食品毒理學(xué)基礎(chǔ)

食品毒理學(xué)基礎(chǔ)第一頁，共七十六頁，2022年，8月28日第二章食品毒理學(xué)基礎(chǔ)第一節(jié)毒物、毒性和毒作用第二節(jié)劑量、劑量-量反應(yīng)關(guān)系和

劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系

第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)第四節(jié)安全限值

2第二頁，共七十六頁，2022年，8月28日第一節(jié)毒物、毒性和毒作用毒物及其分類毒性及其分級毒作用及其分類損害作用與非損害作用毒效應(yīng)譜靶器官生物學(xué)標(biāo)志3第三頁，共七十六頁，2022年，8月28日一、毒物及其分類在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)成為毒物（poison）。有毒物質(zhì)主要通過化學(xué)損傷使生物體遭受損害。毒物與非毒物之間無明顯的界限。4第四頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒物發(fā)生效應(yīng)取決于機體吸收后分布全身，最后在靶器官中達(dá)到一定劑量與該器官相互作用后，才出現(xiàn)毒性效應(yīng)。常將這一過程劃分為三個時相：接觸相(exposurephase)毒物動力相(toxicologyticphase)毒效相(toxiceffectphase)毒物活性物質(zhì)的有效劑量出現(xiàn)效應(yīng)毒物作用的三個時相可吸收的毒物毒物存在的劑型和劑量吸收、分布代謝、排出靶器官中與受體相互作用第五頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒物及其分類1、按毒物用途和分布范圍分為：

工業(yè)化學(xué)品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等；

食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等；

日?；瘜W(xué)品：化妝品、洗滌用品等；

農(nóng)用化學(xué)品：如化肥、殺蟲劑等；

醫(yī)用化學(xué)品：如藥物、消殺劑等；

環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種化學(xué)物質(zhì)；

生物毒素：如動物毒素、植物毒素等；

軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素；

放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。毒物還可以按其毒性作用的靶部位、毒性作用性質(zhì)和外源化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或理化性狀進行分類。6第六頁，共七十六頁，2022年，8月28日2、按毒物的毒性作用分類：（1）腐蝕毒；（2）實質(zhì)毒。吸收后引起臟器組織病理損害的毒物。如砷、汞重金屬毒。（3）酶系毒。抑制特異性酶的毒物。如有機磷農(nóng)藥、氰化物等。（4）血液毒。引起血液變化的毒物，如一氧化碳、亞硝酸鹽及某些蛇毒等。（5）神經(jīng)毒。引起中樞神經(jīng)障礙的毒物。如醇類、麻醉藥、安定催眠藥以及士的寧、煙酸、古柯堿、苯丙胺等。7第七頁，共七十六頁，2022年，8月28日3、按毒物的理化學(xué)性質(zhì)分類：（1）揮發(fā)性毒物。可以采用蒸餾法或微量擴散法分離的毒物。如氰化物、醇、酚類等。（2）非揮發(fā)性毒物。采用有機溶劑提取法分離的毒物。如巴比妥催眠藥、生物堿、嗎啡等。（3）金屬毒。采用破壞有機物的方法分離的毒物。如砷、汞、鋇、鉻、鋅等。（4）陰離子毒物。采用透析法或離子交換法分離的毒物。如強酸、強堿、亞硝酸鹽等。（5）其他毒物。其他須根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)采用特殊方法分離的毒物。如箭毒堿、一氧化碳、硫化氫等。8第八頁，共七十六頁，2022年，8月28日二、毒性一種化學(xué)物質(zhì)能夠造成機體損害的能力，稱為該物質(zhì)的毒性(toxicity)。毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的劑量，即可對機體造成一定的損害;而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的劑量，才呈現(xiàn)毒性。但是一個物質(zhì)的“有毒”與“無毒”，毒性的大小也是相對的，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機體接觸的量。9第九頁，共七十六頁，2022年，8月28日我國對化學(xué)品毒性判定界限的確定，主要有國標(biāo)GB／T15098--1994、GBl5258--1999和部標(biāo)GA57--1993等標(biāo)準(zhǔn)性文件，三個標(biāo)準(zhǔn)的判定界限不盡相同。將各種物質(zhì)按其對大鼠經(jīng)口LD50的大小，把毒物為為極毒、劇毒、中毒、低毒、實際無毒和無毒6級。2001年世界衛(wèi)生組織、國際勞工組織、聯(lián)合國環(huán)境規(guī)劃署等七家聯(lián)合國機構(gòu)，聯(lián)合推出并推薦《化學(xué)品分類和標(biāo)簽全球協(xié)調(diào)系統(tǒng)》(GHS)，其中列出毒性化學(xué)品毒性分級標(biāo)準(zhǔn)。包括急性毒性和皮膚、眼睛刺激性、呼吸道和皮膚致敏性、生殖細(xì)胞的致突變性、致癌性、生殖毒性、一次和反復(fù)接觸導(dǎo)致的靶器官系統(tǒng)毒性10第十頁，共七十六頁，2022年，8月28日表1急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)11第十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日機體的選擇毒性選擇毒性（selectivetoxicity）：指一種化學(xué)物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。種群差異不同生物或組織器官對外源化學(xué)物或其毒性代謝產(chǎn)物的蓄積能力不同；不同生物或組織器官對外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的差異；不同生物或組織器官對外源化學(xué)物所造成損害的修復(fù)能力存在差異。12第十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒性影響毒性的因素：

劑量；接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）；

接觸期限、接觸速率和接觸頻率；

13第十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日接觸期限毒理學(xué)研究中，常按給動物染毒的時間長短分為急性、亞急性和慢性毒性試驗。 急性毒性試驗24小時內(nèi)一次或多次染毒 亞急性毒性試驗在1個月或短于1個月的重復(fù)染毒 亞慢性毒性試驗在1個月至3個月的重復(fù)染毒 慢性毒性試驗在3個月以上的重復(fù)染毒毒性14第十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日接觸頻率生物半減期（t1/2)：外源性物質(zhì)進入機體后被機體降解一半所需要的時間。毒性毒作用的濃度范圍123ACCBAB↑↑↑↑↑單次染毒重復(fù)染毒圖2-1在不同的染毒頻率和消除率的條件下，劑量和靶器官內(nèi)濃度的關(guān)系A(chǔ)

t1/2=1y;B

t1/2=1d;C

t1/2=5h;染毒間隔1d15第十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒作用及其分類化學(xué)物質(zhì)的毒作用（toxiceffect）又稱為毒效應(yīng)。是化學(xué)物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學(xué)改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達(dá)到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。16第十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒作用及其分類毒作用的分類：

速發(fā)或遲發(fā)性作用局部與全身作用可逆與不可逆作用過敏性反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)17第十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用：

速發(fā)性毒作用(immediateeffect)

是指

某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。

遲發(fā)性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。18第十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒作用及其分類局部與全身作用：

局部毒性作用(localeffect)是指某些

外源化學(xué)物在機體接觸部位直接造成的損害作用。

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化學(xué)物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。

19第十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒作用及其分類可逆與不可逆作用：

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接觸外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步發(fā)展。20第二十頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒作用及其分類過敏性反應(yīng)：

過敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergicreaction)，是機體對外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。高敏感性不同于過敏性反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)：

特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)

通常是指機體對外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)。21第二十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日損害作用與非損害作用外源化學(xué)物在機體內(nèi)可引起一定的生物學(xué)效應(yīng),包括損害作用和非損害作用.損害作用是外來化合物毒性的具體體現(xiàn).毒理學(xué)主要研究對象是外來化合物的損害作用.非損害作用中，機體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，停止接觸后，機體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機體對其它外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。22第二十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日23第二十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日損害作用與非損害作用毒理學(xué)主要研究對象是外來化合物的損害作用機體的正常形態(tài)學(xué)、生理學(xué)、生長發(fā)育過程受到影響，壽命可能縮短。機體功能容量降低。機體對外加應(yīng)激的代償能力降低。機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。24第二十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverseeffect)的特點：不引起機體機能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機體功能容量的降低；不引起機體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機體停止接觸該種外源化學(xué)物后，機體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。25第二十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用都屬于外源化學(xué)物在機體內(nèi)引起的生物學(xué)作用。而在生物學(xué)作用中，量的變化往往引起質(zhì)的變化，所以非損害作用與損害作用具有一定的相對意義。有時難以判斷外源化學(xué)物在機體內(nèi)引起的生物學(xué)作用是非損害作用還是損害作用。隨著生命科學(xué)的進展，將不斷出現(xiàn)新的概念和方法，有可能過去認(rèn)為是非損害作用的生物學(xué)作用，會重新判斷為損害作用。因此，應(yīng)充分地認(rèn)識到對損害作用與非損害作用判斷的相對性和發(fā)展性。26第二十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日

毒效應(yīng)譜(spectrumoftoxiceffects)： 指機體接觸外源化學(xué)物后，引起的多種生物學(xué)變化。效應(yīng)的范圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)、直至死亡。取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：①機體對外源化學(xué)物的負(fù)荷增加 ②意義不明的生理和生化改變 ③亞臨床改變 ④臨床中毒 ⑤甚至死亡毒效應(yīng)譜27第二十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日機體負(fù)荷和適應(yīng)機體負(fù)荷是指在體內(nèi)化學(xué)物和／或其代謝物的量及分布。適應(yīng)(adaptation)是機體對一種通常能引起有害作用的化學(xué)物顯示不易感性或易感性降低?？剐?resistance)用于一個群體對于應(yīng)激原化學(xué)物反應(yīng)的遺傳機構(gòu)改變，以至與未暴露的群體相比有更多的個體對該化學(xué)物不易感性。耐受(tolerance)對個體是指獲得對某種化學(xué)物毒作用的抗性，通常是早先暴露的結(jié)果。耐受也可用于在暴露前即有高頻率的抗性基因的群體。28第二十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日靶器官(targetorgan)：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。出現(xiàn)毒性效應(yīng)的器官稱為效應(yīng)器官。許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)，其作用機制可能不同。某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。靶器官29第二十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因：

①該器官的血液供應(yīng)；②存在特殊的酶或生化途徑；③器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置；④對特異性損傷的易感性；⑤對損傷的修復(fù)能力；⑥具有特殊的攝入系統(tǒng)；⑦代謝毒物的能力和活化／解毒系統(tǒng)平衡；⑧毒物與特殊的生物大分子結(jié)合等。

靶器官30第三十頁，共七十六頁，2022年，8月28日

生物學(xué)標(biāo)志(biomarker，biologicalmarker)

指針對通過生物學(xué)屏障進入組織或體液的化學(xué)物質(zhì)即其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學(xué)效應(yīng)而采用的檢測指標(biāo)，可分為接觸生物學(xué)標(biāo)志、效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志和易感性生物學(xué)標(biāo)志三類。生物學(xué)標(biāo)志31第三十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日接觸生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofexposure)是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學(xué)物質(zhì)暴露的信息。包括體內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。體內(nèi)劑量標(biāo)志可以反映機體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機體暴露水平。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志可以反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。生物學(xué)標(biāo)志32第三十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日

效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofeffect)指機體中可測出的生化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學(xué)方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(earlybiologicaleffect)、結(jié)構(gòu)和／或功能改變(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三類標(biāo)志物。

生物學(xué)標(biāo)志33第三十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日

易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarkerofsusceptibility)是關(guān)于個體對外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。如外源化學(xué)物在接觸者體內(nèi)代謝酶及靶分子的基因多態(tài)性，屬遺傳易感性標(biāo)志物。環(huán)境因素作為應(yīng)激原時，機體的神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的反應(yīng)及適應(yīng)性，亦可反映機體的易感性。易感性生物學(xué)標(biāo)志可用以篩檢易感人群，保護高危人群。生物學(xué)標(biāo)志34第三十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日生物學(xué)標(biāo)志接觸標(biāo)志效應(yīng)標(biāo)志暴露吸收劑量靶劑量生物學(xué)效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標(biāo)志圖2-2從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系35第三十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日通過動物體內(nèi)試驗和體外試驗研究生物學(xué)標(biāo)志并推廣到人體和人群研究，生物學(xué)標(biāo)志可能成為評價外源化學(xué)物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個體和易感人群，應(yīng)在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志36第三十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日第二節(jié)劑量、劑量－效應(yīng)關(guān)系和劑量－反應(yīng)關(guān)系劑量效應(yīng)與反應(yīng)劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量－反應(yīng)關(guān)系毒物興奮效應(yīng)(hormesis)37第三十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日劑量(dose)定義：給予機體或與機體接觸的毒物的數(shù)量。劑量是決定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的最主要因素。一般以給予機體的外源化學(xué)物數(shù)量或機體接觸的數(shù)量作為劑量的概念。劑量的單位：mg/kg，mg/m3，mg/L38第三十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日劑量接觸劑量(exposuredose)又稱外劑量(externaldose)是指外源化學(xué)物與機體(如人、指示生物、生態(tài)系統(tǒng))的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續(xù)接觸。吸收劑量(absorbeddose)又稱內(nèi)劑量(internaldose)，是指外源化學(xué)物穿過一種或多種生物屏障，吸收進入體內(nèi)的劑量。到達(dá)劑量(delivereddose)又稱靶劑量(targetdose)或生物有效劑量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到達(dá)靶器官(如組織、細(xì)胞)的外源化學(xué)物和／或其代謝產(chǎn)物的劑量。39第三十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日

在毒理學(xué)研究中根據(jù)所測定的有害生物的生物學(xué)和統(tǒng)計學(xué)特點，將終點分為效應(yīng)和反應(yīng)兩類效應(yīng)(effect)指接觸一定劑量外來化學(xué)物后所引起的一個生物、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計量單位來表示，可看作是量反應(yīng)（gradedresponse）

，例如苯使白細(xì)胞減少。反應(yīng)（response）指質(zhì)反應(yīng)，用于表示暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例，一般以百分率或比值表示，如死亡率，腫瘤發(fā)生率。

效應(yīng)與反應(yīng)40第四十頁，共七十六頁，2022年，8月28日劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量－效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）

表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個體中發(fā)生的效應(yīng)強度之間的關(guān)系。劑量－反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中指反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。

41第四十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量越大，所致的效應(yīng)強度也應(yīng)越大，或出現(xiàn)的反應(yīng)發(fā)生率也應(yīng)越高。劑量－量效應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量－反應(yīng)關(guān)系，是毒理學(xué)的重要概念。在毒理學(xué)研究中，劑量－反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。

合理應(yīng)用劑量-反應(yīng)關(guān)系，應(yīng)注意（1）所研究的反應(yīng)應(yīng)是由化學(xué)物接觸引起的；（2）反應(yīng)的強度與劑量有關(guān)；（3）要有定量測定毒性的方法和準(zhǔn)確表示毒性大小的手段。42第四十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日劑量-反應(yīng)曲線

對稱S形曲線基本類型：S形曲線 非對稱S形曲線直線拋物線43第四十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日44第四十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒物興奮效應(yīng)(hormesis)Arndt-Schulz定律:弱刺激加速生命力,中等強度刺激促進生命力,強刺激抑制生命活力,但很強刺激卻能致死?；瘜W(xué)毒物對生物體在高劑量時表現(xiàn)負(fù)面影響(如生長、發(fā)育受抑)，但在低劑量時卻表現(xiàn)為有益作用(如刺激生長發(fā)育，促進解毒)的現(xiàn)象。精確地說，Hormesis被認(rèn)為是一種以雙相劑量-反應(yīng)曲線為特征的適應(yīng)性反應(yīng),這種劑量反應(yīng)曲線關(guān)于刺激反應(yīng)的幅度、刺激域的范圍具有相似的定量特征,它是生物過程直接誘發(fā)或是對生物過程的代償,最終能引起內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的紊亂。45第四十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)致死劑量閾劑量和最大無作用劑量毒作用帶46第四十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日第三節(jié)表示毒性常用指標(biāo)（毒性參數(shù)）毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強度

比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量

毒性參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)）

毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）

47第四十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日致死劑量或濃度

致死劑量或濃度指在急性毒性試驗中外源化學(xué)物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)48第四十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日致死劑量絕對致死量或濃度(absolutelethaldose,LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。由于一個群體中，不同個體之間對外源化學(xué)物的耐受性存在差異，個別個體耐受性過高，并因此造成100％死亡的劑量顯著增加。所以表示一種外源化學(xué)物的毒性高低或?qū)Σ煌庠椿瘜W(xué)物的毒性進行比較時，一般不用絕對致死量(LDl00)，而采用半數(shù)致死量(LD50)。LD50較少受個體耐受程度差異的影響，較為準(zhǔn)確。半數(shù)致死劑量或濃度(medianlethaldose,LD50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。用LD50表示時，須注明試驗動物種類和接觸途徑及性別差異，甚至應(yīng)注明95%的可信區(qū)間。49第四十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日致死劑量最小致死劑量或濃度(minmallethaldose,MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受（非致死）劑量或濃度(maximaltolerancedose,MTD，LD0或MTC，LC0)：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。50第五十頁，共七十六頁，2022年，8月28日閾劑量和最大無作用劑量閾劑量（thresholddose）指化學(xué)物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimaleffectlevel,MEL）。急性閾劑量（acutethresholddose,Limac）為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。慢性閾劑量（chronicthresholddose,Limch）則為長期反復(fù)多次接觸所得。準(zhǔn)確測定閾劑量是很困難的，該概念只有理論上的意義。51第五十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日閾劑量和最大無作用劑量觀察到的有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機體是可以區(qū)別的，應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義和生物學(xué)意義。52第五十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日閾劑量和最大無作用劑量最大無作用劑量（maximalno-effectdose,ED0）指化學(xué)物質(zhì)在一定時間內(nèi)，按一定方式與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。

理論上，最大無作用劑量與最小有作用劑量應(yīng)該相差極微。最大無作用劑量是根據(jù)亞慢性毒性試驗或慢性毒性試驗的結(jié)果來確定，是評定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的主要依據(jù)。53第五十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日實際安全劑量一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的一般毒性(器官毒性)和致畸作用的劑量-反應(yīng)關(guān)系是有閾值的(非零閾值)，而遺傳毒性致癌物和性細(xì)胞致突變物的劑量-反應(yīng)關(guān)系是否存在閾值尚沒有定論，通常認(rèn)為是無閾值(零閾值)。根據(jù)定義，一個有閾值的外源化學(xué)物在劑量低于實驗確定的閾值時，沒有危險度。對無閾值的外源化學(xué)物在零以上的任何劑量，都有某種程度的危險度。這樣，對于致癌物和致突變物就不能利用安全限值的概念，只能引入實際安全劑量(virtualsafetydose，VSD)的概念?；瘜W(xué)致癌物的VSD，是指低于此劑量能以99％可信限的水平使超額癌癥發(fā)生率低于10-6，即100萬人中癌癥超額發(fā)生低于1人。致癌物的VSD可以用多種數(shù)學(xué)模型或用不確定系數(shù)來估算。54第五十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日閾劑量和最大無作用劑量未觀察到的損害作用劑量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)

在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)不引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。在應(yīng)用LOAEL和NOAEL時應(yīng)說明測定的是什么效應(yīng)，實驗群體、染毒途徑和研究期限等條件。55第五十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒作用帶毒作用帶（toxiceffectzone）是表示化學(xué)物質(zhì)毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一，指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離。它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點綜合評價外來化合物危險性的常用指標(biāo)。分為急性毒作用帶與慢性毒作用帶。

56第五十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒作用帶急性毒作用帶（acutetoxiceffectzone,Zac）為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。

57第五十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日毒作用帶慢性毒作用帶（chronictoxiceffectzone,Zch）為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：

Zch=Limac/LimchZch值大，說明Limac

與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。

58第五十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日第四節(jié)安全限值

安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)

是指為保護人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識，不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說，在低于此種濃度和接觸時間內(nèi)，對個體或群體健康的危險度是可忽略的。是國家頒布的衛(wèi)生法規(guī)的重要組成部分。59第五十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日第四節(jié)安全限值安全限值動物試驗外推到人通常有三種基本的方法：利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；利用藥物動力學(xué)外推(廣泛用于藥品安全性評價并考慮到受體敏感性的差別)，利用數(shù)學(xué)模型。60第六十頁，共七十六頁，2022年，8月28日第四節(jié)安全限值每日容許攝人量(acceptabledailyintake，ADI)是允許正常成人每日由外環(huán)境攝入體內(nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)的總量。在此劑量下，終身每日攝入該化學(xué)物質(zhì)不會對人體健康造成任何可測量出的健康危害。最高容許濃度(maximalallowableconcentration，MAC)系指某一外源化學(xué)物可以在環(huán)境中存在而不致對人體造成任何損害作用的濃度。61第六十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日閾限量

(thresholdlimitvalue,TLV)為美國政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家委員會推薦的生產(chǎn)車間空氣中有害物質(zhì)的職業(yè)接觸限值。為絕大多數(shù)工人每天反復(fù)接觸不致引起損害作用的濃度。參考劑量

(referencedose，RfD)是指一種日平均劑量和估計值。人群(包括敏感亞群)終身暴露于該水平時，預(yù)期在一生中發(fā)生非致癌(或非致突變)性有害效應(yīng)的危險度很低，在實際上是不可檢出的。62第六十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日第四節(jié)安全限值不確定系數(shù)和安全系數(shù)(UF,safetyfactor,SF)

不確定系數(shù)100倍物種間差異10倍個體間差異10倍毒效學(xué)100.4（2.5）毒動學(xué)100.6（4.0）毒效學(xué)100.5（3.2）毒動學(xué)100.5（3.2）圖2-5100倍不確定系數(shù)（安全系數(shù)）的構(gòu)成（Renwick,1993）63第六十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日

低高

──┼───┼─┼─┼────┼─┼─┼───┼──┼─┼──┼→安全限值NOAEL閾LOAELNOAEL閾LOAELMTDMLDLD50LD100

或VSD└────┘└────┘LD0LD01

慢性急性

NextTopic：毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸64第六十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日Quiz下列毒效應(yīng)中哪些屬于量效應(yīng)______A.人體接觸鉛后尿中δ-氨基乙酰丙酸（δ-ALA）的含量

B.人體接觸鉛后頭發(fā)鉛含量

C.一氧化碳導(dǎo)致動物死亡

D.苯二氮卓導(dǎo)致持續(xù)性肌肉松弛

E.紅豆杉醇使正常細(xì)胞壞死65第六十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發(fā)中的鉛、汞、鎘等重金屬含量可以準(zhǔn)確判斷其機體暴露水平，這些生物學(xué)標(biāo)志稱為

A、接觸性生物學(xué)標(biāo)志物

B、效應(yīng)性生物學(xué)標(biāo)志物

C、易感性生物學(xué)標(biāo)志物

D、一般性生物學(xué)標(biāo)志物

66第六十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日慢性毒作用帶為：

A、半數(shù)致死劑量與慢性閾劑量的比值

B、急性閾劑量與慢性閾劑量的比值

C、最小致死劑量與急性閾劑量的比值

D、最小致死劑量與慢性閾劑量的比值

E、半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值67第六十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日閾劑量是指化學(xué)毒物引起受試對象中的（）出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量。

A、多數(shù)個體

B、一半個體

C、少數(shù)個體

D、全部個體

E、第一個個體68第六十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日急性毒作用帶為：