孕產(chǎn)婦合理用藥

關(guān)于孕產(chǎn)婦合理用藥第1頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三

前言

妊娠期合理用藥已日益受到重視。妊娠期如何選擇藥物，已成為臨床藥師關(guān)注的問題。妊娠期用藥要特別注意的是，藥物能夠通過胎盤，因此，妊娠期用藥等于母嬰同時治療，由于胎兒處于生長發(fā)肓期，其生理特點有異于成人，如果用藥不當(dāng)，對胎兒新生兒造成不良影響，包括致死、致畸，胎兒臟器損傷，或功能障礙。第2頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三

內(nèi)容提要孕產(chǎn)婦及胎兒的藥物代謝特點1孕產(chǎn)婦合理用藥原則2孕產(chǎn)婦常用藥物3第3頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三

妊娠期母體藥代動力學(xué)特點

◆藥物的吸收妊娠時胃酸分泌減少，胃腸活動減弱，使口服藥物吸收也減慢，達峰時間推后，生物利用度下降。早孕嘔吐也是影響藥物吸收的原因?！羲幬锏姆植既焉锲谠袐D血漿容積增加約3550%，血漿增加(約50%)多于紅細胞增加(約25%)，故血液稀釋。體液總量平均增加8L，細胞外液增加約1.5L，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。如果沒有其他藥代動力學(xué)變化補償，則藥物需要量應(yīng)高于非孕婦女。

第4頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三◆藥物與蛋白結(jié)合妊娠期雖然合成清蛋白的速度加快，但因血容積增加，使血漿清蛋白濃度降低，形成生理性血漿蛋白低下。同時，妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被與妊娠有關(guān)的激素占據(jù)，蛋白結(jié)合能力進一步下降，使藥物游離部分增多，孕婦用藥效力增高?！羲幬锏拇x妊娠時肝血流量改變不大，但肝微粒體酶活性有所增加。這與妊娠時孕激素濃度升高，導(dǎo)致肝微粒體酶活性增加有關(guān)?！羲幬锏呐判谷焉锲谀I血流量增加25%50%，腎小球濾過率增加50%，多種藥物的消除率加快，尤其是主要經(jīng)腎排出的藥物。

妊娠期母體藥代動力學(xué)特點

第5頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三藥物理化性質(zhì)：易穿過胎盤——分子量?。ㄐ∮?00-1000碳單位）離子化程度低胎盤結(jié)構(gòu)與血流量：易穿過胎盤——

胎盤面積增大（月份增加）絨毛上皮變?。ㄍ砥跒樵缙?/10）血流量大母體因素：血清蛋白結(jié)合率：孕期白蛋白下降——藥物結(jié)合力下降——游離藥物上升——易穿過胎盤半衰期血容量藥物在胎盤轉(zhuǎn)運的影響因素第6頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三藥物在胎兒體內(nèi)的吸收:◆胎盤轉(zhuǎn)運是藥物的主要吸收方式，藥物由臍Ｖ→肝→胎兒全身，通過肝臟時亦存在首過效應(yīng)。◆羊膜轉(zhuǎn)運藥物于羊水中。由于羊水中蛋白含量僅為母體的1/10～1/20，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。

胎兒的藥代動力學(xué)特點第7頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三

胎兒藥物的分布血循環(huán)量對胎兒體內(nèi)藥物分布影響大，肝、腦等器官血流量大，藥物濃度較高。約有60%～80%臍靜脈血流經(jīng)肝臟，故肝臟藥物濃度高，形成胎兒的肝臟首關(guān)效應(yīng)；胎兒血腦屏障發(fā)育不完全，藥物易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。胎兒藥物代謝◆肝臟代謝但與成年人相比，其代謝能力低僅為成年人肝臟藥物代謝酶水平的30%50%。（巴比妥、VitB和VitC）◆肝外代謝胎兒的腎上腺比成年人大，且具有很高的細胞色素P450酶活性，對甾體激素類藥物的生物轉(zhuǎn)化起極為重要的作用。（苯妥英鈉）

胎兒的藥代動力學(xué)特點第8頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三藥物對胎兒的不良影響◆致畸作用◆致突變作用◆致癌作用◆非致畸性有害影響第9頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三？您知道“全”或“無”的意思嗎？受精后的2周內(nèi)，孕卵著床前后，藥物對胚胎的影響是“全”或“無”的?！叭保憩F(xiàn)為胚胎早期死亡導(dǎo)致流產(chǎn)。“無”－－則為胚胎繼續(xù)發(fā)育，不出現(xiàn)異常。第10頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三致畸高度敏感期受精后3—8周（停經(jīng)5—10周）稱“致畸高度敏感期”。神經(jīng)組織于15—25日心臟于20—40日肢體于24—46日眼畸形在24—39日外生殖器在36—55日由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發(fā)畸形。第11頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三各種畸形發(fā)生時間與胎齡關(guān)系第12頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三孕婦合理用藥原則（一）用藥必須有明確的指征，避免不必要的用藥，因為沒有一種藥物對胎兒的發(fā)育是絕對安全的。（二）只有藥物對母親的益處多于對胎兒的危險時才考慮在孕期用藥。（三）若病情甚輕容許推遲治療者，則盡量推遲到妊娠中，晚期在治療。（四）新藥、老藥同樣有效時，應(yīng)選用老藥。新藥多未經(jīng)藥物對胎兒及新生兒影響的充分驗證，故對新藥的使用更須謹慎。第13頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三（五）對已婚、準備懷孕的婦女用藥都要慎重，因得知妊娠往往在停經(jīng)后40天左右，此時已是受精后3周多。（妊娠5-6周）（六）注意父體用藥對其后代是否有致畸作用。（七）孕婦用藥可參照美國食品和藥品管理局擬訂的“藥物在妊娠期應(yīng)用分類系統(tǒng)”,在不影響治療效果的情況下，選擇對胎兒影響最小的藥物。孕婦合理用藥原則第14頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三

FDA：藥物對胎兒的危險性等級分類表

A

有人類為對照組證明對胎兒無危險。屬此類者僅少數(shù)藥。（多種維生素）B

在動物實驗中未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組；或動物實驗證明對胎兒中曾顯示有不利影響，但在人類對照組中無此作用。有幾種常用的藥物屬于此種，（青霉素類）。C

對動物和人類無恰當(dāng)?shù)难芯浚蛘邉游飳嶒瀸μ翰焕?，但對人類又無可利用的有價值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用的藥物屬于此類。D

已有證據(jù)證明該藥物對胎兒有危險，但在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。（卡馬西平和苯妥英鈉）。X

已證明妊娠期用此藥其危險性明顯大于任何有利之處。（維甲酸）第15頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三第16頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三哺乳期合理用藥原則◆哺乳期婦女用藥應(yīng)明確指征?！舨溉槠趮D女用藥時間可選擇在哺乳剛結(jié)束時，與下次哺乳相隔4小時。還可根據(jù)藥物的半衰期來調(diào)整用藥與哺乳間隔時間，盡量避開藥物高峰期?！羧舨溉槠趮D女必須用藥，而藥物對有害或不能證實是否無害時，可暫停哺乳。

第17頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三孕產(chǎn)婦常用藥物——抗生素1、抗生素類藥物：①青霉素類：為B類藥，毒性小，是對孕婦最安全的抗感染藥物，包括廣譜青霉素如氨芐西林、哌拉西林、美洛西林等其它β-內(nèi)酰胺制劑。②、頭孢菌素類：B類藥。此類藥可通過胎盤，但目前無此類藥致畸的報道，在孕期血漿半衰期較非孕期短。孕期可用。紅霉素類：依托紅霉素會出現(xiàn)可逆的肝毒性，其它紅霉素?zé)o此現(xiàn)象。孕婦避免使用，哺乳期少用。阿奇霉素（希舒美）妊期無特殊不選用，哺乳期慎用。潔霉素類：包括潔霉素、克林霉素等，為B類藥?？赏ㄟ^胎盤并進入乳汁，無對胚胎不良影響的紀錄，相對安全。第18頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三氨基糖苷類：引起不可逆性耳中毒，新霉素、卡那、丁胺影響聽力（耳蝸）鏈霉素、慶大主要累及前庭（平衡功能），氨基糖苷類藥物還可引起腎毒性（近曲小管上皮受損）的大小次序為：卡那＞西索米星＞慶大、丁胺＞妥布＞鏈霉素、乙基紫蘇霉素。孕婦禁用，哺乳婦女慎用。四環(huán)素類：由于四環(huán)素可與牙本質(zhì)和牙釉質(zhì)中的磷酸鹽結(jié)合，因此服用四環(huán)素可致牙齒黃染，牙釉質(zhì)發(fā)育不良及齲齒，并可導(dǎo)致骨發(fā)育不良。孕婦禁用，哺乳婦女慎用。氯霉素：抑制骨髓造血機能新生兒與早產(chǎn)兒肝發(fā)育不全，排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過程受限制，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭（灰嬰綜合癥）。孕婦禁用，哺乳婦女禁用。第19頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三喹諾酮類：多為C類藥，包括吡哌酸、氟哌酸、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等等。此類藥物作用機制為抑制細菌DNA螺旋酶，此類藥物對骨和軟骨有很強的親和力，可引起動物不可逆的關(guān)節(jié)病，或影響胎兒軟骨發(fā)育，孕期禁用?；前奉悾夯前芳讗哼?新諾明)致新生兒肝功不完善，易發(fā)黃疸和高膽紅素血癥。妊娠晚期不宜使用，哺乳期婦女應(yīng)用磺胺類藥物不宜哺乳。抗結(jié)核藥：孕期結(jié)核首選乙胺丁醇。第20頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三抗真菌藥：制霉菌素和克霉唑，均為B類藥，孕期可用；咪康唑、氟康唑為C類藥；大劑量氟康唑可致動物胎兒畸形，但無人類孕期致畸的報道。甲硝唑：過去分類為C類。有報道1700例早孕婦女應(yīng)用后并未增加畸胎率，近來FDA已將其列為B類藥。美國疾病預(yù)防控制中心已推薦其用于孕期陰道滴蟲病的治療。孕中、晚期可選用。但替硝唑為C類藥，孕期慎用。奧硝唑：動物實驗無致畸性，但在妊娠婦女中無對照研究，慎用酮康唑可對動物致畸，雖人類中無證據(jù)，酮康唑可分泌到乳汁，增加新生兒核黃疸的機率，哺乳期婦女應(yīng)慎用。第21頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三孕產(chǎn)婦常用藥物——抗病毒藥

病毒唑：即三氮唑核苷，為X類藥。利巴韋林禁用。動物實驗發(fā)現(xiàn)幾乎所有種類的受試動物應(yīng)用本品后，都出現(xiàn)致畸和殺胚胎作用，孕期禁用。本品在體內(nèi)消除很慢，停藥四周尚不能自體內(nèi)完全清除。

②無環(huán)鳥苷：即阿昔洛偉，為B類藥。本品可抑制DNA的合成，用于皰疹病毒感染。有報道：581例孕期使用此藥者，畸形發(fā)生率未增加。萬乃洛偉：B級；更昔洛偉為C類③干擾素：孕期最好不用④拉米夫定、齊多夫定為C級，可用于孕期AIDS的治療。第22頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三孕產(chǎn)婦常用藥物——鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮：動物實驗發(fā)現(xiàn)地西泮有致畸作用：腭裂、唇裂，對人類尚無充足證據(jù)。哺乳期婦女用藥后8小時內(nèi)授乳，對嬰兒有鎮(zhèn)定作用。水合氯醛：作用迅速、安全、有效。目前尚無致畸的報道。哺乳期婦女應(yīng)用本品可繼續(xù)授乳。鋰制劑：研究表明孕3月前服用過鋰制劑可導(dǎo)致畸形建議：孕期鋰制劑治療應(yīng)慎用，以免胎兒受損。第23頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三孕產(chǎn)婦常用藥物——鎮(zhèn)痛藥嗎啡及杜冷?。篎DA分為C級，但長期大量使用時為D級；不增加致畸率，但能迅速透過胎盤屏障使胎兒成癮，產(chǎn)時應(yīng)用可對新生兒呼吸有抑制作用，應(yīng)在用藥4小時后結(jié)束分娩?？纱颍悍置淝?0-21天期間連續(xù)使用，新生兒可出現(xiàn)戒斷癥狀。本品極少入乳，哺乳期婦女用本品可連續(xù)授乳。第24頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三抗抑郁藥：三環(huán)類抗抑郁藥多為C\D類藥，在早孕期用藥可能致畸，另外此類藥可引起體位性低血壓，減少子宮的血流灌注。但有人調(diào)查＞100萬用過該藥的婦女，先天畸形的發(fā)生率并未增加。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為B\C類藥，不增加先天畸形的發(fā)生率。為孕期抑郁癥患者的首選藥物?？咕癫∷帲郝缺?C)并不增加先天畸形的發(fā)生率，但分娩過程中應(yīng)用，應(yīng)注意對新生兒呼吸產(chǎn)生抑制作用，及對新生兒肌張力的影響。第25頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三孕產(chǎn)婦常用藥物——非甾體抗炎藥阿司匹林：C\D級。孕期小劑量長期應(yīng)用是安全的。但孕晚期應(yīng)用，影響孕婦血凝并可致羊水過少、胎兒動脈導(dǎo)管過早關(guān)閉等。能少量入乳，哺乳期婦女應(yīng)用本品可繼續(xù)哺乳。撲熱息痛：撲熱息痛：為B類藥。對500余例的調(diào)查顯示，不增加胎兒先天畸形的發(fā)生率，亦無阿司匹林的副作用，相對安全消炎痛、布洛芬：此2種藥物并不致畸，但可引起胎兒動脈導(dǎo)管收縮致胎兒肺動脈高壓及羊水過少，消炎痛還可引起胎兒腦室內(nèi)出血，肺支氣管發(fā)育不良及壞死性小腸結(jié)腸炎。孕早中期為B級，孕晚期為D級。第26頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三孕產(chǎn)婦常用藥物——藥物治療感冒藥抗病毒藥：有些感冒藥中含有金剛烷胺。大劑量金剛烷胺對動物有胚胎毒性和致畸性。利巴韋林幾乎對所有受試動物有胚胎毒性和致畸性，一般將其列為妊娠期禁用藥。中成藥：雙黃連口服液、蒲地蘭顆粒、清開靈顆粒、板藍根顆?？诜改c道吸收相對安全?；仡櫺匝芯浚河行└忻八幹泻袀温辄S堿，研究表明腹裂畸形與孕早期接觸偽麻黃堿有關(guān)。孕婦感冒應(yīng)使用加濕器、休息、多喝水等，若必須用藥，最好僅用一種。

第27頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三降壓藥：①硫酸鎂：安全，對胎兒無致畸作用。分娩前大量應(yīng)用，可致新生兒肌張力低下，嗜睡及呼吸抑制，應(yīng)慎用。②肼屈嗪（肼苯達嗪）：為C類藥。動物發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但在人類妊娠早期應(yīng)用本品未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。其降壓效果不穩(wěn)定，現(xiàn)妊娠期少用。③利血平：可通過胎盤產(chǎn)前應(yīng)用可致新生兒肌張力降低及鼻塞，產(chǎn)前不宜應(yīng)用。④甲基多巴：為B類藥：本品廣泛用于妊娠期高血壓的治療，尤其妊娠合并原發(fā)性高血壓，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有嚴重不良影響。⑤硝苯地平（心痛定）：C類藥。動物實驗有致畸作用，人類無報道，孕早期慎用。本品不降低子宮胎盤的血流灌注。但舌下含化可引起母親嚴重低血壓和胎兒抑制。第28頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三⑥拉貝洛爾：C類藥。在人類中無致畸報道?？诜粶p少子宮胎盤血流灌注，但靜脈注射可致胎盤血流減少，孕期不宜靜注。⑦酚妥拉明：為C類藥。孕期可用，尤其適用于妊高征合并左心衰竭者⑧硝普鈉：C類藥?？赏ㄟ^胎盤，用量過大可引起胎兒氫化物中毒及顱內(nèi)壓增高，還可影響胎盤血流量而危及胎兒。⑨血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：為高度可疑致畸藥?？梢鹛耗I臟畸形，腎毒性及新生兒無尿，孕期禁用。⑩心得安：孕期長期應(yīng)用可引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒呼吸抑制、心動過緩和低血糖，應(yīng)慎用。利尿藥：①呋塞米（速尿）：C級，無致畸報道，可使母血流量減少，影響胎盤灌注，長期應(yīng)用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或電解質(zhì)紊亂。②氫氯噻嗪：C類藥。無致畸報道，長期應(yīng)用可致電解質(zhì)紊亂。第29頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三

孕產(chǎn)婦常用藥物——止吐藥維生素B6：曾報道25mg3次/日治療早孕惡心、嘔吐有效，未發(fā)現(xiàn)致用。

甲氧氯普胺：常和B6合用，無發(fā)現(xiàn)致畸作用。

苯海拉明：未發(fā)現(xiàn)致畸作用，孕婦有副作用，如乏力。

氯丙嗪：不能有效控制妊娠劇吐，致畸作用尚存爭議。沙利度胺：致畸作用，禁用。第30頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三孕產(chǎn)婦常用藥物——激素類藥物雌孕激素：1950年美國孕激素（炔諾酮）事件：女嬰外生殖器男性化。孕婦服用己烯雌酚，其女性后代在青春期后宮頸和陰道的腺病及腺癌發(fā)生率升高，男性后代生殖道異常和精子異常發(fā)生率也增加。雄激素：對發(fā)育中女性胎兒雄性化，孕前13周服用可引起唇裂或腭裂。口服避孕藥：過去報道可使胎兒染色體畸變及胎兒致畸。擴大樣本后米非司酮：催經(jīng)止孕失敗后，若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報道，服藥失敗者應(yīng)終止妊娠。毓婷：TERIS報道了幾百例使用毓婷后懷孕的患者，未見胎兒畸形發(fā)生率增加與對照組相比致畸率無顯著差異?，F(xiàn)在認為只要是孕期不用即可。

降血糖藥：口服刺激胎兒胰腺過早成熟，分泌胰島素，使胎兒血糖降低。孕婦慎用。胰島素不通過胎盤，為孕婦首選。哺乳期婦女使用應(yīng)減少其用量。第31頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三孕產(chǎn)婦常用藥物——甲狀腺和抗甲狀腺藥丙基硫尿嘧啶和他巴唑：皆能通過胎盤，可引起某種程度的胎兒甲狀腺腫。他巴唑被認為與新生兒頭皮缺陷有關(guān)，且對孕婦副作用較多。丙基硫尿嘧啶是目前首選藥。放射性碘：在孕12周后才能被胎兒甲狀腺攝取，131I、125I對胎兒甲狀腺都無明顯危險?？赡芤鸺谞钕倌[，引起新生兒呼吸阻滯，必須警惕。甲狀腺素：

甲狀腺素及左甲狀腺素：為A類藥。不通過胎盤，對胎兒幾無影響。第32頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三預(yù)防接種：常用的免疫方法：類毒素、滅活疫苗、活疫苗和球蛋白。幾乎所有的免疫接種制劑均被FDA劃為C類。孕婦及接種后3個月內(nèi)可能妊娠的婦女不應(yīng)接種活病毒疫苗和活菌苗。

①乙型肝炎滅活疫苗：C類。現(xiàn)多為基因重組的乙肝表面抗原亞單位成分，無活性，安全、高效，孕期可用。

第33頁，共38頁，2023年，2月20日，星期三②甲肝滅活疫苗：C類。動物實驗未見不良影響，對胎兒安全性的研究未見報道。③狂犬病疫苗：C類。現(xiàn)常用的狂