非劣效等效和優(yōu)效性檢驗及其適用范圍

1、發(fā)布日期 欄目 化藥藥物評價臨床安全性和有效性評價 標題 非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗及其適用范圍 作者 黃欽 部門 正文內(nèi)容 審評四部審評八室 黃欽摘要：在對國內(nèi)臨床研究報告的審評中我們經(jīng)常遇到以傳統(tǒng)的顯著性檢驗代替非劣效等設(shè)計的檢驗的情況，下文探討了二者的區(qū)別及適用范圍。關(guān)鍵詞：非劣效試驗 等效性試驗 優(yōu)效性試驗 一、傳統(tǒng)檢驗和區(qū)間檢驗 藥品的臨床試驗一般要求設(shè)計為隨機、盲法和對照藥物比較的研究，以判斷和區(qū)別其實際的療效如何，審評中我們常見到的錯誤是采用如下傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗：無效假設(shè) H0: A藥的療效-B藥的療效0備擇假設(shè) H1： A藥的療效B藥的療效結(jié)論：如P0.05,按0.05的檢驗水準不

2、能拒絕H0假設(shè)，如P0.05，則接受H1假設(shè)。 目前已經(jīng)公認這種傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗（又稱顯著性檢驗）用于臨床試驗判斷藥物的療效是不合理的，它不能準確區(qū)分兩藥療效差異的方向性和體現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實際意義，因此國際普遍采用非劣效、等效或優(yōu)效性假設(shè)檢驗。 傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗之所以不合理，在于兩個方面,一方面它所推斷的是兩個總體均數(shù)在統(tǒng)計學(xué)是否不相等，是純粹的統(tǒng)計學(xué)意義，而未體現(xiàn)實際的臨床意義，雖然有單雙側(cè)之分,如單側(cè)為H0:1-2=0,H1: 1-20(或1-20.05,表示兩藥療效的差別無統(tǒng)計學(xué)意義, 不拒絕H0假設(shè)，說明現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚無法對兩藥療效的總體均數(shù)是否不等的判斷下結(jié)論，并不是當(dāng)然的接受H0假

3、設(shè)，并非認為H0假設(shè)必然成立而兩藥療效的總體均數(shù)一定相等，此時有可能兩藥療效的總體均數(shù)確實相似，也有可能是檢驗效能（把握度）不夠，尚需更大樣本量進行檢驗；如P0.05，兩藥療效的差別有統(tǒng)計學(xué)意義,也就是說，兩藥療效的總體均數(shù)確實不相等，但這種統(tǒng)計學(xué)意義的差異不一定具有實際的臨床意義，也可能其臨床意義卻是優(yōu)效、等效或非劣效的。 因此，臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)家們提出了區(qū)間假設(shè)檢驗的方法，提出以臨床意義的差異來進行假設(shè)檢驗，這就是非劣效、等效和優(yōu)效性檢驗的概念和方法。 非劣效性試驗指主要研究目的是顯示對試驗藥的反應(yīng)在臨床意義上不差于（非劣于）對照藥的試驗 (ICHE9的定義) 。如果治療差異（A藥的療效-

4、B藥的療效）0，則試驗藥的療效較好；治療差異-，便是試驗藥非劣效于對照藥，此處的稱為非劣效試驗的判斷界值（margin）。 非劣效試驗的假設(shè)檢驗是無效假設(shè) H0: A藥的療效-B藥的療效-備擇假設(shè) H1： A藥的療效-B藥的療效-結(jié)論：如P0.025,按單側(cè)0.025的檢驗水準不能拒絕H0假設(shè)，即無法判斷A藥不差于B藥；如P0.025，則接受H1假設(shè)，可以認為A藥不差于B藥。 等效性試驗指主要研究目的是要顯示兩種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小在臨床上并無重要性的試驗，通常通過顯示真正的差異在臨床上可以接受的等效的上下界值之間來證實 (ICHE9的定義) 。等效性試驗的假設(shè)檢驗是無效假設(shè) H0:

5、A藥的療效-B藥的療效-，或 A藥的療效-B藥的療效備擇假設(shè) H1：- A藥的療效-B藥的療效 0.025 或 P20.025，按20.05的檢驗水準不能拒絕H0假設(shè)，即無法判斷A藥等效于B藥；如P10.025 且 P20.025，則接受H1假設(shè)，可以認為A藥等效于B藥。 優(yōu)效性試驗指主要研究目的是顯示所研究的藥物的反應(yīng)優(yōu)于對比制劑（陽性或安慰劑對照）的試驗(ICHE9的定義)。優(yōu)效性試驗的假設(shè)檢驗是無效假設(shè) H0: A藥的療效-B藥的療效備擇假設(shè) H1： A藥的療效-B藥的療效結(jié)論：如P0.025,按單側(cè)0.025的檢驗水準不能拒絕H0假設(shè)，即無法判斷A藥優(yōu)于B藥；如P0.025，則接受H1

6、假設(shè)，可以認為A藥優(yōu)于B藥。 實際應(yīng)用中，更多采用的是可信區(qū)間法檢驗，它是分析時最直接的方法，而且比假設(shè)檢驗提供更多的信息。非劣效性試驗中我們僅關(guān)注一個方向的可能差異，因此試驗藥與對照藥的療效差異的單側(cè)97.5（或雙側(cè)95）可信區(qū)間應(yīng)當(dāng)完全在-值的右側(cè)，即其單側(cè)97.5（或雙側(cè)95）可信區(qū)間的下限應(yīng)該大于設(shè)定的判斷界值-，即單側(cè)97.5CI (A-B)的下限 -（或雙側(cè)95% CI (A-B)下限 ），類似道理，等效性試驗中等效的結(jié)果應(yīng)該是其95可信區(qū)間范圍包括在-與之間，即- 95% CI (A-B) （或雙側(cè)95% CI (A-B)下限 ）。 二、非劣效、等效和優(yōu)效檢驗的適用范圍 對于一個

7、新研發(fā)的試驗藥，通常具有某方面的優(yōu)勢，如給藥方便、耐受性較好，毒性較低或價格便宜等等，一般需要與安慰劑進行優(yōu)效性試驗以比較其真正的療效和安全性，來判斷其上市的利益風(fēng)險。如果當(dāng)前已有曾經(jīng)優(yōu)效性試驗證實的有效藥物的話，還常常與其進行比較，并判定待驗證藥物的療效至少不差于（非劣于）已有有效藥物作為其上市的最低標準。而等效性試驗的應(yīng)用多見于對同一活性成分的生物等效性以及血漿無法測定時的臨床等效驗證。 非劣效性試驗通常用于與已上市的有效藥物或標準治療方案進行比較以求能提供一個新的治療選擇，少數(shù)情況下當(dāng)安慰劑對照不被允許或違反倫理時，用以間接證明試驗藥優(yōu)于安慰劑。 我國的研發(fā)情況是自主創(chuàng)新藥品較少，而仿制國外已上市藥品占多數(shù)，對