免疫缺陷動物

關于免疫缺陷動物第1頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三Contents免疫缺陷動物-分類2裸鼠與SCID鼠3其它免疫缺陷動物4免疫缺陷動物-概念1第2頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三免疫？(Immune

)免疫缺陷？(immunodeficiency

)免疫缺陷與免疫缺陷動物

ImmunodeficiencyDiseaseandAnimals第3頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三免疫缺陷：指因免疫系統(tǒng)中任何一個環(huán)節(jié)或者組分因先天發(fā)育不全或者后天因各種因素所致?lián)p害而使免疫活性細胞的發(fā)生發(fā)展、分化增殖和代謝異常并引起免疫功能不全所出現的臨床綜合癥。免疫缺陷與免疫缺陷動物

ImmunodeficiencyDiseaseandAnimals第4頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三先天性（原發(fā)性）免疫缺陷，遺傳性缺陷病可以導致對病原微生物的高度易感性。獲得性（繼發(fā)性）免疫缺陷，可繼發(fā)于營養(yǎng)不良、惡性腫瘤、免疫抑制藥物的治療或免疫活性細胞受到病毒的感染等。免疫缺陷的分類

TheMajorClassesofImmunodeficiencyDisease第5頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三免疫缺陷動物：由于先天性遺傳突變或用人工方法造成一種或多種免疫系統(tǒng)組成成分缺陷的動物。免疫缺陷與免疫缺陷動物

ImmunodeficiencyDiseaseandAnimals第6頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三先天性免疫缺陷動物：獲得性免疫缺陷動物：免疫缺陷動物的分類

TheMajorClassesofImmunodeficiencyAnimals第7頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三先天性免疫缺陷動物：T淋巴細胞功能缺陷動物：裸小鼠（nudemice）、裸大鼠(nuderat)。B淋巴細胞功能缺陷動物：性連鎖免疫缺陷小鼠（CBA/N）。NK淋巴細胞功能缺陷動物：Beige小鼠。聯(lián)合免疫缺陷動物：嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠(SCIDmice)、蟲蛙小鼠(motheatenmice)。其它免疫缺陷動物：顯性半肢畸形小鼠(dominanthemimeliamice)。免疫缺陷動物的分類

TheMajorClassesofImmunodeficiencyAnimals第8頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三獲得性免疫缺陷動物：小鼠AIDS模型：SCID小鼠AIDS模型、AIDS的轉基因小鼠。猴AIDS模型：反轉錄病毒誘發(fā)、SIV誘發(fā)。有蹄動物慢病毒感染。黑猩猩HIV感染。免疫缺陷動物的分類

TheMajorClassesofImmunodeficiencyAnimals第9頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三獲得性免疫缺陷動物小鼠AIDS模型有蹄動物病毒感染模型黑猩猩HIV感染模型猴AIDS模型貓AIDS模型第10頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三先天性免疫缺陷動物T淋巴細胞功能缺陷動物NK細胞功能缺陷動物聯(lián)合免疫缺陷動物其他免疫缺陷動物B淋巴細胞功能缺陷動物裸小鼠裸大鼠SCID小鼠CBA/N小鼠Beiger小鼠第11頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三T細胞功能缺陷動物第12頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三裸小鼠（Nudemice）：是一種先天性胸腺缺陷的突變小鼠。導致這種異常狀態(tài)的裸基因(nu)是位于11號染色體上的一個隱性突變基因。T細胞功能缺陷動物-裸小鼠

TheAthymic(nude)Mouse第13頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三基因型：（nu/nu）該基因已回交到不同品系，包括：NIH-nu/nu、BALB/c-nu/nu、C3H-nu/nu、C57BL/6-nu/nu。T細胞功能缺陷動物-裸小鼠

TheAthymic(nude)Mouse第14頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三無毛鼠=裸鼠？No，為什么？唯一特征是什么？T細胞功能缺陷動物-裸小鼠

TheAthymic(nude)Mouse第15頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三1962年，英國，偶然發(fā)現個別無毛小鼠；1966年，愛丁堡，證實無毛小鼠是由于11號染色體上等位基因突變導致隱形基因純合引起，并命名為裸體（nude），用nu表示基因符號；1968年，佩蒂路易斯發(fā)現裸小鼠無胸腺！裸小鼠的發(fā)現與發(fā)展第16頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三特點1）雜合子小鼠各方面表現正常，純合子裸鼠，被毛異常生長，呈裸體狀態(tài)；2）無胸腺，僅有胸腺殘跡或異常胸腺上皮，不能使T-cell正常分化，導致細胞免疫力低下，幼齡鼠有殘存的未分化的上皮細胞；裸小鼠的特點第17頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三BALB/c-nu與昆明鼠胸腺對比第18頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三3）B細胞數量、功能正常，成年裸小鼠（6~8周）較普通鼠有較高水平的NK細胞活性；4）繁育能力差，乳腺發(fā)育缺損，一般以雄性純合子與雌性雜合子繁育（♂nu/nu×♀nu/+）；裸小鼠的特點第19頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三5）T細胞缺陷可通過移植成熟T細胞、胸腺細胞或正常胸腺上皮得到校正；6）生長緩慢，體重小于同日齡其它小鼠；裸小鼠的特點第20頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三7）抵抗力差，必須飼養(yǎng)在屏障環(huán)境中；8）無接觸敏感性，無移植排斥，無移植物抗宿主反應。裸小鼠的特點第21頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三裸大鼠(Nuderat)是1953年由英國的Rowett研究所發(fā)現，基因符號為rnu；純合子為(rnu/rnu)，1977年在英國的MRC實驗動物中心建立了裸大鼠種群。此后逐步引入美國、日本等。1983年引入中國。T細胞功能缺陷動物-裸大鼠

TheAthymicRat第22頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三特點1）純合子裸大鼠(rnu/rnu)具有與裸小鼠基本相似的特征，裸大鼠并不像裸小鼠一樣完全無毛，而是體毛稀少，尾根往往多毛；T細胞功能缺陷動物-裸大鼠

TheAthymicRat第23頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三2）無胸腺，缺乏功能性T淋巴細胞，B細胞功能基本正常，NK細胞活力增強；3）體重為正常大鼠的70％左右；T細胞功能缺陷動物-裸大鼠

TheAthymicRat第24頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三4）繁育能力差，與裸小鼠一樣在妊娠期間乳腺發(fā)育缺損，故其繁殖方式同裸小鼠相同，即用純合子的雄鼠與雜合子的雌鼠交配方式進行繁育；T細胞功能缺陷動物-裸大鼠

TheAthymicRat第25頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三5）比裸小鼠更強壯、壽命更長，裸大鼠較裸小鼠對多種傳染病更敏感。6）體型較大，可提供足夠的血樣、也可為各種研究提供足夠的瘤組織及對大范圍的外科手術方法較有利。T細胞功能缺陷動物-裸大鼠

TheAthymicRat第26頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三T、B細胞聯(lián)合免疫缺陷Motheaten小鼠T、NK細胞缺陷小鼠T、B、NK細胞三聯(lián)免疫缺陷小鼠聯(lián)合免疫缺陷動物第27頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠（Severecombinedimmunodeficientmice，SCID小鼠）：1983年由美國Foxchase癌癥中心于C.B-17Icr近交系中發(fā)現，突變基因scid位于16號染色體。1988年，從美國Jackson實驗室引進到中國。嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠第28頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三SCID小鼠：T、B淋巴細胞聯(lián)合免疫缺陷動物嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠第29頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三SCID小鼠的解剖學特點：1、外觀、體重與普通小鼠無差異。2、淋巴器官發(fā)育有缺陷。其胸腺相對重量僅為同齡正常對照小鼠的6℅左右，脾臟相對重量僅為正常的3℅，淋巴結極小，常散在于脂肪組織之中，難以用肉眼查見，在顯微鏡下估計其大小僅為正常的1/3嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠第30頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三SCID小鼠的組織學特點：淋巴組織缺乏淋巴細胞，胸腺無皮質結構僅存上皮樣細胞和成纖維細胞，脾小，因缺少正常的B淋巴細胞聚集故沒有脾小體。淋巴結也沒有明顯皮質區(qū)，主要由網狀細胞占據。嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠第31頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三免疫學特征：

SCID小鼠在所有T和B淋巴細胞功能測試中為陰性。對外源性抗原無抗體和細胞免疫反應，不能排斥同種皮膚移植，體內缺乏攜帶前B組胞、B細胞和T細胞表面標記的細胞。

第32頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三免疫細胞：外周血白細胞總數減少，粒細胞，巨噬細胞、巨核細胞、紅細胞等呈正常狀態(tài)。自然殺傷細胞NK、淋巴激活因子LAK細胞正常。第33頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三自發(fā)性腫瘤：

SCID小鼠自發(fā)性T細胞淋巴瘤（主要在胸腺）的發(fā)病率在15℅左右。淋巴瘤明顯起源于胸腺，并可發(fā)生肺、淋巴結、脾、肝和腎轉移。第34頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三滲漏（Leaky）現象：約2-23%的SCID小鼠在青年期B、T細胞功能可以恢復，稱為滲漏（Leaky），此時仍帶有SCID基因，淋巴細胞不受影響而發(fā)育成熟，原因不明?？梢杂醚鍖W和組織學方法診斷。第35頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三淋巴系統(tǒng)的重建：

SCID小鼠在接受組織相容性相同的正常骨髓或胎肝細胞后，其淋巴組織將獲得部分或完全重建，恢復正常功能。第36頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三環(huán)境要求：對鼠肝炎，巴氏桿菌、卡氏肺囊蟲極易感染，感染后易發(fā)病死亡。必須養(yǎng)育在SPF環(huán)境中，平均壽命1年以上。分籠飼養(yǎng)、防止混淆。第37頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三motheatenmice，1965年發(fā)現于C57BL/6J的突變，突變基因me位于第6號染色體，C57BL/6J-me在1-2日齡表皮可見嗜中性白細胞集聚，表皮色素呈斑點狀，故稱蟲蛀小鼠，壽命不超過8周。

蟲蛀小鼠第38頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三1、出生后2天內出現皮膚膿腫，有嚴重聯(lián)合免疫缺陷，表現為對胸腺依賴和非依賴抗原均無反應，對T、B細胞分裂素的增殖反應嚴重受損，細胞毒T細胞和NK細胞活性低。

蟲蛀小鼠第39頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三2、純合型（me/me）伴有自身免疫的傾向，免疫復合物沉積腎、肺、皮膚。3、4周齡胸腺退化，出現嚴重免疫缺陷，與SCID不同的是，不僅存在T、B淋巴細胞異常，其它細胞也存在異常。蟲蛀小鼠第40頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三4、該小鼠對判別生命早期的免疫功能缺陷和某種自身免疫性疾病的發(fā)生都是有用的模型。蟲蛀小鼠第41頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三一、性連鎖免疫缺陷小鼠（X-linkedimmunedeficiencymouse，XID）起源于CBA/N，毛色為野鼠色，B細胞功能缺乏，基因符號xid，位于X染色體上?；蛐停簒id/xid，xid/Y其他免疫缺陷動物第42頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三1、雌性純合子與雄性雜合子沒有體液免疫。2、對B細胞分裂素缺乏反應，分泌IgM和IgG的B細胞減少，IgM和IgG含量降低，但T細胞功能正常。性連鎖免疫缺陷小鼠第43頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三3、移植正常鼠骨髓到xid宿主，B細胞缺損可以恢復。4、該小鼠用于研究B細胞的發(fā)生、功能、異質性。性連鎖免疫缺陷小鼠第44頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三二、beiger小鼠(beigermice)NK細胞功能缺陷突變小鼠，bg是13號染色體上的隱性基因。基因型：bg/bgbeiger小鼠第45頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三1、由于細胞溶解作用的識別過程受損，導致NK細胞功能缺乏。2、純合bg基因還損傷細胞毒T細胞功能，降低粒細胞趨化性和殺菌活性，延遲巨噬細胞抗腫瘤殺傷作用。beiger小鼠第46頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三3、影響溶酶體發(fā)生，導致溶酶體膜缺損，溶酶體增大。4、溶酶體功能缺陷導致bg小鼠對化膿性細菌敏感，必須飼養(yǎng)于SPF環(huán)境中。5、可用于研究色素缺乏易感性增高綜合征。beiger小鼠第47頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三三、顯性半肢畸形小鼠(dominanthemimeliamice)1、Dh(dominanthemimelia)是顯性突變基因，位于1號染色體。Dh/Dh，Dh/+顯性半肢畸形小鼠第48頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三2、出生后，后趾畸形即多趾或少趾。3、雜合子缺乏脾臟，泌尿、生殖、消化道和骨骼有一定程度畸形。顯性半肢畸形小鼠第49頁，共55頁，2023年，2月20日，星期三4、純合子由于泌尿生殖系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)嚴重