循證醫(yī)學(xué)教學(xué)課件：第六章 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價(jià)與meta 分析

第六章

醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價(jià)與meta分析第一節(jié)系統(tǒng)評價(jià)概述2每一橫線代表一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的可信區(qū)間，橫線越短則試驗(yàn)精度越高，結(jié)果越肯定；垂直線（代表OR=1）將圓一分為二，可用于判斷結(jié)果差別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以區(qū)別治療效果，一般來說具有療效的試驗(yàn)結(jié)果分布于垂直線左側(cè);若橫線落在垂直線右側(cè),則表明治療結(jié)果無效。橫線與垂直線相接觸或相交，則表明該RCT中的不同治療措施間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圓形圖內(nèi)下方的菱形符號代表7個(gè)RCT的綜合結(jié)果。符號位于左邊表明治療措施有效，位于右邊則表明治療措施弊大于利。Cochrane協(xié)作網(wǎng)標(biāo)志系統(tǒng)評價(jià)是一種全新的文獻(xiàn)綜合方法，指針對某一具體臨床問題（如疾病的病因、診斷、治療、預(yù)后），系統(tǒng)、全面地收集現(xiàn)有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床研究，采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評價(jià)文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行定性或定量合成（薈萃分析，Meta-analysis），得出可靠的綜合結(jié)論。4Cochrane系統(tǒng)評價(jià)是Cochrane協(xié)作網(wǎng)的評價(jià)人員按照統(tǒng)一工作手冊，在相應(yīng)Cochrane評價(jià)小組編輯部的指導(dǎo)和幫助下所完成的系統(tǒng)評價(jià)。被認(rèn)為是單一的、評價(jià)干預(yù)措施療效的最好信息資源。主要針對研究疾病防治、康復(fù)療效和安全性的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。5Meta-分析（meta-analysis）1976年，英國心理學(xué)家G1ass首次命名Meta分析，并定義為“以綜合現(xiàn)有的研究結(jié)果為目的，對單項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行綜合的統(tǒng)計(jì)分析方法”。6文獻(xiàn)綜述（review）由作者根據(jù)特定的目的和需要或興趣，圍繞某一題目收集相關(guān)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，采用定性分析的方法，對論文的研究目的、方法、結(jié)果、結(jié)論和觀點(diǎn)等進(jìn)行分析和評價(jià)，結(jié)合自己的觀點(diǎn)和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行闡述和評論，總結(jié)成文。7系統(tǒng)評價(jià)與敘述性文獻(xiàn)綜述的區(qū)別與聯(lián)系特征敘述性文獻(xiàn)綜述系統(tǒng)評價(jià)研究的問題涉及的范疇常較廣泛常集中于某一臨床問題原始文獻(xiàn)來源常未說明、不全面明確，常為多渠道檢索方法常未說明有明確的檢索策略原始文獻(xiàn)的選擇常未說明、有潛在偏倚有明確的選擇標(biāo)準(zhǔn)原始文獻(xiàn)的評價(jià)評價(jià)方法不統(tǒng)一有嚴(yán)格的評價(jià)方法結(jié)果的合成多采用定性方法多采用定量方法結(jié)論的推斷有時(shí)遵循研究依據(jù)多遵循研究依據(jù)結(jié)果的更新未定期更新定期根據(jù)新試驗(yàn)進(jìn)行更新8表6-1敘述性文獻(xiàn)綜述與系統(tǒng)評價(jià)的區(qū)別第二節(jié)系統(tǒng)評價(jià)的方法9系統(tǒng)評價(jià)的方法101.確定題目、制訂研究計(jì)劃書2.檢索文獻(xiàn)3.篩選文獻(xiàn)4.文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)5.資料提取6.資料分析7.解釋結(jié)果，撰寫報(bào)告8.更新系統(tǒng)評價(jià)追蹤參考文獻(xiàn)計(jì)算機(jī)檢索手工檢索定性分析定量分析同質(zhì)性好固定效應(yīng)模型同質(zhì)性不好隨機(jī)效應(yīng)模型亞組分析敏感性分析圖6-1系統(tǒng)評價(jià)程序圖示一、確定題目、制訂研究計(jì)劃書確定題目時(shí)應(yīng)明確的四個(gè)要素：研究對象的類型研究的干預(yù)措施和進(jìn)行比較的措施主要研究結(jié)果的類型包括所有重要的結(jié)果（主要結(jié)果和次要結(jié)果）及嚴(yán)重的不良反應(yīng)研究的設(shè)計(jì)方案11一、確定題目、制訂研究計(jì)劃書研究計(jì)劃書的內(nèi)容包括：系統(tǒng)評價(jià)的題目、背景資料、目的、檢索文獻(xiàn)的方法及策略、選擇合格文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)、評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量的方法、收集和分析數(shù)據(jù)的方法等12二、檢索文獻(xiàn)（略）13三、選擇文獻(xiàn)（selectingstudies）根據(jù)事先擬定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，從收集到的所有文獻(xiàn)中檢出能夠回答研究問題的文獻(xiàn)資料。閱讀標(biāo)題和摘要不符合者排除可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)不肯定合格者納入與作者聯(lián)系補(bǔ)充信息收集相關(guān)文獻(xiàn)閱讀全文合格者納入圖6-2選擇文獻(xiàn)的基本步驟合格者納入不符合者排除不符合者排除四、評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估單個(gè)臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過程中防止或減少系統(tǒng)誤差（或偏倚）和隨機(jī)誤差的程度，以作為納入原始文獻(xiàn)的閾值、解釋不同文獻(xiàn)結(jié)果差異的原因、進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)敏感性分析和定量分析（meta分析）時(shí)給予文獻(xiàn)不同權(quán)重值的依據(jù)。16文獻(xiàn)評價(jià)包括的內(nèi)容內(nèi)部真實(shí)性（internalvalidity）：單個(gè)研究結(jié)果接近真值的程度，即受各種偏倚因素的影響情況外部真實(shí)性（externalvalidity，generalizability）：研究結(jié)果是否可以應(yīng)用于研究對象以外的其他人群，即結(jié)果的實(shí)用價(jià)值與推廣應(yīng)用的條件，主要與研究對象的特征、研究措施的實(shí)施方法和結(jié)果的選擇標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)影響結(jié)果解釋的因素：如治療性試驗(yàn)中藥物的劑量、劑型、用藥途徑和療程以及依從性等因素偏倚（Bias）導(dǎo)致研究結(jié)果偏離真值的現(xiàn)象偏倚只能進(jìn)行控制而不可能完全避免存在于臨床試驗(yàn)中的每個(gè)階段分為選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、隨訪偏倚、測量偏倚、報(bào)告偏倚19選擇性偏倚研究對象選擇與分配干預(yù)組對照組接受干預(yù)措施接受對照措施隨訪研究對象測量研究結(jié)果報(bào)告研究結(jié)果實(shí)施偏倚隨訪偏倚測量偏倚報(bào)告偏倚圖6-3偏倚來源1、選擇性偏倚(selectionbias)由于納入觀察對象的方法不正確而產(chǎn)生的偏倚，例如選入實(shí)驗(yàn)組和對照組的實(shí)驗(yàn)對象的病情、年齡、性別差異懸殊，影響到兩組最后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。防止選擇性偏倚的措施：(1)正確擬定觀察對象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)(2)采用分層抽樣的方法：首先根據(jù)研究目的，按照研究對象的特征，選定某些可能影響研究結(jié)果的因素(非實(shí)驗(yàn)因素)進(jìn)行分層，然后再將每層中抽取的觀察對象按照規(guī)定的樣本含量隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組中去。常作為分層特征的有患者的病情(輕、中、重)、免疫狀態(tài)(低下、正常、亢進(jìn))、年齡、性別、經(jīng)濟(jì)狀況、文化程度、職業(yè)、嗜好等。

(3)正確設(shè)立對照。對等、同步、專設(shè)

(4)貫徹隨機(jī)化原則也是防止選擇性偏倚的重要手段。2、實(shí)施偏倚（performancebias）發(fā)生在干預(yù)措施的實(shí)施過程中，指除比較的措施不同外，向試驗(yàn)組和對照組研究對象提供的其他措施不一樣。采用標(biāo)化治療方案和盲法干預(yù)可避免實(shí)施偏倚233、隨訪偏倚（attritionbias）在試驗(yàn)隨訪過程中，試驗(yàn)組或?qū)φ战M因退出、失訪、違背治療方案等造成人數(shù)或情況不一樣而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差應(yīng)盡量獲得失訪者的信息和對失訪人員采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理如意向性治療分析（intentiontotreatanalysis）可減少其影響244、測量性偏倚(measurementbias)在實(shí)驗(yàn)過程中對研究對象進(jìn)行觀察或測量而造成的偏倚，通常由于研究者和實(shí)驗(yàn)對象的主客觀原因造成采用統(tǒng)一、標(biāo)化測量方法和對研究對象及結(jié)果測量者實(shí)施盲法可避免其影響5、報(bào)告偏倚（reportingbias）文章中報(bào)告的結(jié)果與實(shí)際分析結(jié)果間存在的系統(tǒng)誤差26五、收集數(shù)據(jù)一般資料：評價(jià)的題目、評價(jià)者的姓名、原始文獻(xiàn)編號和來源、評價(jià)的日期等；研究特征：如研究的合格性、研究對象的特征和研究地點(diǎn)、文獻(xiàn)的設(shè)計(jì)方案和質(zhì)量、研究措施的具體內(nèi)容和實(shí)施方法、有關(guān)偏倚防止措施、主要的試驗(yàn)結(jié)果等；結(jié)果測量：隨訪時(shí)間、失訪和退出情況、分類資料應(yīng)收集每組總?cè)藬?shù)及事件發(fā)生率、連續(xù)資料應(yīng)收集每組研究人數(shù)、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差或標(biāo)準(zhǔn)誤等27六、分析資料和報(bào)告結(jié)果定性分析：采用描述的方法，將每個(gè)臨床研究的特征按研究對象、干預(yù)措施、研究結(jié)果、研究質(zhì)量和設(shè)計(jì)方法等進(jìn)行總結(jié)并列成表格定量分析：同質(zhì)性檢驗(yàn)（異質(zhì)性檢驗(yàn)）、meta分析、敏感性分析28異質(zhì)性臨床異質(zhì)性：不同研究中研究對象、干預(yù)措施和結(jié)果測量等存在的差異方法學(xué)異質(zhì)性：試驗(yàn)設(shè)計(jì)和質(zhì)量在不同研究中存在的差異統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性：不同研究中干預(yù)措施的效應(yīng)值存在的差異確定異質(zhì)性的方法：作圖法；作異質(zhì)性檢驗(yàn)29敏感性分析改變某些影響結(jié)果的重要因素如納入標(biāo)準(zhǔn)、研究質(zhì)量的差異、失訪情況、統(tǒng)計(jì)方法（固定效應(yīng)或隨機(jī)效應(yīng)模型）和效應(yīng)量的選擇（比值比或相對危險(xiǎn)度）等，以觀察同質(zhì)性和合成結(jié)果是否發(fā)生變化，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性及程度。30七、解釋系統(tǒng)評價(jià)的結(jié)果：論證強(qiáng)度、推廣應(yīng)用性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)分析、對醫(yī)療和研究的意義八、更新系統(tǒng)評價(jià)3132一、meta分析概述二、meta分析的基本統(tǒng)計(jì)方法三、meta分析注意事項(xiàng)四、RevMan使用說明第三節(jié)meta分析33一、meta分析概述Meta分析，又稱“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有人翻譯為“分析的分析”、“資料的再分析”等。1920年，英國統(tǒng)計(jì)學(xué)家，遺傳學(xué)家Fisher提出合并P值法1976年，英國心理學(xué)家G1ass首次命名Meta分析，并定義為“以綜合現(xiàn)有的研究結(jié)果為目的，對單項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行綜合的統(tǒng)計(jì)分析方法”。34

Meta分析解釋：對具有共同研究目的相互獨(dú)立的多個(gè)研究結(jié)果給予定量分析，合并分析，剖析研究間差異特征，綜合評價(jià)研究結(jié)果。廣義上包括提出問題、檢索相關(guān)研究文獻(xiàn)、制定文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、描述基本信息、定量綜合分析等一系列過程。狹義上，Meta-分析則專指系統(tǒng)評價(jià)的定量分析。35廣義Meta分析的基本過程(1)確定研究目的，明確研究內(nèi)容；(2)根據(jù)研究目的和研究內(nèi)容確定收集文獻(xiàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)；(3)收集文獻(xiàn)；(4)按照事先制訂的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定入選的文獻(xiàn)；(5)對入選文獻(xiàn)可利用的信息進(jìn)行摘錄并錄入；36(6)根據(jù)資料的性質(zhì)計(jì)算效應(yīng)尺度；(7)進(jìn)行齊性檢驗(yàn)或稱同質(zhì)性檢驗(yàn)；(8)根據(jù)齊性檢驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；(9)考慮收集的文獻(xiàn)是否存在偏性；(10)如果齊性檢驗(yàn)結(jié)果為不同質(zhì)，則需進(jìn)行敏感性分析以確定異質(zhì)性的來源，或使用Meta-Regression等方法分析可能的影響因素。(11)根據(jù)專業(yè)知識做出結(jié)論，并提出進(jìn)一步研究的建議。二、meta分析的基本統(tǒng)計(jì)方法3738效應(yīng)量效應(yīng)量(effectsize,ES)也稱為效應(yīng)尺度(effectmagnitude)或效應(yīng)大小，是將試驗(yàn)組和對照組的差別用一個(gè)統(tǒng)計(jì)量ES表示，反映各個(gè)研究處理效應(yīng)的大小的量化指標(biāo)。當(dāng)結(jié)局觀察指標(biāo)為二分類變量資料時(shí)，常用的效應(yīng)量有：比值比、相對危險(xiǎn)度、絕對危險(xiǎn)度等當(dāng)結(jié)局觀察指標(biāo)為定量資料時(shí)，效應(yīng)量采用均數(shù)差值、標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值等39比數(shù)比(oddsratio，OR)40例某研究者做了宮外孕與腹部手術(shù)史的病例對照研究，結(jié)果如下，問腹部手術(shù)史是否與宮外孕的發(fā)生有關(guān)？95%CI為[0.96,1.96]，包括了1，故還不能認(rèn)為腹部手術(shù)史與宮外孕的發(fā)生有關(guān)41相對危險(xiǎn)度(relativerisk，RR)42Tanzania(1995)95%CI為[0.08,2.70]，包括了1，故還不能認(rèn)為治療與妊娠高血壓的發(fā)生有關(guān)431、定性資料合并效應(yīng)量的估計(jì)方法：Mantel-Haenszel法、Peto法、方差倒置法442、定量資料的效應(yīng)量（1）均數(shù)差值(meandifference):

（2）標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值(standardizedmeandifference):

其中，S為兩均數(shù)合并標(biāo)準(zhǔn)差，也可為對照組標(biāo)準(zhǔn)差用方差倒置法估計(jì)定量資料合并的效應(yīng)量45ES的意義：ES=0：處理無效（與對照相同）ES>0：正效應(yīng)ES<0：負(fù)效應(yīng)46例6-1Marinho收集了有關(guān)含氟牙膏預(yù)防青少年齲齒的7個(gè)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，試用meta分析綜合評價(jià)含氟牙膏的防齲效果。資料見表6-3.效應(yīng)量為OR的meta分析47齊性檢驗(yàn)：

H0：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)相等；

H1：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)不等；α=0.10所以各研究效應(yīng)量是不同質(zhì)的。I2=74%48(2)固定效應(yīng)（fixedeffectmodel）模型加權(quán)合并：對合并OR做假設(shè)檢驗(yàn)，Z=3.48,P=0.0005，可以認(rèn)為含氟牙膏有預(yù)防齲齒的作用49（3）效應(yīng)量的圖示法（Forestplot森林圖）:

各研究的95%CI與meta分析合并95%CI一起作分析圖。50隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果51合并OR為0.73，其95%可信區(qū)間為0.49～1.09，明顯寬于固定效應(yīng)模型的估計(jì)結(jié)果（0.61～0.87），且合并OR的假設(shè)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。52效應(yīng)量為定量資料的meta分析例6-2Marinho收集了13個(gè)有關(guān)含氟漱口劑預(yù)防青少年齲齒發(fā)生的RCT研究，分別測試干預(yù)組與對照組齲失補(bǔ)指數(shù)增加值，試分析含氟漱口劑的防齲效果，具體結(jié)果如表6-7.53齊性檢驗(yàn)：

H0：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)相等；

H1：各研究結(jié)果效應(yīng)量y(ES)不等；α=0.10所以各研究效應(yīng)量是不同質(zhì)的。I2=54%54(2)固定效應(yīng)（fixedeffectmodel）模型加權(quán)合并：對合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值做假設(shè)檢驗(yàn)，Z=9.84,P<0.00001，可以認(rèn)為含氟漱口劑具有防齲效果55（3）效應(yīng)量的圖示法（Forestplot森林圖）:

各研究的95%CI與meta分析合并95%CI一起作分析圖。56隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果57合并標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值為-0.28，其95%可信區(qū)間為-0.37～-0.20，寬于固定效應(yīng)模型的估計(jì)結(jié)果（-0.34～-0.23）。58Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)算步驟：(1)對多個(gè)獨(dú)立研究的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，如P＞0.10，則認(rèn)為齊性，可以采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行校正。(2)對具有一致性的統(tǒng)計(jì)量；如t值，u值，F(xiàn)值,OR值，χ2值等進(jìn)行綜合加權(quán)，計(jì)算出合并后的平均統(tǒng)計(jì)量。(3)計(jì)算綜合的統(tǒng)計(jì)量方差或標(biāo)準(zhǔn)誤。(4)計(jì)算綜合統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的95％可信限。59三、Meta分析注意事項(xiàng)

1、效應(yīng)量的選擇根據(jù)數(shù)據(jù)類型選擇正確的效應(yīng)量2、在Meta分析前，必須對原始文獻(xiàn)做嚴(yán)格的系統(tǒng)評價(jià)，確保高質(zhì)量研究被納入分析。603、同質(zhì)性檢驗(yàn)與異質(zhì)性來源的分析造成異質(zhì)性的原因：不同的研究其納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不一致；盡管選擇標(biāo)準(zhǔn)相同，但其它基線水平不同；各個(gè)研究的干預(yù)措施存在差異；結(jié)果測量方式不同；失訪和缺失資料的處理不同；研究設(shè)計(jì)、具體實(shí)施過程、個(gè)體效應(yīng)評價(jià)等方面存在差別

61不同研究之間存在異質(zhì)性時(shí)，可采取以下措施：①．如果能得到每個(gè)研究的原始數(shù)據(jù)，可以探討異質(zhì)性來源，并可對每個(gè)研究采用統(tǒng)一的多元回歸模型進(jìn)行分析，從而避免由于使用的模型不一致導(dǎo)致的異質(zhì)性。②．按不同研究的特征分組進(jìn)行分析，即分亞組分析。如按不同設(shè)計(jì)方案、研究質(zhì)量、發(fā)表年代進(jìn)行亞組分析③．敏感性分析，在排除可能是異常結(jié)果的研究后，重新進(jìn)行Meta分析，與未排除異常結(jié)果研究的Meta分析結(jié)果進(jìn)行比較，探討被去除的研究對合并效應(yīng)的影響程度?；蚋鶕?jù)研究的不同特征分組進(jìn)行Meta分析，通過比較了解異質(zhì)性的來源。62④．選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。⑤．選用Meta回歸以及混合模型進(jìn)行分析，利用回歸模型控制混雜因素，以消除異質(zhì)性。⑥．若異質(zhì)性過于明顯，則應(yīng)放棄進(jìn)行Meta分析，只對結(jié)果進(jìn)行一般性的統(tǒng)計(jì)描述。634、發(fā)表偏倚及其識別和控制64常見的發(fā)表偏倚1)陽性結(jié)果的研究比陰性結(jié)果的研究容易發(fā)表，而且有較多機(jī)會(huì)發(fā)表在高影響因子的期刊上，因而會(huì)有更高的引用率2)有基金資助的研究常常有較高的發(fā)表率，受國家級基金資助的研究的發(fā)表率最高，且其研究結(jié)果常常是陽性的。由藥廠資助的研究的發(fā)表率遠(yuǎn)低于政府或其他團(tuán)體資助的研究，這可能與藥廠不鼓勵(lì)發(fā)表陰性結(jié)果有關(guān)653)隨機(jī)對照試驗(yàn)的陽性結(jié)果常常低于非隨機(jī)對照試驗(yàn)；且盲法的隨機(jī)對照試驗(yàn)的陽性結(jié)果通常低于非盲法的的隨機(jī)對照試驗(yàn)4)大樣本的研究較易發(fā)表，不管其研究結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是否有差異，而小樣本的研究結(jié)果往往在該研究還未有大樣本結(jié)果時(shí)才有較高的可能性被發(fā)表5)觀察性研究和實(shí)驗(yàn)研究較臨床研究更容易出現(xiàn)發(fā)表偏倚66如何估計(jì)發(fā)表偏倚1、漏斗圖(funnelplots，funnelgraphs)是最常用的用于判斷是否有發(fā)表偏倚的方法，由Light等在1984年提出?；舅枷胧牵好總€(gè)納入研究的效應(yīng)值的精度隨該研究樣本含量的增加而增加。以效應(yīng)大小為橫坐標(biāo)，樣本量為縱坐標(biāo)作散點(diǎn)圖，如果沒有發(fā)表偏倚，理論上納入Meta分析的各個(gè)獨(dú)立研究效應(yīng)的點(diǎn)估計(jì)在坐標(biāo)軸上的集合應(yīng)該呈一倒置的漏斗形，即漏斗圖上的點(diǎn)是圍繞研究效應(yīng)點(diǎn)估計(jì)的真實(shí)值對稱地散開的，且小樣本研究的結(jié)果離散程度較大，散開在漏斗圖的底部，隨著樣本含量增加，標(biāo)準(zhǔn)誤減少，研究精度增加，散點(diǎn)趨向密集，反映在漏斗圖上則是大樣本研究效應(yīng)的點(diǎn)估計(jì)密集在一個(gè)較窄的范圍內(nèi)。6768除了發(fā)表偏倚外，還有研究質(zhì)量、研究間異質(zhì)性對漏斗圖也有影響漏斗圖的最大優(yōu)點(diǎn)是簡單易行缺點(diǎn)是只能對結(jié)果做定性判斷，比較粗糙。特別當(dāng)納入研究的數(shù)量較少時(shí)，很難判斷漏斗圖中的散點(diǎn)是否對稱。692、線性回歸法1997年，Egger等提出用線性回歸模型來檢驗(yàn)漏斗圖的對稱性。具體方法:先計(jì)算納入Meta分析的每個(gè)研究的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差(standardnormaldeviate，SND)和精度(preeision)，假設(shè)有k個(gè)研究納入，ti和vi為第i個(gè)研究的效應(yīng)和方差，則，，以精度為自變量，SND為因變量建立回歸方程，即

SND=a十b*精度。70理論上，如果納入Meta分析的研究同質(zhì)性較好，而且沒有發(fā)表偏倚，則回歸直線的截距a=0，即該回歸直線經(jīng)過原點(diǎn)，而回歸系數(shù)b則代表了效應(yīng)的大小和方向，這也對應(yīng)于對稱的漏斗圖。如果回歸直線不經(jīng)過原點(diǎn)，則截距a的大小代表了漏斗圖不對稱性的程度，a越大，不對稱程度越高。實(shí)際操作中，求出線性回歸方程的截距a及其95%CI，再對a是否為0進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，進(jìn)一步推斷漏斗圖是否對稱，是否存在發(fā)表偏倚7172線性回歸法的缺點(diǎn)自變量的標(biāo)準(zhǔn)誤估計(jì)來自納入研究的數(shù)據(jù)，存在抽樣誤差，因而回歸方程的斜率也是有偏估計(jì)。也不能解釋漏斗圖不對稱的原因733、秩相關(guān)檢驗(yàn)Begg等于1994年提出了基于Kendall‘stau的秩相關(guān)檢驗(yàn)。74表GSTM1基因多態(tài)性與肺癌關(guān)系病例對照研究的基本數(shù)據(jù)ShiXQ,ZhouSH,WangZX,etal.CYP1A1andGSTM1polymorphismsandlungcancerriskinChinesepopulations:Ameta-analysis.LungCancer,2008,59:155-163.例偏性分析75發(fā)表偏倚的stata檢驗(yàn)結(jié)果Begg'sTestadj.Kendall'sScore(P-Q)=64Std.Dev.ofScore=30.82NumberofStudies=20z=2.08Pr>|z|=0.038z=2.04(continuitycorrected)Pr>