五年制遺傳性疾病

五年制遺傳性疾病第1頁/共69頁2遺傳性疾病

Hereditydisease第2頁/共69頁3查房“代謝病”指的是什么？為什么？還稱為？遺傳性疾病遺傳性代謝性疾病代謝紊亂？查房說的“代謝病”第3頁/共69頁4人口素質(zhì)-

Pregnancethesecondchance

看不育、救活早產(chǎn)SistersandbrotherTwins我國現(xiàn)實(shí)的問題，是好事嗎？

第4頁/共69頁5講課提綱概況遺傳性疾病的分類21三體綜合癥（掌握）苯丙酮尿癥（掌握）先天性甲狀腺功能減低癥（熟悉）肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄊ煜ぃ└郊哼z傳代謝性疾病的一般表現(xiàn)及篩查、普通治療（可以拷貝）第5頁/共69頁6概述（introduction)遺傳性疾病認(rèn)識發(fā)展史

古人：老鼠兒子、一母生九子

1953年——DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)

1956年——認(rèn)識人類核型

1986年——提出、2000-6-26提前完成HGP計劃

21世紀(jì)是腦科學(xué)的世界，也是研究遺傳性疾病的時代

很多遺傳性疾病被發(fā)現(xiàn)，開始研究其診治大多疾病并沒有像預(yù)期的那樣被研究清楚第6頁/共69頁7定義遺傳性疾?。哼z傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變導(dǎo)致的疾病。特點(diǎn)：終生、家族、全身、難治

大約有9000多種遺傳性病已獲得明確的基因定位。2007年1月人類孟德爾遺傳病在線常染色體疾病16288種X伴性連鎖疾病974種Y連鎖疾病56種線粒體病63種總計17370種第7頁/共69頁8遺傳性代謝病（Inbornerrorsofmetobolism,IEM）:

是遺傳性生化代謝病的總稱，是由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等的缺陷，使機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，反應(yīng)底物或中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。4000種以上的遺傳性疾病屬生化遺傳病，常見的有400-500種。第8頁/共69頁9分類(classfication)

染色體病常染色體病性染色體病多基因病線粒體病基因組印記（后述）單基因病常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳

X-連鎖隱性遺傳

X-連鎖顯性遺傳

Y-連鎖遺傳第9頁/共69頁10分類(classfication)

多基因遺傳病(polygenehereditydisease)線粒體遺傳病(mitachodrinaehereditydisease)母系基因組印記（genomicimprinting）

基因根據(jù)來源親代的不同而有不同的表達(dá)，活性隨親源而改變，兩條染色體如皆來自父源或母源則有不同的表現(xiàn)形式第10頁/共69頁11一、染色體畸變(hereditydiseasecausedbysomaticdistortion)數(shù)目異常（numericalautosomalabnormalities）：由于染色體在減數(shù)分裂或有絲分裂時不分離而不能平均的分配到兩個子細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)畸變(structuralchromosomalabnormalitieds)：發(fā)生基礎(chǔ)是斷裂(fracture)第11頁/共69頁12發(fā)生原因(thereason)母親受孕時年齡過大(mother’sageold)放射線(x-ray)病毒感染(virusinfection)化學(xué)因素(chemicaldamage)遺傳因素(heredityreason)電磁波輻射？第12頁/共69頁13代表病:21-三體綜合征

（Down`ssyndrom）

發(fā)生率在活嬰中1/600-1/800主要與母親年齡大有關(guān)系又稱先天愚型第13頁/共69頁14標(biāo)準(zhǔn)型：47，XX（或XY），+2195%

易位型：46，XX（或XY），-14,+t（14q,21q）

45，XX（或XY），-14,-21,+t（14q,21q）

嵌合體型：

正常人核型：46，XX（或XY），核型第14頁/共69頁15臨床表現(xiàn)

(clinicalmanifestation)智力低下

(mentalretardation)體格發(fā)育遲緩(growthretardation)特殊面容

(specialface)第15頁/共69頁16特殊面容

（especialface）出生時已有明顯的特殊面容，即愚笨面容:眼距寬，鼻梁低平，眼裂小，眼外側(cè)上斜有內(nèi)眥贅皮，外耳小，硬鄂狹小，舌常伸出口外，流延多第16頁/共69頁17體格生長遲緩

（abnormalgrowth---detaration）身材矮小，頭圍小于正常，骨齡落后于年齡，出牙延遲且錯位頭發(fā)細(xì)軟而較少四肢短，關(guān)節(jié)過于彎曲，手指粗短體格生長發(fā)育遲緩第17頁/共69頁18皮紋特征

（characteristicskingrain）通貫手紋理異常第18頁/共69頁19智力低下

（mentalretardation）差別大此兒不是第19頁/共69頁20其他

（others）新生兒期喂養(yǎng)困難，嗜睡第20頁/共69頁21診斷及化驗(yàn)室檢查

（diagnosisandlabortryexamination）根據(jù)特殊面容，皮紋特點(diǎn)，智力低下即可確診癥狀不典型者分析核型，現(xiàn)在血SOD-1水平與智力呈負(fù)相關(guān)胸腺因子水平，丙種球蛋白水平下降第21頁/共69頁22治療(therapy)治療：無特殊治療加強(qiáng)訓(xùn)練注意遺傳傾向第22頁/共69頁23遺傳咨詢

（seekadvicefromheredity）母親20歲0.05%母親35歲0.3%母親40歲1%母親40歲以上2%-5%標(biāo)準(zhǔn)型的，男不能生育，女可生育，子代50%發(fā)病第23頁/共69頁24二、單基因遺傳病

（singlegenehereditydisease）也稱先天代謝性疾病(congenitalmetabolismdisease))目前對基因診斷以及基因治療研究較多：

(genediagnosisandgenetherapy)基因置換基因修正基因修飾基因滅活基因補(bǔ)償免疫基因治療第24頁/共69頁25代表病-苯丙酮尿癥（phenylketonuria,PKU）

常染色體隱性遺傳

苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷

缺苯丙氨酸—4—羥化酶（典型病例）

四氫生物喋呤，B4（非典型病例）

第25頁/共69頁26

苯丙氨酸對羥基乙酸、苯丙酮酸、

苯乳酸、苯乙酸（鼠尿味）

苯丙氨酸-4-羥化酶（PAH）典型病例

酪氨酸（甲狀腺素、腎上腺素）

色氨酸四氫生物喋呤（B4）非典型病例

5-羥色氨、多巴胺（神經(jīng)遞質(zhì)）

黑色素（發(fā)色、膚色、虹膜顏色）

第26頁/共69頁27臨床表現(xiàn)

(clinical

manifestation)：3—6月出現(xiàn)癥狀，1歲時明顯智能發(fā)育落后為主外貌、毛發(fā)、皮膚、虹膜色澤變淺其它：尿、汗、鼠尿味,嘔吐、濕疹常見第27頁/共69頁28診斷

(diagnosis)新生兒篩查：尿苯丙氨酸濃度，對Guthrie的抑制尿三氯化鐵試驗(yàn)，使新鮮尿變綠尿2，4-二硝基苯肼試驗(yàn)血苯丙氨酸測定，水平升高2-3倍，尿新喋呤，生物喋呤含量下降

DNA分析第28頁/共69頁29治療(therapy)：低苯丙氨酸飲食以淀粉、蔬菜、水果等低蛋白飲食為主；特殊奶粉盡早開始，控制至青春期前第29頁/共69頁30三、甲狀腺功能減低癥（hypothyroidism）概念(concept):是由于不同疾病累及下丘腦—垂體—甲狀腺軸功能，能致甲狀腺素(thyroxine)缺乏；或由于甲狀腺受體缺陷所造成的臨床綜合征。主要介紹呆小病(cretinism）——先天性甲狀腺功能減低癥。第30頁/共69頁31遺傳特點(diǎn)一部分甲低患兒伴有遺傳性疾病

常染色體隱性遺傳?。谞钕偌に睾铣珊头置谶^程中酶的缺陷）能與遺傳素質(zhì)與免疫介導(dǎo)機(jī)制有關(guān)（甲狀腺發(fā)育異常）中樞性甲低的3p11的Pit基因突變很多遺傳性疾病伴有呆小病很多遺傳病表現(xiàn)與甲低相似第31頁/共69頁32thesecreteprogressofthyroxineandthephysiologycalfunctionofthyroxine碘甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞濃集碘甲狀腺過氧化物酶活性碘

與酪氨酸結(jié)合二碘酪氨酸(MIT)

三碘酪氨酸(DIT)甲狀腺球蛋白

偶聯(lián)

T3,T4(triiodthyrinine）（thyroxine）第32頁/共69頁33釋放入血血T3，T4（與甲狀腺素結(jié)合蛋白TBG結(jié)合的占70%）

T45，脫碘酶

T3（T3為T4活性的3~4倍）

hungry,chronicmalnutrition,allkindofacutediseases,operation,drugs-下丘腦促甲狀腺釋放激素（TRH）+垂體促甲狀腺激素（TSH）+第33頁/共69頁34典型的臨床表現(xiàn)Typicalsymptoms:Characteristicfaceandstature

外貌特點(diǎn)Nervussystem

神經(jīng)系統(tǒng)Lowmetabolism

低代謝第34頁/共69頁35CharacteristicfaceandstatureMucousedemaface,眼浮腫、跟距寬第35頁/共69頁36頭大、頸短、皮膚色黃、干燥、毛發(fā)稀少、舌大而寬厚、常伸出口外第36頁/共69頁37軀干長四肢短、腹部隆、常有臍疝第37頁/共69頁38

nervussystem動作發(fā)育遲緩mentalretardation

智力低下表情呆板、typhoidfacies神經(jīng)反射遲鈍第38頁/共69頁39Lowmetabolism低代謝精神差、noappetite、不善活動、hypothermia,怕冷Bequiet、對外周反應(yīng)少、hypersomnia,聲音嘶啞Hypomyotonia,abdominaldistension,consipation脈搏及呼吸緩慢、心電圖低電壓第39頁/共69頁40laboratoryexamination

為什么在遺傳代謝病中要做甲功篩查很多遺傳病與甲低表現(xiàn)相似或伴有甲低。新生兒篩查：篩查

2～3天新生兒干血滴紙片測TSH篩選，如TSH﹥20mu/l,→→測T4確診血清T3、T4、TSH測定:確診

TSH↑↑、T4↓第40頁/共69頁41therapyEarly、enough、PersistL-甲狀腺素鈉起始量8-9ug/kg.day大劑量10-15ug/kg.day亞甲低TSH》1050ug/片每日1/4片起始第41頁/共69頁42預(yù)后早治療可以阻止疾病發(fā)展智力損害不可逆第42頁/共69頁43四、肝豆?fàn)詈俗冃浴獁ilson病

hepatolenticulardegeneration,HLD常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病銅在肝、腦豆?fàn)詈瞬课坏某练e在嬰兒期開始發(fā)病，6歲以后出現(xiàn)癥狀第43頁/共69頁44臨床特征不同程度的肝細(xì)胞損害疲乏，食欲不振，嘔吐，黃疸，浮腫，腹水第44頁/共69頁45臨床表現(xiàn)腦退行性病變構(gòu)音困難，不自主運(yùn)動，表情呆板，吞咽困難，肌張力改變第45頁/共69頁46臨床表現(xiàn)(clinicalmanifestation)角膜色素沉著銅鹽沉著環(huán)K-F環(huán)第46頁/共69頁47診斷（diagnosis）：臨床表現(xiàn)血清銅藍(lán)蛋白降低（<200mg/L）24小時尿銅排除測定增高正常人<40ug,患兒常100-1000ug其他：肝銅、基因等頭顱CT：第47頁/共69頁48頭顱CT第48頁/共69頁49治療(therapy)低銅飲食——不宜動物內(nèi)臟、海鮮、堅(jiān)果銅絡(luò)合劑——青霉胺鋅劑——硫酸鋅第49頁/共69頁50預(yù)后容易反復(fù)與堅(jiān)持治療有關(guān)系可以阻止、逆轉(zhuǎn)病變過程第50頁/共69頁51summary掌握21trisomysyndrome的caryotype分析、clinicalmanifestatins，了解遺傳咨詢掌握PKU的geneticcharacter、clinicalmanifestatins

、principleoftreatment熟悉cretinism的clinicalmanifestatins

、neonatalscreening、principleoftreatment熟悉hepatolenticulardegeneration的geneticcharacter

、clinicalmanifestatins

、distinguishdiagnsis、principleoftreatment第51頁/共69頁52附件1神經(jīng)肌肉萎縮

第52頁/共69頁53附件2

遺傳代謝

病的

一般情況第53頁/共69頁54遺傳代謝病的一般情況正常情況下：底物酶產(chǎn)物異常情況下如基因突變酶缺陷或輔酶利用不能底物基因突變酶缺陷產(chǎn)物

旁路代謝產(chǎn)物第54頁/共69頁55遺傳代謝病的病理生理小分子量的代謝物如苯丙氨酸有機(jī)酸、單糖等易擴(kuò)散可迅速彌漫散至全身多種組織、細(xì)胞引起全身性病變，臨床主要表現(xiàn)為中毒癥和腦病。大分子量的物質(zhì)如粘多糖、糖原、類脂質(zhì)等則不易擴(kuò)散，因此堆積在某些組織、細(xì)胞或細(xì)胞器中“儲存病”第55頁/共69頁56遺傳代謝病的診斷

1、問病史：母親年齡、孕產(chǎn)史出生情況及小時候發(fā)育、難喂養(yǎng)、難帶既往病史：如反復(fù)感染、病危等智力情況

2、查體特殊氣味、上顎、掌紋、肌張力、面容

3、化驗(yàn)檢查第56頁/共69頁57、驚厥（鈣及葡萄糖治療無效）、昏迷新生兒有以下表現(xiàn)：喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡

先天性代謝病

感染

測血氨升高正常正常尿素循環(huán)障礙代謝性酸中毒

有機(jī)酸病

正常氨基酸病半乳糖血癥血pH、CO2血pH、CO2第57頁/共69頁58實(shí)驗(yàn)室檢查尿三氯化鐵實(shí)驗(yàn)血色素、血氨、血?dú)夥治?、血心肌酶譜、腎功、電解質(zhì)頭顱MRI、腦電圖、生長發(fā)育評估尿代謝篩查、染色體檢查血代謝檢查第58頁/共69頁59治療：基因治療一般沒有很特殊、有效的治療辦法適度訓(xùn)練（避免過多的康復(fù)訓(xùn)練治療）維生素B1,B6,E,輔酶Q10，肌酐左卡尼丁維生素B12（甲詁胺-進(jìn)口）糾酸第59頁/共69頁60有機(jī)酸代謝病甲基丙二酸血癥

（MethylmalonicAcidemia,MMA）第60頁/共69頁61丙酸、甲基丙二酸的主要代謝途徑異亮氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、脂肪酸、膽固醇、丙酸丙酰輔酶AD-甲基丙二酰輔酶AL-甲基丙二酰輔酶A琥珀酰輔酶A丙酸生物素丙酰輔酶A羧化酶消旋酶甲基丙二酰輔酶A