第十二章烯醇負(fù)離子的反應(yīng)兼容

1第十二章烯醇負(fù)離子的反應(yīng)烯醇負(fù)離子的形成和結(jié)構(gòu)烯醇負(fù)離子-碳原子具有較強(qiáng)的親核性，是很好的含碳親核試劑。烯醇負(fù)離子的反應(yīng)：羥醛縮合具有-H的醛（酮）-羥基醛（酮）2羥醛縮合反應(yīng)機(jī)制：（1）烯醇負(fù)離子的形成（2）烯醇負(fù)離子作為親核試劑對(duì)羰基（親電試劑）進(jìn)行親核加成（3）質(zhì)子化3縮合反應(yīng)（condensationreaction)兩個(gè)或多個(gè)有機(jī)分子在一定條件下（通常為酸或堿性條件）形成新的較大的分子的反應(yīng)。通過縮合反應(yīng)，形成了新的碳碳鍵。一、烯醇負(fù)離子與羰基的親核加成反應(yīng)1.Knoevenagel反應(yīng)在堿性催化劑（吡啶、哌啶、胺等）作用下，醛酮與活潑亞甲基化合物的縮合反應(yīng)。能提供烯醇負(fù)離子的化合物包括：醛、酮、酯、活潑亞甲基化合物等?；顫妬喖谆衔锏谝还?jié)縮合反應(yīng)4反應(yīng)機(jī)制I：親核加成碳親核試劑消除雙鍵共軛5反應(yīng)機(jī)制II：亞胺正離子（強(qiáng)親電試劑）親核加成消除6醛可與丙二酸直接縮合，脫羧后生成,-不飽和羧酸。酮一般不與丙二酸或丙二酸酯反應(yīng)，但可與活性更強(qiáng)的氰乙酸乙酯反應(yīng)。72.Darzen反應(yīng)在強(qiáng)堿（醇鈉、氨基鈉）作用下，醛酮與-鹵代酸酯反應(yīng)，生成,-環(huán)氧酸酯，進(jìn)一步水解、酸化、脫羧可制備新的醛或酮。反應(yīng)機(jī)制：親核加成親核取代（分子內(nèi)）具有離去基團(tuán)的親核試劑！8,-環(huán)氧酸酯經(jīng)水解、酸化、脫羧可制備在原料羰基碳原子上增加一個(gè)羰基的醛或酮。反應(yīng)機(jī)制：不穩(wěn)定，受熱易脫羧！9利用Darzen反應(yīng)合成非甾體抗炎藥布洛芬103.Perkin反應(yīng)在堿性催化劑存在下，芳醛與酸酐反應(yīng)生成-芳基-,-不飽和羧酸。苯環(huán)上有吸電子基團(tuán)有利于反應(yīng)，有給電子基團(tuán)不利于反應(yīng)。Perkin反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)率往往較低，限制了其應(yīng)用范圍。11二、烯醇負(fù)離子與酯基的親核加成反應(yīng)酯縮合反應(yīng)（Claisencondensation）在堿性條件下，具有-H的酯與另一分子酯發(fā)生縮合，生成-酮酸酯。-酮酸酯反應(yīng)機(jī)制：（1）烯醇負(fù)離子的形成酯與醛、酮相比，其烯醇負(fù)離子的形成更容易還是更困難？12（2）烯醇負(fù)離子對(duì)酯基進(jìn)行親核加成、消除酯烯醇負(fù)離子的親核性與醛酮烯醇負(fù)離子的比較？酯羰基親電性與醛酮羰基親電性的比較？（3）成鹽（不可逆）反應(yīng)完成后再酸化，即得乙酰乙酸乙酯。親核加成消除酯烯醇負(fù)離子作為親核試劑酯作為親電試劑13交叉Claisen縮合兩種不同結(jié)構(gòu)的酯進(jìn)行Claisen縮合，為使反應(yīng)具有實(shí)用性，需使用一種無-H的酯和一種具有-H的酯的組合。常用的無-H的酯：僅提供親電性的羰基碳原子。實(shí)驗(yàn)操作：先將無-H的酯加入到堿溶液中，再向該溶液中緩慢加入具有具有-H的酯。14Dieckmann縮合（分子內(nèi)Claisen縮合）1,6-二酯五元環(huán)狀-酮酸酯1,7-二酯六元環(huán)狀-酮酸酯此方法僅適用于制備五元和六元環(huán)狀產(chǎn)物。15酮與酯的交叉縮合通常酮提供烯醇負(fù)離子，酯提供親電性的酯羰基。-二酮-酮酯二酮酯通過選擇合適的酯組分，可合成多種雙官能團(tuán)和三官能團(tuán)化合物。16藥物合成中的縮合反應(yīng)舉例：

華法林鈉關(guān)鍵中間體的制備抗凝血藥華法林鈉17

治療關(guān)節(jié)炎藥物塞利西布的關(guān)鍵中間體的合成塞利西布18第二節(jié)-二羰基化合物的烷基化、?；捌湓诤铣芍械膽?yīng)用-二羰基化合物丙二酸二乙酯乙酰乙酸乙酯19一、乙酰乙酸乙酯1.酮式分解和酸式分解丙酮（酮式分解）乙酸（酸式分解）酸式分解機(jī)制：離去基團(tuán)！親電性的比較？酮式分解是否與酸式分解競(jìng)爭(zhēng)？202.活潑亞甲基上的烷基化和?；┐钾?fù)離子活潑亞甲基碳具有較強(qiáng)的親核性！氧原子的親核性較弱Nu-21SN2?；〈ㄓH核加成—消除）親電試劑223.乙酰乙酸乙酯合成法（theacetoaceticestersynthesis）在有機(jī)合成上的應(yīng)用將乙酰乙酸乙酯的烷基化?；磻?yīng)與酮式分解反應(yīng)組合起來！甲基酮甲基酮1,3-二酮23可看作在丙酮的-碳原子上連有一個(gè)臨時(shí)的吸電子酯基1,4-二酮24二、丙二酸二乙酯1.制備2.丙二酸二乙酯合成法（theMalonicEsterSynthesis）及其應(yīng)用-單烷基取代乙酸可看作在乙酸乙酯的-碳原子上連有一個(gè)臨時(shí)的吸電子酯基25-二烷基取代乙酸丙二酸酯法可有效合成3-6元環(huán)烷基羧酸！用其它方法很難合成四元環(huán)狀環(huán)丁烷羧酸26利用丙二酸合成法合成二元羧酸丁二酸合成藥物及其中間體2728三、共軛加成（ConjugateAddition）邁克爾加成（theMichaelAddition）ArthurMichael(1853-1942)29,-不飽和羰基化合物具有親電性碳碳雙鍵！親電性碳原子親電性碳原子1,2-加成1,4-加成（共軛加成）30Michael加成：碳負(fù)離子對(duì),-不飽和羰基化合物（或其它缺電子雙鍵）的共軛加成。Michael受體（acceptor）：,-不飽和羰基化合物（親電試劑）Michael給體（donor）：碳負(fù)離子、烯醇負(fù)離子（親核試劑）Michael給體Michael受體-二酮共軛醛-酮酯共軛酮二烷基銅鋰R2CuLi共軛