循環(huán)系統(tǒng)藥物利尿藥

關于循環(huán)系統(tǒng)藥物利尿藥第1頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四AntihypertensivedrugsI.影響RAS系統(tǒng)的藥物1.血管緊張素轉化酶抑制劑2.血管緊張素II受體拮抗劑II.外周腎上腺素能受體拮抗劑1.受體拮抗劑2.受體拮抗劑III.作用于離子通道的藥物1.鈣拮抗劑2.鉀通道開放劑IV.其他藥物1.利尿藥

2.影響腎上腺素能神經(jīng)遞質的藥物3.中樞2受體激動劑4.作用于毛細小動脈的藥物第2頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四利尿藥Diuretics第3頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四原尿形成第4頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四原尿生成第5頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四腎小管重吸收第6頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四利尿藥分類（1）滲透性利尿藥（2）碳酸酐酶抑制劑近曲小管-低效利尿（乙酰唑胺）（3）髓袢升支粗段利尿藥近曲小管+髓袢升枝（髓、皮質）-高效利尿藥（呋寒米）遠曲小管+髓袢升枝皮質-中效利尿藥（氫氯噻嗪）（4）保鉀利尿藥遠曲小管Na+-K+交換（排鈉留鉀）-低效利尿藥（螺內酯）作用部位分類第7頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四利尿藥分類結構分類：1.磺胺類利尿藥2.醛固酮抵制劑利尿藥3.蝶啶衍生物利尿藥第8頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四發(fā)現(xiàn)-磺胺的副作用（1937）凡服用磺胺的動物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高；堿性尿和代謝性酸血癥；食用過磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋，（母雞不能合成出足夠的碳酸鈣）；人們認識到磺胺基團與碳酸離子結構相似，可競爭性抑制機體內的碳酸酐酶。1.磺胺類利尿藥第9頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四發(fā)現(xiàn)(1953)噻二唑衍生物Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍，1953年開始用于臨床為第一個非汞利尿劑。第10頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四一、高效利尿藥第11頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四呋噻米Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid第12頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四理化性質酸性pKa3.9第13頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四鑒別反應Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色銅鹽沉淀

可水解后，重氮化偶合第14頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四作用機理Furosemide完全沒有碳酸酐酶的抑制作用

雖然從化學結構來看，F(xiàn)urosemide是5-磺酰胺取代一—鄰氨基苯甲酸的衍生物第15頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四作用機理作用在腎臟髓質升支部位有很強的抑制重吸收的作用，也能影響近曲小管和遠曲小管，起效快，但作用時間短。第16頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四體內代謝Furosemide大多以原形排泄僅有少量的代謝物，多發(fā)生在呋喃環(huán)上第17頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四作用特點Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類利尿藥的8到10倍作用時間則較短為6~8h還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用第18頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四臨床應用能有效治療心因性水腫，肝硬化引起的腹水、腎性浮腫

有溫和的降低血壓的作用第19頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四不良反應體液和電解質的失衡高尿酸癥胃腸道反應第20頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四依他尼酸EtacrynicAcid利尿酸第21頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四發(fā)現(xiàn)考慮到某些化合物可與酶系統(tǒng)中的巰基結合，抑制腎小管對Na+的再吸收從而達到利尿作用設計出對位不飽和酮取代的苯氧乙酸類化合物，具有較強的利尿作用作用特點EtacrynicAcid為強利尿藥，利尿作用強而迅速，時間較短第22頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四二、中效利尿藥氫氯噻嗪Hydrochlorothiazide雙氫克尿塞第23頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四結構與化學名6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide第24頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四發(fā)現(xiàn)苯磺酰胺化合物有利尿作用

間位再引入磺酰胺基團后，排鈉離子和氯離子的作用顯著增強第25頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四發(fā)現(xiàn)在苯核上引入氯原子和氨基后，可進一步增加活性也是弱的碳酸酐酶抑制劑

當氨基被?；?，意外地環(huán)合成新的一類化合物苯并噻二嗪類

氫氯噻嗪第26頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四合成第27頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四酸性因磺?；奈娮有狧ydrochlorothiazide具有酸性易溶于堿水溶液，如NaOH和氨水中，有機堿和正丁胺pKa(HA)=7.0,9.2第28頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四固體穩(wěn)定固體Hydrochlorothiazide室溫貯存5年，未見發(fā)生顯著降解加熱至230℃2hr，僅見顏色略變黃色，其它物理性質未有顯著變化對日光穩(wěn)定，但不能在強光下曝曬第29頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四水解性水溶液發(fā)生水解成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺反應速度受溫度和溶液pH值的影響第30頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四鑒別反應Hydrochlorothiazide水解為芳香胺化合物經(jīng)重氮化反應后，和酚或芳胺發(fā)生偶合產(chǎn)生穩(wěn)定的偶氮染料第31頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四作用和用途抑制Na+和Cl-的重吸收也有輕微的抑制K+和HCO2-的重吸收作用治療水腫心因性水腫因肝、腎疾病引起的水腫治療高血壓

第32頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四不良反應長期使用可發(fā)生缺鉀，發(fā)生過敏反應、胃刺激、惡心、電解質失衡如低血鉀、低氯堿中毒還具交叉過敏反應第33頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四Hydrochlorothiazide的構效關系第34頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四類似藥物喹唑啉酮衍生物酮基置換苯并噻二唑的砜基

結構與苯并噻二唑利尿藥極相似所以有利尿作用，連副作用也相同Metolazone12~24h

Quinetazone18~24h第35頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四三、碳酸酐酶抑制劑碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進鈉離子的重吸收當碳酸酐酶作用被抑制后，影響尿的pH和離子成分，導致Na+濃度增加，機體維持滲透壓，也增加了排尿量第36頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四乙酰唑胺Acetazolamide第37頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四弱酸性

pKa7.2磺酰氨基的氫離子能離解第38頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四鑒別反應形成鈉鹽并能與重金屬鹽形成沉淀與硝酸汞試劑成白色沉淀與硫酸酮試液成蘭綠色沉淀第39頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四作用主要用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用于消除心力衰竭性水腫可口服使用，使用時間長達8~12hr長時間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，而體液變得酸性上升，以致于發(fā)生酸中毒碳酸酐酶抑制劑就失去利尿作用，直到體內重新達到酸堿平衡Acetazolamide的利尿作用是有限的不良反應第40頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四主要學習藥物呋噻米*氫氯噻嗪*螺內酯*第41頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四四、保鉀利尿藥（醛固酮抑制劑）鹽皮質激素（如醛固酮）的完全拮抗劑有抑制排鉀和重吸收鈉的作用從而具有利尿作用第42頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四螺內酯Spironolactone安體舒通第43頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四結構與化學名17-羥基-7-乙酰巰基-3-氧-17-孕-4-烯-21-羧酸--內酯第44頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四性狀略黃白色結晶粉末mp.203~209℃，熔融時同時分解，有少許硫醇氣味比旋度[]-33.5°（CHCl3）難溶于水，易溶于氯仿、乙醇第45頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四穩(wěn)定性在空氣中穩(wěn)定室溫放置7天未見變色現(xiàn)發(fā)現(xiàn)Spironolactone可降解為坎利酮（Canrenone）和Dienone降解在一般藥劑中和化學純產(chǎn)品中很少產(chǎn)生據(jù)測定，在46℃條件放置5年，只有1％或更少的Canrenone生成第46頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四鑒別反應與硫酸反應與異煙肼縮合羥肟酸鐵鹽反應第47頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四鑒別反應-1與硫酸反應呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫特臭氣體產(chǎn)生顏色的產(chǎn)生與硫酸對甾核氧化而形成大的共軛系統(tǒng)有關第48頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四鑒別反應-2與異煙肼縮合生成可溶性黃色產(chǎn)物第49頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四鑒別反應-3在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氧化鐵反應產(chǎn)生紅色絡合物水解生成乙酰羥胺，再與三價鐵離子絡合而成Spironolactone的降解產(chǎn)物坎利酮無此顏色反應第50頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四藥物代謝口服后，大約為70％Spironolactone立即被吸收，在肝臟很容易被代謝，脫去乙酰巰基，生成坎利酮和坎利酮酸第51頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四坎利酮為活性代謝物，也是醛固酮受體的拮抗劑有人認為是Spironolactone的體內活性形式坎利酮的內酯環(huán)易水解為陰離子形式無活性物，但它很容易酯化為坎利酮第52頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四作用靶點Spironolactone是鹽皮質激素（如醛固酮）的完全拮抗劑有抑制排鉀和重吸收鈉的作用具有利尿作用醛固酮第53頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四作用機理醛固酮的蛋白受體有兩種構象形式，僅有一種構象能與醛固酮分子結合而有活性Spironolactone能與非活性構象