差：一萬倍。

Ca2+維持鈣穩(wěn)態(tài)，也作為第二信使，參與信號傳導；第三十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日2、細胞內鈣濃度增加的途徑：

?經(jīng)膜鈣離子通道內流；?受體激活→G蛋白→磷脂酶C→IP3→內質網(wǎng)內鈣釋放；3、鈣介導的生物效應：

Ca2+/鈣調蛋白復合物→激活靶酶→生物效應。第三十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日（二）cAMP和cGMP與神經(jīng)毒性：受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶（AC）/鳥苷酸環(huán)化酶（GC）cAMP/cGMP生物效應磷酸二酯酶甲基黃嘌呤、咖啡因、茶堿降解PKA/PKG第三十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日四、神經(jīng)膠質細胞在神經(jīng)毒性發(fā)生的作用（一）保護作用：星狀膠質細胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)，調節(jié)谷氨酸的水平，緩解谷氨酸對神經(jīng)細胞的損害。星狀膠質細胞樹突，對谷氨酸NMDA受體的物理遮蓋作用。第三十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日（二）損傷促進作用：?星狀膠質細胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸遞質的微型儲備庫。病理條件下有協(xié)同破壞作用：星狀膠質細胞腫脹腦創(chuàng)傷、缺氧、高碳酸血癥、肝性腦病、細胞外液谷氨酸增高第四十頁，共七十五頁，2022年，8月28日（三）作為聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶：神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)內分泌系統(tǒng)星形膠質細胞(1)分泌IL-1,活化T細胞；(2)是抗原呈遞細胞；(3)分泌干擾素。第四十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日第三節(jié)藥物引起神經(jīng)損害及其機制一、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害的類型1、損害部位：腦、脊髓、周圍神經(jīng)（包括自主神經(jīng)）；2、損害程度：可擬的功能性改變、炎癥性、退行性病變；3、癥狀：精神反應、錐體外系反應（抗精神病藥）、精神憂郁癥（利血平、黃體酮、口服避孕藥）、停藥反應（巴比妥類、咖啡因）。第四十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日二、藥物引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)及機制（一）腦損害直接作用變態(tài)反應炎性反應彌散性出血脫髓鞘性病變腦炎癲癇腦血管損害第四十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日疫苗和抗毒血清

腦炎頭痛、意識障礙、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破傷風抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清第四十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日青霉素腦室或鞘內注射意識障礙、肌陣攣、抽搐萘啶酸（抑菌作用）腦損害腦損害意識模糊、感覺障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、第四十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日苯妥英鈉、三甲雙酮、吩噻嗪類、丙米嗪、利多卡因

癲癇發(fā)作興奮遞質增多/抑制遞質減少興奮與抑制失衡第四十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日腦血管損傷良性顱內壓增高四環(huán)素類，喹諾酮類、磺胺類、維生素A、D、腎上腺皮質激素顱內出血肝素、雙香豆素、6-氨基己酸、鏈激酶硝酸甘油腦梗塞雌激素顱內動脈、靜脈、靜脈竇血栓第四十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日（二）小腦綜合征藥物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英鈉、呋喃坦丁、安眠酮。臨床表現(xiàn)：肌張力增強或降低，姿態(tài)異常，供濟失調，步態(tài)蹣跚，第四十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日（三）顱神經(jīng)損害顱神經(jīng)損害神經(jīng)損害耳毒性錐體外系綜合征第四十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日氨基糖苷類鏈霉素慶大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁耳毒性(前庭毒性、耳蝸毒性)第五十頁，共七十五頁，2022年，8月28日錐體外系綜合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奮乃靜氯丙嗪、乙酰奮乃靜硫利達嗪丁酰苯類、三環(huán)類強中弱弱紋狀體功能障礙肌張力增高、表情少、步態(tài)異常、靜止性震顫、語言障礙（四）錐體外系綜合征第五十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日錐體外系反應

人體控制運動的神經(jīng)細胞和傳導纖維主要分為錐體系（由大腦皮質運動區(qū)的錐體細胞及其發(fā)出的皮質脊髓束和皮質腦干束中的傳導纖維組成）和錐體外系。

錐體外系其主要功能是調節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調運動與平衡。這種調節(jié)功能有賴于其調節(jié)中樞的神經(jīng)遞質多巴胺和乙酰膽堿的動態(tài)平衡，當多巴胺減少或乙酰膽堿相對增多時，則可出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)亢進的癥狀，出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥狀；

第五十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日錐體外系反應急性肌張力障礙，出現(xiàn)強迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運動障礙及吞咽困難；靜坐不能，出現(xiàn)坐立不安、反復徘徊；遲發(fā)性運動障礙，出現(xiàn)口——舌——頰三聯(lián)征，如吸吮、舔舌、咀嚼等，這就是錐體外系反應。

第五十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日皮層紋狀體通路

由大腦皮層（主要來自額葉和頂葉）發(fā)出的纖維到紋狀體，由它發(fā)出纖維到中腦的紅核，黑質等處，黑質發(fā)出纖維到腦橋、延髓的網(wǎng)狀結構，最后抵達脊髓前角運動神經(jīng)元。

第五十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日氯丙嗪可阻斷腦內其他部位的多巴胺能神經(jīng)通路，對植物神經(jīng)系統(tǒng)的α受體和M受體亦有阻斷作用，主要與引起某些不良反應有關。如阻斷黑質—紋狀體通路的D2受體，使紋狀體中DA功能減弱，Ach的功能增強而引起錐體外系反應，包括帕金森綜合征（parkinsonism）、急性肌張力障礙（acutedystonia）和靜坐不能（akathisia），可減少用藥量或用中樞性抗膽堿藥緩解

第五十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日三氟拉嗪

抗精神病作用與鎮(zhèn)吐作用均比氯丙嗪強，作用出現(xiàn)快而持久。主要用于治療精神病，對急、慢性精神分裂癥，尤其對妄想型與緊張型較好。錐體外系反應發(fā)生率約60％。其他不良反應有心動過速、失眠、口干、煩躁。偶見肝損害，白細胞減少或再生障礙性貧血。肝功不良、冠心病患者慎用。老年患者宜減量。

第五十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日（五）脊髓損害脊髓損害脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經(jīng)根炎、下肢遲緩性癱瘓、蛛網(wǎng)膜下腔阻塞、蛛網(wǎng)膜炎、永久性脊髓炎第五十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日脊髓損傷橫貫性脊髓炎大劑量造影劑急性上行性麻痹狂犬疫苗破傷風疫苗胸腰段脊髓炎鞘內注射青霉素永久性脊髓損傷鞘內注射皮質激素蛛網(wǎng)膜炎第五十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日橫貫性脊髓炎是指非特導性，由于感染直接引起或感染誘發(fā)所引起的脊髓功能失常導致全部或大多數(shù)神經(jīng)束的神經(jīng)沖動傳導阻滯，局限于數(shù)個節(jié)段的急性橫貫性脊髓炎癥。多數(shù)在急性感染或疫苗接種后發(fā)病。表現(xiàn)為脊髓病變水平以下的肢體癱瘓，感覺缺失和膀胱、直腸、植物神經(jīng)功能障礙。是常見的脊髓疾病之一。發(fā)病可見于任何季節(jié)，但以冬末春初及秋末冬初更為覺見。

第五十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日蛛網(wǎng)膜由很薄的結締組織構成。是一層半透明的膜，位于硬腦膜深部，其間有潛在性腔隙為硬腦膜下隙。腔內含有少量液體。蛛網(wǎng)膜跨越腦，被覆于腦的表面，與軟腦膜之間有較大的間隙，稱為網(wǎng)膜下腔，腔內充滿腦脊液。

第六十頁，共七十五頁，2022年，8月28日（六）神經(jīng)肌肉損害神經(jīng)肌肉綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E肌肉神經(jīng)退行性變突觸前膜鈣通道阻斷氯喹肌肉生化功能變化神經(jīng)肌肉損害第六十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日（七）周圍神經(jīng)損傷藥物及毒物：異煙肼、長春新堿、秋水仙堿。臨床表現(xiàn)：感覺過敏（蟻行感、燒灼感、針刺感、皮膚麻木感）感覺遲鈍（對溫、冷、觸、痛反應遲鈍或消失）第六十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日動物震顫麻痹毒扁豆堿檳榔堿匹魯卡品腦內Ach增強（尾核）煙堿腦內DA減少（黑質和紋狀體）DA能神經(jīng)元破壞Ach和DA平衡的失調是震顫麻痹的原因MPTP一甲基四苯基四氫吡啶第六十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日（八）精神癥狀異煙肼（治療肺結核）與維生素B6結構相似（氨基酸代謝的輔酶）氨基酸代謝障礙中樞抑制性遞質g-氨基丁酸減少興奮、失眠、驚厥等、健忘癥周圍神經(jīng)損傷第六十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日異煙肼也是第一個抗抑郁藥物，但因為較強的肝臟毒性而退出市場。

異煙肼為維生素B6的拮抗劑，可增加維生素B6經(jīng)腎排出量，易致周圍神經(jīng)炎的發(fā)生。同時服用維生素B6者，需酌情增加用量。

第六十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日致癲持發(fā)作

女，40歲。因抽搐、昏迷及呼吸困難3小時急診入院。肺結核史多年，至入院前一直抗結核治療，其中異煙肼每日0.3～0.6g，已連服2年以上?？紤]系異煙肼中毒所致癲癇發(fā)作，立即靜脈滴注維生素B6600mg，1小時后抽搐減輕，意識恢復。再重復給維生素B6600mg，至當日下午抽搐完全停止，生命體征平穩(wěn)。