類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新療法

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新療法類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新療法Abdelaty醫(yī)師等回憶了有關(guān)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的文獻(xiàn)后指出，過去幾十年來對(duì)RA免疫發(fā)病機(jī)制更多的了解，促進(jìn)了更特異的新療法的產(chǎn)生。非皮質(zhì)類固醇抗炎藥(NSAID)的改良也對(duì)患者有益。本文報(bào)告了這些新療法的重點(diǎn)。一、抗腫瘤壞死因子(TNF)[infliximab(cA2)]療法：

1.藥理作用cA2是由鼠抗人TNF－α單克隆抗體(mAb)的不同部位連接至人IgG1κ分子而構(gòu)成的嵌合抗TNF－αmAb。它有兩個(gè)根本的作用機(jī)制：①與可溶性TNF－α絡(luò)合而使其失去生物活性并下調(diào)下游炎癥事件。②與跨膜的TNF－α結(jié)合，導(dǎo)致經(jīng)Fc介導(dǎo)的機(jī)制而使產(chǎn)生TNF－α的細(xì)胞破壞，從而減少炎癥細(xì)胞群。通過此二途徑，均能阻滯TNF－α對(duì)其他促炎細(xì)胞因子如IL－1、IL－6、IL－8和GM－CSF的上調(diào)作用。另一機(jī)制是通過滑膜和細(xì)胞內(nèi)的吸附分子的下調(diào)而減少炎癥細(xì)胞流入關(guān)節(jié)。

2.臨床療效在美國，cA2用于RA正待批準(zhǔn)。在首次cA2用于治療RA的撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，靜脈輸注(IV)一次cA210mg/kg較1mg/kg的療效高(79％對(duì)44％)，療效維持的中位期分別為8和3周。撫慰劑組12％有效。對(duì)復(fù)發(fā)者再給cA210mg/kg，最多達(dá)4次，所有病例均獲得有效控制，但50％的患者有效期縮短。這被認(rèn)為是人抗嵌合抗體(HACA)形成所致。另一首次撫慰劑對(duì)照、雙盲、長(zhǎng)期研究中，納入正在用小劑量甲氨蝶呤(MTX)治療仍在活動(dòng)期的RA患者，試驗(yàn)組不用或繼續(xù)用MTX7.5mg/周，在第1天、2、6、10和14周時(shí)，分別接受cA21、3或10mg/kgIV，對(duì)照組接受撫慰劑輸注加MTX7.5mg/周，隨訪至第26周。結(jié)果呈劑量依賴性顯著好轉(zhuǎn)，10mg/kg組中60％顯著好轉(zhuǎn)，許多患者療效持續(xù)至26周，對(duì)照組15％達(dá)20％Paulus有效規(guī)范(根據(jù)病癥，主客觀判斷)。研究者認(rèn)為cA2與MTX的協(xié)同作用是由于MTX減少了HACA的產(chǎn)生。

3.不良反饋過敏反饋如發(fā)熱、寒顫、頭痛、惡心、血管迷走神經(jīng)反饋和蕁麻疹。21％發(fā)生感染，3％嚴(yán)重感染包括肺炎、皮膚感染和膽囊炎；撫慰劑組分別為11％和2％，但需指出，用藥前感染率就高。8％患者產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體，僅1例發(fā)生系統(tǒng)性狼瘡病癥。HACA的產(chǎn)生是長(zhǎng)期治療的限制因素，調(diào)整劑量或伍用MTX可能減少cA2的免疫原性。4.適應(yīng)證難治性RA患者。用法：IV，間隔最長(zhǎng)8周。

二、人TNF受體p75－Fc蛋白(etanercept,ET)

1.藥理作用TNF－α與其同源分子TNF－β相等地與TNF細(xì)胞外表受體結(jié)合而介導(dǎo)它們的生理和病理作用。有兩個(gè)獨(dú)特的TNF受體即p55和p75，此二型膜結(jié)合受體通過每個(gè)分子的細(xì)胞外配體結(jié)合(ligand_binding)局部的蛋白酶剪切而被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的可溶性TNF受體(sTNFR)。sTNFR可抵銷TNF活性。健康人血循環(huán)中的sTNFR水平為1～2ng/ml，而RA患者滑膜液內(nèi)的sTNFR可能要比之高4～5倍，可中和過量的TNF。ET是由2個(gè)p75受體的細(xì)胞外局部與人IgG1的Fc段融合而成，可結(jié)合2個(gè)TNF分子，且由于Fc而增加了循環(huán)半衰期，故被用以結(jié)合炎癥部位過量的TNF。使TNF不能與炎癥靶細(xì)胞的外表受體結(jié)合而失活。

2.臨床療效在一項(xiàng)Ⅱ期雙盲、撫慰劑對(duì)照的研究中，納入180例RA患者，用ET0.25、2或16mg/m2皮下注射，每周2次，共3個(gè)月，用50％美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)(ACR)有效率規(guī)范衡量，病的活動(dòng)度顯著下降，尤其在57％用最大劑量的患者。最近在對(duì)MTX療效差的RA患者進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)中，Ⅰ組聯(lián)合用ET和MTX，Ⅱ組單用MTX，共6個(gè)月，用50％ACR有效率規(guī)范評(píng)估，Ⅰ組有效率為39％，Ⅱ組為3％。Ⅰ組臨床好轉(zhuǎn)快，疲勞等病癥在1～2天內(nèi)緩解，1～2周內(nèi)有客觀進(jìn)步。

3.不良反饋患者耐受良好。最常見的不良反饋為注射部位紅斑或紅斑加不適，不需治療，僅1例因此退出研究；還有輕度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻竇炎和咽炎。治療組和撫慰劑組中有5％產(chǎn)生抗雙鏈DNA抗體，但無狼瘡的臨床征象。1例產(chǎn)生抗ET抗體。對(duì)有隱匿的慢性感染如結(jié)核或丙型肝炎患者，所有TNF抑制劑均應(yīng)慎用。

4.適應(yīng)證目前用于其他二線藥無效的患者，用法：25mg皮下注射，2次/周。

三、來氟米特(leflunomide,LF)

1.藥理作用LF為異惡唑衍生物，為一新的抗嘧啶抗風(fēng)濕病情改善藥(DMARD)，已被證明有免疫調(diào)節(jié)性能。重點(diǎn)作用于自身反饋性淋巴細(xì)胞，它很快被代謝為活性型A771726而抑制二氫乳清酸脫氫酶使核苷酸水平下降。淋巴細(xì)胞的活化需核苷酸庫擴(kuò)大8～16倍，故核苷酸的減少導(dǎo)致選擇性自身反饋性細(xì)胞的抑制。

2.臨床療效幾項(xiàng)Ⅱ期研究察看不同劑量LF的療效和平安性，結(jié)果示每日1次25mg顯著優(yōu)于10mg，二者均優(yōu)于撫慰劑。患者能很好耐受。一項(xiàng)雙盲多中心研究中，358例活動(dòng)性RA患者被隨機(jī)分入①組，先服負(fù)荷量LF100mg/日共3日，使較快地到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。以后LF20mg/日；②組，撫慰劑；③組柳氮磺吡啶2g/日。用20％ACR有效率規(guī)范評(píng)估：①組56％、②組21％、③組50％，達(dá)到持續(xù)好轉(zhuǎn)的平均時(shí)間分別為7.3、10.1和8.3周，①、③組平均持續(xù)好轉(zhuǎn)為17.7和17周。在6個(gè)月治療期間，LF減慢了X線片所示病變進(jìn)展，并改善了功能而無大的毒性作用。另有初步資料提示，MTX單藥無效的患者，LF與MTX伍用有協(xié)同作用。

3.不良反饋7％患者因不良反饋而停用LF。最常見的不良反饋有皮疹、過敏反饋和胃腸道(GI)病癥包括厭食、腹痛、惡心、嘔吐、體重下降和可逆性脫發(fā)。有時(shí)有短暫的劑量依賴性肝功能異常，減量后復(fù)常，有2例因此退出研究。患丙型肝炎或其他肝病者不宜用LF。據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，LF可增加死胎或畸胎危險(xiǎn)，故孕婦或?qū)⒁獞言姓呒捎?。?zhǔn)備懷孕的婦女，可服考來烯胺8g，3次/日，共11日，可快速去除體內(nèi)的LF。

4.適應(yīng)證在活動(dòng)性RA患者，LF可用作MTX的替代藥，致血液病危險(xiǎn)少。劑量：口服負(fù)荷量后，20mg/日。

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四、ProsorbaA蛋白柱

1.此裝置已經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療RA。A蛋白是一些葡萄球菌株的成分，能與血循環(huán)中絡(luò)合了抗原的免疫球蛋白結(jié)合。Prosorbaa蛋白柱用約200mg的A蛋白與一容積為300ml的聚碳酸酯容器內(nèi)隋性的硅石基質(zhì)共價(jià)結(jié)合，整個(gè)系統(tǒng)涂以5000單位的肝素。患者通常在門診別離性輸血室內(nèi)接受2小時(shí)的治療，先用細(xì)胞別離器將患者血內(nèi)細(xì)胞與血漿分開，然后將血漿經(jīng)A蛋白柱過濾，進(jìn)行體外免疫吸附。

2.臨床療效一前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、假對(duì)照(sham－confrolled)試驗(yàn)中，納入109例難治性RA患者，他們至少有20個(gè)壓痛和10個(gè)腫的關(guān)節(jié)，治療1次/周，共12周。在19或20周時(shí)，用20％ACR有效率規(guī)范評(píng)估，治療組為41.7％，對(duì)照組15.6％(P=0.019)，兩組C反饋蛋白水平無差別，很多患者的改善超過20％，平均關(guān)節(jié)改善數(shù)＞55％,平均改善期37周(20～84周)。

3.不良反饋治療時(shí)及其后有貧血、低血壓、惡心、嘔吐、疲勞、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛加重。正接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)者為治療的禁忌證，因ACEI抑制降解緩激肽的激肽酶Ⅱ，從而使緩激肽增加而引起低血壓、潮紅甚至過敏反饋。此法在過高凝固狀態(tài)的患者也禁用，因治療時(shí)可發(fā)生凝血系統(tǒng)的一些激活。

4.適應(yīng)證：此法較為復(fù)雜，故主要用于其他一些療法對(duì)之無效的中重度RA患者。

五、特異的環(huán)氧化酶2抑制劑，celecoxib(CLB)和rofecoxib(RFB)

1.藥理作用NASID的有效和不良作用都是通過由花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、血栓烷A2和前列環(huán)素中的第一步所需的環(huán)氧化酶(COX)的抑制。最近COX的兩個(gè)性質(zhì)截然不同的異構(gòu)型COX－1和COX－2已被鑒定。COX－1根本上在血小板、胃粘膜及大多數(shù)組織中敘述，被認(rèn)為在保持體內(nèi)平衡功能包括胃和腎的完善方面起作用。而同功酶COX－2主要是被誘導(dǎo)的，因它是在對(duì)炎癥介質(zhì)、腫瘤啟動(dòng)子和生長(zhǎng)因子應(yīng)答時(shí)短暫敘述，少量固有的COX－2在腦、子宮和腎中已被找到。常用的NSAID抑制COX－1和COX－2二者而很少有選擇性。一般認(rèn)為，它們的抗炎和止痛作用是通過抑制COX－2，而對(duì)COX－1的抑制與其胃毒性和出血有關(guān)。根據(jù)減少對(duì)胃腸的不良反饋而不減抗炎作用的理論而開發(fā)的CLB是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療RA的特異性COX－2抑制劑。RFB只被批準(zhǔn)用于骨關(guān)節(jié)炎(OT)和疼痛，正在等待FDA對(duì)它用于RA的評(píng)估。

2.臨床療效短期試驗(yàn)對(duì)患者總的情況、晨僵持續(xù)時(shí)間、壓痛和疼痛關(guān)節(jié)數(shù)的減少來判斷，CLB的抗炎作用與NSAID萘普生相當(dāng)。而胃腸道毒性那么CLB低于萘普生。CLB的另一優(yōu)點(diǎn)是較非選擇性NSAID引起的腎小球?yàn)V過率降低的發(fā)生率低。

3.不良反饋CLB最常見的不良反饋是頭痛(16％)，周圍性水腫、眩暈和皮疹(約2％)，GI的不良反饋如惡心、消化不良和腹痛比撫慰劑多，但比常用NSAID仍少。COX－2抑制劑在體外減少前列環(huán)素的生物合成，后者是強(qiáng)有力的血小板抑制劑和血管擴(kuò)張劑，故對(duì)患冠心病或有心血管病和血栓形成危險(xiǎn)者，倡議選擇COX－2抑制劑和抗血小板制劑伍用。因CLB有一磺胺鏈(RFB無)，故對(duì)磺胺過敏者禁用。利福平降低RFB的濃度50％，故聯(lián)用時(shí)需增加后者的劑量。又因CLB被P450系