抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則第三版

（醫(yī)療藥品管理）抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則第三版課題編號(hào)抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第三稿）2二○○七年九月3目錄一壹、概述................................................4（一壹）抗菌藥物的定義.................................4（二）抗菌藥物的特點(diǎn)...................................4（三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn)...............................5（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍.......................5二、臨床試驗(yàn)前提.........................................65(一壹)藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究................6（二）與和藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究.....................6（三）其他相關(guān)關(guān)聯(lián)要求.................................94三、臨床試驗(yàn)基本要求......................................9（一壹）耐受性試驗(yàn)....................................101．目的及內(nèi)容......................................102．設(shè)計(jì)要求........................................102.1單劑耐受性試驗(yàn).................................102.2多劑耐受性試驗(yàn).................................13（二）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)..................................13（三）藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(PK/PD)................14（四）探索和確證臨床試驗(yàn)..............................151．目的及內(nèi)容......................................152．細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查要求.............................1553．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)....................................194．評(píng)價(jià)要求......................................3231（五）藥物相互作用..................................3736（六）臨床試驗(yàn)與和說明書..............................37四、名詞解釋.............................................38五、參考文獻(xiàn).............................................40六、起草說明.............................................416抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（第三稿）一壹、概述（一壹）抗菌藥物的定義抗菌藥物（antibacterialagents)是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身菌藥物。（二）抗菌藥物的特點(diǎn)抗菌藥物具有以下特點(diǎn)：（1）抗菌藥物直接作用于病原菌，并且能殺滅或7抑制這些病原菌；（2）根據(jù)體外藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果以及對(duì)其作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特性和藥效學(xué)的分析，可以能夠預(yù)測(cè)其療效；（3）可以能夠通過生物或化學(xué)方法測(cè)定在于體液和組織中的藥物濃度；（4）抗菌藥物可以能夠影響正常菌群，可以能夠致的二重感染；（5）細(xì)菌可以能夠通過一壹種或多種機(jī)制對(duì)一壹種或多種不同一壹種耐藥機(jī)制可能導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)幾種不同類的抗菌藥6）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青霉素和頭孢菌素可以能夠抗菌可以能夠增強(qiáng)抗凝藥物的活性。（三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn)GCP的相關(guān)關(guān)聯(lián)并且為藥物注冊(cè)、臨床應(yīng)用以及說明書的撰寫提供依據(jù)。影響。同時(shí)，還仍需要注意細(xì)菌耐藥性問題。8（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍為了能夠反映當(dāng)前可以能夠床試驗(yàn)研究者在于于臨床治療。參照?qǐng)?zhí)行。二、臨床試驗(yàn)前提(一壹)藥學(xué)研究及非臨床研究在于非臨床研究（包括藥理毒理學(xué)、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)9動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（包括藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)）等，并且在于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。（二）與和藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究在于與和1．抗菌譜了解藥物對(duì)一壹相關(guān)關(guān)聯(lián)與和國(guó)內(nèi)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市且療效確切的主流藥物的比較情況。在于此基礎(chǔ)上，熟悉其抗菌譜及作用特點(diǎn)。2．作用機(jī)制抗菌藥物的作用機(jī)制與和其作用機(jī)制、耐藥機(jī)制及其影響因素等。103．最低抑菌濃度最低抑菌濃度（MIC）是評(píng)價(jià)抗菌藥物抗菌活性的重要指標(biāo)，測(cè)定結(jié)果受多PH也應(yīng)對(duì)血清蛋白對(duì)抗菌活性的影響有所認(rèn)識(shí)，并且要對(duì)細(xì)菌的種及亞種的藥敏試50％抑菌濃度（50％MinimalInhibitoryConcentration,MIC5090％抑菌濃度（90％MinimalInhibitoryConcentration,MIC90有相應(yīng)認(rèn)識(shí)。在于開展臨床試驗(yàn)前，應(yīng)該制定判斷藥物敏感性的標(biāo)準(zhǔn)，即臨界濃度標(biāo)準(zhǔn)（breakpoint4．最低殺菌濃度最低殺菌濃度(MBC)是反映抗菌活性的重要指標(biāo)，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，分析試驗(yàn)結(jié)果，如90%90%MinimalbactericidalConcentration,MBC90濃度與和抑菌濃度間關(guān)系。115．時(shí)間殺菌試驗(yàn)時(shí)間殺菌試驗(yàn)對(duì)于認(rèn)識(shí)抗菌藥物的抗菌活性有重要價(jià)值，要對(duì)其試驗(yàn)要了解時(shí)間－殺菌曲線對(duì)臨床試驗(yàn)的價(jià)值，并且客觀分析結(jié)果。6．抗生素后效應(yīng)抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）對(duì)于分析抗菌藥物的抗菌相應(yīng)驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并且分析試驗(yàn)結(jié)果及其對(duì)臨床試驗(yàn)的價(jià)值。7．亞抑菌濃度后效應(yīng)驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，要了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并且分析試驗(yàn)結(jié)果及其對(duì)臨床試驗(yàn)的價(jià)值。8．耐藥性及其形成機(jī)制12方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)與和其他藥物的交叉耐藥情況、對(duì)臨床療效的影響等等。9．聯(lián)合抗菌作用兩倆種以上之上相應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并且分析試驗(yàn)結(jié)果及其對(duì)臨床試驗(yàn)的價(jià)值。10．細(xì)胞內(nèi)和亞細(xì)胞濃度一壹現(xiàn)象具有重要臨床相應(yīng)合標(biāo)準(zhǔn)要求，并且菌的抗菌藥物，這些信息尤為重要。11．感染動(dòng)物模型合適的感染動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果與和臨床療效相關(guān)關(guān)聯(lián)性較好，并且可用于探13在于選擇、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)病原體的清除、細(xì)胞內(nèi)殺菌情況等等。要對(duì)于感染模型、并且分析其結(jié)果。（三）其他相關(guān)關(guān)聯(lián)要求與和非臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量以及上市后產(chǎn)品質(zhì)量的一壹量管理規(guī)范》的各項(xiàng)規(guī)定。倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。三、臨床試驗(yàn)基本要求定適應(yīng)證并且回答涉及適應(yīng)證的安全性和有效性相關(guān)關(guān)聯(lián)問題，把握藥物特性、并且在于14定、時(shí)間點(diǎn)確定、結(jié)果關(guān)聯(lián)分析等各個(gè)方面體現(xiàn)抗菌藥物特點(diǎn)?？咕幬锱R床試驗(yàn)包含了一壹性和安全性。一壹般原則。（一壹）耐受性試驗(yàn)1．目的及內(nèi)容耐受性試驗(yàn)是為了獲得藥物人體安全性的最基本信息，為之后的試驗(yàn)提供相對(duì)安全的劑量范圍。152．設(shè)計(jì)要求2.1單劑耐受性試驗(yàn)2.1.1受試者耐受性試驗(yàn)的受試者一壹婦、哺乳期婦女一壹般不宜作為受試者。可以能夠根據(jù)藥物的具體情況，選擇適宜的志愿者。2.1.2劑量最低劑量最低劑量有多種方法獲得，一壹般是用于人的預(yù)期常規(guī)治療劑量的1/10療劑量的1/5可以能夠根據(jù)兩倆種敏感動(dòng)物的1/600LD50兩倆種敏感動(dòng)物毒性16劑量的1/60和兩倆種動(dòng)物的最小有效量（EDmin）的1/60等方法求出其最低劑量；也可以能夠根據(jù)動(dòng)物“未見不良反應(yīng)劑量水平”（noobservedadverseeffectlevels,NOAELSNOAEL計(jì)算人體等效劑量（humanequivalentdose,HED），除以安全因子(一壹般為10，可根據(jù)藥物的具體特性進(jìn)行調(diào)整)，即可以能夠得到人體最大推薦起始劑量（maximumrecommendedstartingdose,MRSD）。在于最終確定最低劑量時(shí)，應(yīng)注意比較各種方法所獲得的結(jié)果?；诎踩钥紤]，盡可能選擇較小的劑量作為最低劑量。.最大劑量：最大劑量的確定并且無明確的規(guī)定，一壹般是根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)一壹個(gè)預(yù)期劑量，一壹般為可逆性毒性劑量的1/10，并且應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。當(dāng)試驗(yàn)至預(yù)先設(shè)定的最大劑量組仍無不良反應(yīng)時(shí)，可以能夠終止試驗(yàn)。2.1.3分組在于最小起始量至最大劑量之間設(shè)若干組，組間劑量根據(jù)藥物毒性大小和一壹5176－8人，且各組中還仍應(yīng)另外包括至少2名受試者接受安慰劑進(jìn)行隨機(jī)盲法研究，與和試驗(yàn)藥進(jìn)行對(duì)照觀察。對(duì)于關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組，可以能夠采取與和試驗(yàn)藥物相同的例數(shù)。2.1.4試驗(yàn)原則耐受性試驗(yàn)必須在于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定的國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（Ⅰ期）進(jìn)行。各劑量組按劑量由低向高遞增進(jìn)行，在于前一壹及實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告方案進(jìn)行下一壹個(gè)劑量組試驗(yàn)。每名受試者只能接受一壹一壹受試者進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)或連續(xù)給藥，不得多個(gè)劑量組同時(shí)進(jìn)行。如在于一壹組劑量即為耐受劑量。18單劑耐受性試驗(yàn)受試者一壹般不宜同時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。2.1.5觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間觀察指標(biāo)：每次給藥后應(yīng)觀察受試者的生命體征、臨床癥狀/體征，同時(shí)測(cè)定12導(dǎo)聯(lián)心電圖以及血、尿常規(guī)、肝及腎功能等生化檢驗(yàn)。此外，由于藥物藥理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊實(shí)驗(yàn)室檢查與和其他特殊檢查，特別是針對(duì)不同動(dòng)物種屬的不同毒性表現(xiàn)以及動(dòng)物所不能表現(xiàn)的在于人體可能產(chǎn)生的毒與和指標(biāo)。1日觀察上述全部項(xiàng)目，受試后觀察時(shí)間根據(jù)給藥途徑而定，一壹般要求如下：的試驗(yàn)結(jié)果和不同類別藥物的特點(diǎn)對(duì)各觀察指標(biāo)制訂各自的觀察時(shí)間，并且說明依據(jù)。特殊指標(biāo)：根據(jù)具體情況確定其觀察時(shí)間，并且需說明依據(jù)。19失以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等恢復(fù)正常為止。2.2多劑耐受性試驗(yàn)在于單劑耐受性試驗(yàn)結(jié)束并且試驗(yàn)。檢查項(xiàng)目，并且一壹般應(yīng)包括臨床擬推薦的最高劑量。多劑量給藥時(shí)間與和臨床使用對(duì)象等決定。（二）藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)pharmacokinetics在于布、代謝和清除規(guī)律，為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)。20一壹制劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響應(yīng)首先進(jìn)行，并且應(yīng)在于以完成。藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、目標(biāo)動(dòng)力學(xué)相互作用研究可在于隨后陸續(xù)進(jìn)行。（三）藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(PK/PD)PK在于人體在于力學(xué)(pharmacodynamics，PD)研究藥物劑量/濃度與和其抗菌作用的動(dòng)態(tài)關(guān)系，可以能夠反映藥物的療效?？股豍K/PD研究是將藥物在于大循環(huán)的濃度與和時(shí)間、抗菌作用結(jié)合起來，可以能夠得出特定劑量/濃度和特定給藥方法下抗菌效與和身體特定部位的濃度呈相關(guān)關(guān)聯(lián)在于與和藥物療效直接相關(guān)關(guān)聯(lián)?？咕幬锔鶕?jù)作用機(jī)理不同可以能夠分為濃度依賴性21(Concentration-dependent)藥物如喹諾酮類抗菌藥物，和時(shí)間依賴性(Time-dependent)藥物如薬-越高抗菌作用越強(qiáng)、越不易產(chǎn)生耐藥，因此，AUC/MIC是一壹個(gè)很好的反映藥物療效的指標(biāo)、Cmax/MIC是反映細(xì)菌是否容易出現(xiàn)耐藥性的指標(biāo)；而對(duì)于時(shí)間依賴與和藥物濃度維持在MIC以上之上T>MIC是一壹個(gè)很好的反映藥物療效的指標(biāo)，AUC/MIC反映細(xì)菌是否容易出現(xiàn)耐藥性的指標(biāo)。對(duì)于不同類別的藥物，將AUC0-24h/MIC保持在于125以上之上，有利于獲得可靠的臨床療效。在于藥物開發(fā)計(jì)劃中需要進(jìn)行PK/PD評(píng)價(jià),其具體的試驗(yàn)方法應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)而選擇。通過藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，要盡可能明確抗菌藥物的作用特點(diǎn)，區(qū)分其是屬于時(shí)間依賴性還仍是屬于濃度依賴性抗菌藥物探索抗菌藥物PK/PD參數(shù)與和參數(shù)值，并且結(jié)合這些參數(shù)值在于臨床試驗(yàn)中尋找合理的給藥方案。（四）探索和確證臨床試驗(yàn)1．目的及內(nèi)容臨床試驗(yàn)的目的是探索并且價(jià)利益與和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。22探索性試驗(yàn)對(duì)劑量的探索采用不同劑量設(shè)計(jì)以初步評(píng)價(jià)藥物劑量—效應(yīng)關(guān)系，對(duì)適應(yīng)證的探索采用平行劑量—效應(yīng)設(shè)計(jì)以確定藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的劑量—態(tài)及人群差異等因素，采用靈活可變的多種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)并且對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，PK/PD與和方法等具有重要價(jià)值。確證性試驗(yàn)是一壹種事先提出假設(shè)并且涉及藥物安全有效性的每一壹個(gè)關(guān)鍵性的問題都均需要通過確證性試驗(yàn)予以充分的回答。2．細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢查要求驗(yàn)程序及內(nèi)容等方面。232.1實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)實(shí)驗(yàn)室必須具有開展相關(guān)關(guān)聯(lián)的工作能力并且當(dāng)提供質(zhì)量控制和質(zhì)量保證程序以及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程作業(yè)指導(dǎo)書以備審核。多中心臨床試驗(yàn)的各個(gè)中心的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)進(jìn)行臨床試驗(yàn)標(biāo)本的采采用紙片法(K-B法)進(jìn)行臨床試驗(yàn)分離菌的藥敏測(cè)定。多中心臨床試驗(yàn)需設(shè)立中心臨床微生物實(shí)驗(yàn)室。該室一壹般設(shè)立在于臨床試一壹的細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)要求和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程作業(yè)指導(dǎo)書，并且送交的臨床分離菌并且(MIC)及特殊耐藥表型測(cè)定。2.2實(shí)驗(yàn)程序質(zhì)量控制等的要求，具體如下：242.2.1標(biāo)本種類包括痰液、尿液、血液、病變部位分泌液、膿液等。2．2．2標(biāo)本采集時(shí)限方案中應(yīng)當(dāng)確定試驗(yàn)藥物給藥前和給藥后多長(zhǎng)時(shí)間采集標(biāo)本。2.2.3標(biāo)本采集和運(yùn)送一壹的標(biāo)準(zhǔn)。遵守臨床標(biāo)本采集和統(tǒng)一壹的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室操作程序，以保證質(zhì)量。2.2.4細(xì)菌分離鑒定一壹應(yīng)符合規(guī)定要求，所使用的試劑等符合試驗(yàn)要求。252.2.5血清學(xué)診斷和直接免疫或分子檢測(cè)方法一壹性需要確認(rèn)和驗(yàn)證。2.2.6菌株的保存與和運(yùn)輸臨床試驗(yàn)中分離的被認(rèn)為屬于病原菌的菌株應(yīng)當(dāng)選用相應(yīng)的條件保存和運(yùn)輸。2.2.7藥物敏感性試驗(yàn)相關(guān)關(guān)聯(lián)規(guī)定進(jìn)行試驗(yàn)，并且應(yīng)包括與和臨床前藥理學(xué)研究的試驗(yàn)方法相一壹感試驗(yàn)常用的測(cè)定方法如下：(1)紙片法以mm為單位記錄抑菌圈直徑，同時(shí)提供標(biāo)準(zhǔn)菌株的測(cè)定結(jié)果。26(2)稀釋法都均應(yīng)定所有收集到的病原菌的MIC值，計(jì)算MIC50和MIC90值等。2.2.8菌種的分組和特殊菌株的統(tǒng)計(jì)在于評(píng)價(jià)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果和臨床療效時(shí)，為提高臨床相關(guān)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，應(yīng)采用以下的方法：(1)并且按種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。(2)MRSA與和甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌菌株不同的一壹個(gè)子集。(3)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。(4)對(duì)青霉素敏感和不敏感（包括中介）的肺炎鏈球菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。27(5)對(duì)萬古霉素敏感和不敏感（包括中介）的腸球菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。(6)對(duì)證實(shí)可能有獨(dú)特耐藥模式和/或耐藥機(jī)制的細(xì)菌進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。2.2.9耐藥性療前和治療后分離株的抑菌圈或MIC來證實(shí)。同一壹種細(xì)菌MIC升高4倍或以上之上程度大于3-6mm）均提示藥敏情況有顯著變化，這些變化應(yīng)當(dāng)記錄。2.2.10質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)283．臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)3．1試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過程3．1．1方案設(shè)計(jì)及描述應(yīng)該在于每一壹限于對(duì)藥物、劑量、目標(biāo)人群及試驗(yàn)?zāi)康牡鹊恼f明。應(yīng)該也在于試驗(yàn)前闡明臨床試驗(yàn)和微生物試驗(yàn)的主要內(nèi)容。3．1．2統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則3．1．2．1盲法、對(duì)照和隨機(jī)并且貫穿于臨床3．1．2．2樣本量29一壹個(gè)臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)該足夠大，并且類和Ⅱ類錯(cuò)誤的概率等都均算過程、各種統(tǒng)計(jì)量的估計(jì)值及其來源和依據(jù)等均應(yīng)在于方案中詳細(xì)闡明。樣本量是可以能夠在于許多不確定信與和預(yù)期明顯不符，則應(yīng)適當(dāng)?shù)匦抻喖僭O(shè)條件，重新確定樣本量，并且記錄于報(bào)告方案中。3．1．2．3多中心臨床試驗(yàn)抗菌藥物多中心臨床試驗(yàn)必須遵循一壹組和對(duì)照組例數(shù)的比例應(yīng)與和總樣本的比例相同。多中心臨床試驗(yàn)所選擇的承擔(dān)單位數(shù)量并且在于間和中心內(nèi)的數(shù)據(jù)再現(xiàn)性和一壹研究經(jīng)驗(yàn)的影響。一壹3－5個(gè)中心進(jìn)行臨床試30驗(yàn)。一壹3．1．2．4試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理并且保證數(shù)據(jù)庫的保密性。所有涉及數(shù)據(jù)庫管理的各種方法和步驟都均必須準(zhǔn)確記錄。3．1．2．5中期數(shù)據(jù)分析在于在于方案中指明恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法。313．2設(shè)計(jì)要求3．2．1抗菌譜選擇臨床試驗(yàn)對(duì)于抗菌譜的選擇應(yīng)當(dāng)以非臨床研究結(jié)果為依據(jù)，選擇藥物能產(chǎn)生抗菌作用的菌譜。3．2．2病種選擇等，試驗(yàn)時(shí)應(yīng)根據(jù)非臨床研究、人體藥代動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)等研究結(jié)果來綜合判定后進(jìn)行選擇，說明依據(jù)并且提供診斷標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)則具有比較清晰的目的和目標(biāo)。323．2．3研究人群及受試者選擇3．2．3．1研究人群選擇一壹定的選擇。一壹都均應(yīng)該納入試驗(yàn)，但是可是在于臨床試驗(yàn)與和一壹般不應(yīng)納入受試人群。在于成人受試者充分證明藥物在于在于擴(kuò)大到低年齡組，再至嬰兒。由于藥物在于老年患者中往往產(chǎn)生與和年輕患者中顯著不同的作用，因此，在于多數(shù)情況下，65歲以上之上的患者應(yīng)在于受試者中占一壹定的比例。在于并且查明胎兒和新生兒的結(jié)果。333．2．3．2受試者選擇在于與和預(yù)期的患者人群非常相近。因具體試驗(yàn)情況不同，以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)僅作參考。3．2．3．2．1入選標(biāo)準(zhǔn)（1X線檢查等臨床診斷為患有細(xì)菌性感染需要進(jìn)行抗菌藥物治療者；（272（3）年齡一壹般為18－70歲，性別不限；（4）受試者一壹般應(yīng)無嚴(yán)重肝、腎、心血管及造血系統(tǒng)疾患；（5）育齡受試者在于試驗(yàn)期間應(yīng)采取有效避孕措施；（6）為確?；颊甙磿r(shí)用藥，便于觀察并且隨時(shí)調(diào)整劑量和處理可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，一壹一壹在于確保臨床試驗(yàn)過程有效控制并且34選擇門診患者；(7)病原菌是受試者入選的重要標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并且緊密結(jié)合臨床前研究，推測(cè)的可能病原菌應(yīng)在于一壹的陽性率必須達(dá)到100一壹實(shí)反映實(shí)際結(jié)果即可。的重要撰寫依據(jù)。(8)志愿受試并且簽署知情同意書；(9)依從性良好；3．2．3．2．2排除標(biāo)準(zhǔn)一壹所試驗(yàn)的藥物：(1)已知或懷疑對(duì)所研究的藥物或同類藥物相關(guān)關(guān)聯(lián)品種過敏，或者已知或懷疑35對(duì)所研究的藥物或同類藥物相關(guān)關(guān)聯(lián)品種有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者；(2)篩查或入選前3個(gè)月內(nèi)已經(jīng)接受任何其他試驗(yàn)藥物的患者；(3)由于合并且用藥而有嚴(yán)重藥物相互作用危險(xiǎn)性的患者；(4)正在于使用其他藥物或患有其他疾病而可能干擾藥物療效或安全性評(píng)價(jià)的患者；(5)曾經(jīng)入選過本試驗(yàn)的患者；(6)有并且發(fā)其他疾病，研究者認(rèn)為將無法評(píng)價(jià)療效或不大可能完成預(yù)期療程和隨訪的患者；(7)合并且感染而需要其他抗菌藥物治療的患者；3．2．3．2．3剔除標(biāo)準(zhǔn)有以下情況者，一壹般應(yīng)予以剔除但應(yīng)放入全分析集并且(1)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；36(2)不愿繼續(xù)參加試驗(yàn)者；(3細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為非抗菌譜范圍內(nèi)細(xì)菌所致的感染患者；（4）用藥時(shí)間太短（未到首次療效觀察的時(shí)間點(diǎn)）者；（5）合并且應(yīng)用其他抗菌藥物者；（6）依從性差者；（7）失訪者；（8）因妊娠等而中斷治療者；3．2．3．2．4中止標(biāo)準(zhǔn)受試者在于試驗(yàn)過程中發(fā)生以下情況，則必須中止試驗(yàn)。具體為：（1/并且進(jìn)行安全性分析；（27237進(jìn)行療效和安全性分析；3.2.4試驗(yàn)藥物和給藥方案試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)明確說明試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱、規(guī)格、來源、批號(hào)、有效期、貯藏條件和檢驗(yàn)情況，需要同時(shí)說明對(duì)照藥物的選擇依據(jù)。因抗感染疾病的特殊性，除非沒有任何治療用藥，一壹般不得選擇安慰劑作為對(duì)照藥物。給藥方案.1給藥途徑和方法試驗(yàn)人群等方面的研究結(jié)果。并且注明可能影響胃腸38道動(dòng)力和吸收因而不宜同時(shí)服用的藥物。肌肉注射/靜脈給藥（滴注或注射）的還仍應(yīng)注明給藥持續(xù)時(shí)間。特殊藥物應(yīng)注明皮試要求及方法。應(yīng)嚴(yán)格按照對(duì)照藥物說明書的要求使用對(duì)照藥物，不能改變其用法用量。.2給藥劑量、次數(shù)和療程應(yīng)當(dāng)明確試驗(yàn)藥物的單次給藥劑量、每日給藥次數(shù)和療程。.3中止給藥在于并且應(yīng)盡可能記錄該患者在于中止治療后的病程經(jīng)過。.4合并且用藥抗菌藥物臨床試驗(yàn)中可以能夠合并且使用不會(huì)影響抗菌藥物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥，并且應(yīng)詳細(xì)注明用藥情況。抗菌藥物臨床試驗(yàn)中不得合并且物抗菌作用的對(duì)癥治療用藥。393.2.5觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間抗菌藥物的觀察指標(biāo)包括能反映藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用的指標(biāo)和能反映受標(biāo)以客觀指標(biāo)為依據(jù)。臨床觀察指標(biāo)及觀察時(shí)間.1本次感染的癥狀、體征，特別是與和細(xì)菌感染密切相關(guān)關(guān)聯(lián)的癥狀、體征；.2有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查(1)血、尿常規(guī),根據(jù)需要測(cè)定糞便常規(guī)等;(2)(BUN)、肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ASTr－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT(TBiI)、直接膽紅素（DBiI(ALP)、空腹血糖及其他根據(jù)需要確定的各項(xiàng)檢驗(yàn);(3)特殊檢查項(xiàng)目---如心電圖檢查、胸部或其他部位影像學(xué)檢查、肺功能檢查、40以及根據(jù)不同感染和不同病變部位需要進(jìn)行的檢查項(xiàng)目;(4)其他檢查項(xiàng)目：根據(jù)臨床前藥理毒理學(xué)研究結(jié)果認(rèn)為需要進(jìn)行檢查的項(xiàng)目;后24小時(shí)內(nèi)）和隨訪期間。上述常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查在于一壹加測(cè)定次數(shù)。特殊檢查應(yīng)根據(jù)需要確定檢查時(shí)間。并且在于在于治療完成后多于1周或者2隨訪期，以最大程度地保護(hù)受試者的利益。細(xì)菌學(xué)檢查用藥前及用藥結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以便了解細(xì)菌清除等情況。必要時(shí)，41在于否有復(fù)燃等。各中心對(duì)其所得到的臨床分離株先進(jìn)行紙片法藥敏測(cè)定，并且保管細(xì)菌。臨一壹進(jìn)行鑒定和MIC測(cè)定。藥敏紙片的材料和實(shí)驗(yàn)方法必須符合標(biāo)準(zhǔn)要求。個(gè)別特殊藥物，在于試驗(yàn)中應(yīng)注意菌群失調(diào)、二重感染的篩查。3.2.6療效指標(biāo)檢查指標(biāo)、微生物學(xué)檢查指標(biāo)或其他恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)來判斷最終的結(jié)果。對(duì)于慢性疾病，應(yīng)當(dāng)考慮對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行特異性的評(píng)價(jià)。抗菌藥物的療效指標(biāo)如下：臨床指標(biāo)臨床療效分為臨床治愈和臨床無效。臨床療效的客觀指標(biāo)如下：4.1體溫Tmax并且必須說明體溫測(cè)量的部位和測(cè)量時(shí)判斷異常的臨界值。評(píng)價(jià)臨床療效應(yīng)當(dāng)考慮Tmax恢復(fù)至正常范圍的時(shí)間以及治療期間和治療后體溫維持正常的時(shí)間長(zhǎng)短。.2痰液檢查痰液可以能夠當(dāng)采用事先制定的標(biāo)準(zhǔn)定期檢查痰的性質(zhì)與和個(gè)100在于病例報(bào)告方案表中注明。.3尿液質(zhì)（如是否存在于血尿、膿尿，尿液是否渾濁等）等指標(biāo)。.4糞便43粘液和血液；成形、半成形、液體）等的指標(biāo)。.5皮膚感染部位對(duì)于每一壹種類型的皮膚感染都均應(yīng)當(dāng)設(shè)置特定的指標(biāo)，如攝影記錄等。.6其他項(xiàng)目項(xiàng)目。除了上述項(xiàng)目外，還仍應(yīng)當(dāng)考慮其他適宜能夠反映臨床療效的指標(biāo)。3．2．6．2非微生物學(xué)檢查指標(biāo)3．2．6．2．1影像學(xué)件。3．2．6．2．2實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)44（1）白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類體液中白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)和分類常常有助于確定臨床療效。對(duì)于兒童應(yīng)當(dāng)考慮使用相應(yīng)年齡的正常值。對(duì)于循環(huán)血液中的中性粒細(xì)胞增多和/或未成熟型中性粒細(xì)胞數(shù)量增多的感在于正常范圍可作為提示臨床治療有效的一壹可以能夠影響這些值。（2）血沉和C反應(yīng)蛋白血沉和血清中C需接受超過4周治療并且且沒有合并且一壹可以能夠根據(jù)研究情況加以觀察。（3）其他炎癥標(biāo)志物可以能夠使用的能夠反映臨床治療反應(yīng)的其他標(biāo)志物取決于感染的部位和在于使用價(jià)值的方法包括測(cè)定尿液中WBC或其標(biāo)志物如白細(xì)胞酯酶；腦脊液、關(guān)節(jié)液和其他正常情況下無菌的體液中系列細(xì)胞計(jì)數(shù)等。45（4）病原微生物的非培養(yǎng)標(biāo)志物一壹選擇具有良好敏感性與和特異性的檢查方法。3．2．6．3微生物學(xué)檢查指標(biāo)微生物指標(biāo)是考察抗菌藥物臨床療效的核心內(nèi)容之一壹反應(yīng)、感染菌的清除、二重感染、復(fù)發(fā)、再燃等。但是可是合適的標(biāo)本或收集這一壹標(biāo)本。3．2．6．3.1微生物檢查微生物檢查包括涂片、培養(yǎng)以及其他方法，需要根據(jù)不同的病種來確定，并且應(yīng)特別注意微生物檢查的質(zhì)量控制。463．2．6．3.2藥物敏感性測(cè)定對(duì)臨床分離菌進(jìn)行紙片法藥敏測(cè)定和MIC測(cè)定是藥物敏感性測(cè)定的重要內(nèi)容，敏感率和MIC50、MIC90、以及MIC范圍等是其重要指標(biāo)。3.2.7安全性指標(biāo)程度是否嚴(yán)重以及與和藥物是否有關(guān)，均應(yīng)詳細(xì)記錄其性質(zhì)、表現(xiàn)及處理經(jīng)過，并且隨訪至恢復(fù)正?；蚧€水平為止。對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)或其他藥理學(xué)特征與和以往經(jīng)批準(zhǔn)的藥物有相似之處的新藥，由于可以能夠預(yù)期會(huì)發(fā)生某些類型的反應(yīng)，因此應(yīng)當(dāng)特別地監(jiān)測(cè)這些反應(yīng)。良反應(yīng)的可能性。在于受試者還仍應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)尿液分析和一壹47與和具有相似化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的特點(diǎn)或以往的臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)果。變化，要界定不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)。3.2.8試驗(yàn)的質(zhì)量控制都均驗(yàn)步驟和必要的控制措施等。同時(shí)，也要有充分的、及時(shí)的和適當(dāng)?shù)谋O(jiān)察。3.2.9數(shù)據(jù)管理抗菌藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理應(yīng)符合一壹般規(guī)定，并且滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。484．評(píng)價(jià)要求4.1療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將取決于治療的特定疾病及其臨床和微生物學(xué)特征，一壹般應(yīng)從臨并且綜合考慮。在于某些情況下，根據(jù)感染疾病和細(xì)菌的特征，可以能夠僅對(duì)某一壹個(gè)或/和兩倆個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。4.1.1臨床療效臨床療效是指在于治療后隨訪時(shí)對(duì)患者臨床治療反應(yīng)結(jié)果的最終判斷，是上做出的。對(duì)于癥狀、體征的評(píng)價(jià)應(yīng)包括臨床醫(yī)師和患者兩倆個(gè)方面的評(píng)價(jià)。臨床治療反應(yīng)雖然分為臨床治愈（clinicalcured(clinicalimproved)、臨床無效(clinicalfailed)和臨床復(fù)發(fā)(clinicalrelapse)四種，但對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)結(jié)束后隨訪時(shí)療效結(jié)果的判定，一壹般分為臨床治愈和臨床49在于制訂方案時(shí)有明確一壹中的臨床復(fù)發(fā)，在于藥物臨床試驗(yàn)的療效判定中分兩倆在于治如果患者在于是臨床治愈。對(duì)臨床療效的判定具體如下：(1)臨床治愈：患者在于治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；在于某些適應(yīng)證中，治療結(jié)束后隨訪時(shí)可能仍會(huì)觀察到一壹些在于一壹理狀態(tài)下存在于則也可認(rèn)為是臨床治愈。（2在于治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一壹疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對(duì)這一壹疾病的抗菌治療措施。50鑒于患者可能存在于因?yàn)閷?duì)足夠療程的治療反應(yīng)差而被劃為無效（療效無在于研究報(bào)告方案的安全性分析部分以及安全性總結(jié)（ISS，IntegratedSummaryofSafety）中應(yīng)包括因?yàn)椴涣际录Ｋ幍幕颊叩姆治龊托〗Y(jié)。治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)依據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和目標(biāo)適應(yīng)證特1末次用藥后血漿藥物濃度下降到有臨床意義濃度以下的5到6更長(zhǎng)的藥物而言，治療結(jié)束后隨訪時(shí)間點(diǎn)可延長(zhǎng)到幾周。長(zhǎng)期以來被普遍接受的治療結(jié)束后隨訪時(shí)間是：?jiǎn)渭冃粤懿≈委熀蟮?－74－85－9療后的4周。4.1.2細(xì)菌學(xué)療效細(xì)菌學(xué)療效是指在于完成治療并且的情況）為基礎(chǔ)的。具體如下：5細(xì)菌清除情況(1)清除治療后來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)未培養(yǎng)出原感染的致病菌。(2)假定清除在于為細(xì)菌學(xué)結(jié)果為假定清除。為了分析的需要，清除和假定清除可以能夠合并且計(jì)算清除率。(3)未清除治療后來自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌。(4)假定未清除對(duì)于被判斷為臨床無效的患者，其培養(yǎng)未作或不可能作的情況下，可假定致52病菌未清除。為了最終分析的需要，上述兩倆種未清除的分類可以能夠合并且為未清除。(5)部分清除治療結(jié)束后，在于原感染部位的分離的多種致病菌中有一壹種已被清除。藥物敏感及耐藥情況（1）紙片法測(cè)定的敏感率并且根據(jù)藥物的特點(diǎn)選擇至少另外3種抗菌藥物。（2）MIC測(cè)定臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)于仍然存活的臨床分離菌應(yīng)按照確定的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行MIC測(cè)定，分析MIC50、MIC90以及MIC范圍等。（3)細(xì)菌耐藥情況534.1.3綜合療效在于治療前后的變化情況所進(jìn)行的綜合分析和和判斷的時(shí)間與和細(xì)菌學(xué)療效一壹在于完成治療并且經(jīng)過恰當(dāng)時(shí)間的隨訪后進(jìn)行的。綜合療效分為痊愈和無效。（1）痊愈：患者在于治療結(jié)束后隨訪時(shí)臨床治愈，且細(xì)菌清除或假定清除；（2）無效：患者在于治療結(jié)束后隨訪時(shí)臨床無效或者細(xì)菌未清除、假定未清除和部分清除，或者兩倆者兼有。如果患者臨床和細(xì)菌學(xué)結(jié)果中的某項(xiàng)為無效而另一壹為無效。還仍要對(duì)臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效的一壹一壹致性為100一壹致的。在于一壹54此不一壹一壹致程度大的情況時(shí)。一壹般來說，一壹定程度臨床與和微生物結(jié)果的不一壹一壹些小的不一壹一壹致的程度越大，綜合療效痊愈率就越低。另外，為便于撰寫說明書適應(yīng)證項(xiàng)（見“臨床試驗(yàn)與和說明書）在于綜合還仍第（7）項(xiàng)“病原菌種的分組和特殊菌株子集”）列出每種細(xì)菌的綜合痊愈例數(shù)和病例數(shù)/隨訪時(shí)所有的可滿足綜合療效評(píng)價(jià)痊愈標(biāo)準(zhǔn)的特異性感染病例數(shù)）。4.2安全性評(píng)價(jià)在于報(bào)告方案(事件分析”項(xiàng))將關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)6良事件癥候群進(jìn)行分類，并且根據(jù)嚴(yán)重程度考慮是否為嚴(yán)重不良事件。在于對(duì)安全性進(jìn)行分析時(shí)，要盡可能結(jié)合藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用特點(diǎn)、55與和的性質(zhì)與和時(shí)反應(yīng)是否重現(xiàn)、與和安全性的具體內(nèi)容及程度做出評(píng)價(jià)，并且對(duì)后期的臨床使用提出建議。（五）藥物相互作用點(diǎn)而選擇。（六）臨床試驗(yàn)與和說明書臨床試驗(yàn)與和產(chǎn)品說明書密切相關(guān)關(guān)聯(lián)力學(xué)】等部分內(nèi)容均需從完成的臨床試驗(yàn)中獲取。兩倆一壹是這種細(xì)菌應(yīng)為某病種的致56病菌，臨床治愈的病例數(shù)應(yīng)至少占該病種觀察例數(shù)的10％（或至少1010例以上之上痰中培養(yǎng)出治愈，細(xì)菌學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除。某些情況下，也可將少于（前一壹段中的定義的）10％（或少于10例）病(1)該致病菌在于公認(rèn)的感染部位（然而數(shù)量少于10％），在于臨床試驗(yàn)研究中這種感染的數(shù)量符合一壹(2)在于臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)的致病菌中體外活性與和(3)在于臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)的致病菌中的作用機(jī)制與和其他致病菌相似；(4)沒有科學(xué)數(shù)據(jù)提示由這些致病菌引起的感染的治療或患者預(yù)后有任何差異。10％或10可以能夠?qū)⒃敿?xì)的臨床觀察情況在敘述，為今后可能的臨床使用提供一壹定的基礎(chǔ)。與和關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中使用的用法用量一壹成的所有臨床試驗(yàn)及上市后的相應(yīng)信息。57需要注意的是，在于說明書中提供的體外微生物學(xué)數(shù)據(jù)僅供醫(yī)生用于比較抗菌藥物的體外抗菌活性，不能用于暗示藥品有效性。四、名詞解釋1.5050％MinimalInhibitoryConcentration,MIC50:在于在于一壹批試驗(yàn)中能抑制50％菌株生長(zhǎng)所需要的最低抑菌濃度，稱為50％抑菌濃度。2.90％最低抑菌濃度（90％MinimalInhibitoryConcentration,MIC90）:在于在于一壹批試驗(yàn)中能抑制90％所需要的最低抑菌濃度，稱為90％抑菌濃度。3．最低殺菌濃度（MinimalbactericidalConcentration,MBC90）:在于藥物敏感試驗(yàn)中，以殺滅細(xì)菌為評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，在于一壹批試驗(yàn)中能使活菌總數(shù)減少99.9%或以上之上MBC50和MBC90來表示試驗(yàn)中能將50％或90％受試菌株的活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上之上所需要的抗菌藥物濃度。4.時(shí)間殺菌試驗(yàn)（time-killassay）：通過測(cè)定抗菌藥物在于不同濃度下的殺58間取菌藥混合物作菌落計(jì)數(shù)，并且繪制時(shí)間——菌濃度曲線，即殺菌曲線（Time-Killcurves5．抗生素后效應(yīng)（post–antibioticeffect，PAE）：指細(xì)菌與和藥物停止接觸后仍處于抑制狀態(tài)，至恢復(fù)生長(zhǎng)繁殖所需要的時(shí)間。6.PA－SME在于低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時(shí)間。PASME的意義與和PAE<MICPA－SME較之PAE更符合體內(nèi)情在于MIC以上之上，然后隨著藥物清除，藥物濃度逐漸降低至MIC以下。7．臨界濃度（BreakpointMIC結(jié)合常用劑量時(shí)該藥在于人體所能達(dá)到的血藥濃度劃分細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥物敏感和耐藥的界限。統(tǒng)計(jì)在于臨界濃度時(shí)該藥抑制菌株生長(zhǎng)的百分率，稱為抑菌率，也稱為細(xì)菌對(duì)該藥物的敏感率。8．時(shí)間依賴性抗菌藥：本類抗菌藥物的藥物濃度在于達(dá)到臨界濃度后，再增加藥物濃度其殺菌作用并且PAE度降至<MIC時(shí)細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)。因而抗菌藥物需要持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間保持藥物濃度大于59MICPK/PD參數(shù)為T>MICMIC或MBC的時(shí)程，隨致病菌敏感性不同有所差異。T>MIC時(shí)間應(yīng)至少是每次給藥間隔時(shí)間的40～50%或60～70%，最好是85%以上之上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。9．濃度依賴性抗菌藥：本類抗菌藥物的藥物濃度越高殺菌作用越強(qiáng)，通常均具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。體外抗菌試驗(yàn)、動(dòng)物感染模型與和人體試驗(yàn)均顯示其PK/PD模型的參數(shù)為Cmax/MIC與和AUC24/MIC。研究結(jié)果表明，AUC24/MIC＞35AUC24/MIC＞100就會(huì)減少許多。10．定植（Colonization）：在于沒有感染癥狀和體征的患者中培養(yǎng)出微生物。五、參考文獻(xiàn)1.FDA:GuidanceForIndustry:DevelopingAntimicrobialDrugs—GeneralConsiderationsForClinical.1998年7月.2.FDA：GuidanceForIndustry:EvaluatingClinicalStudiesOfAntimicrobialsIntheDivisionOfAnti-infectiveDrugsProducts.1997年2月.603.TomasR.BeamJr,DavidN.Gilbert,andCalvinM.Kunin.GeneralGuidelinsFortheClinicalEvaluationofAnti-InfectiveDrugProducts.ClinicalInfectiousDisease1992；15（Suppl）:S5-32.4.MHLW.抗菌薬臨床評(píng)価のガイドライン.http://www.mhlw.go.jp,1998-08-25.5.ICHE8:GeneralConsiderationsForClinicalTrials19976.ICHE9:StatisticalPrinciplesForclinicalTrials19987.王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2006年1月第一壹版8.SFDA:化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.2005年7月9..EMEA:NoteForGuidanceOnEvaluationOfMedicinalProductsIndicatedForTreatmentOfBacterialInfections.2004年4月10.汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2004年11月第一壹版.11.張致平.微生物藥學(xué).化學(xué)工業(yè)出版社.2003年3月第一壹版12．李家泰.臨床藥理學(xué).人民衛(wèi)生出版社.1998年2月第二版.6113．CarolineSmitha,CarolBurleyb*,MickIresonc,TonyJohnsond,DebbieJordane,SidonieKnightf,.TrevorMasong,DanMasseyh,JulieMossfandKeithWilliamsa.aJournalofAntimicrobialChemotherapy(1998)41,467–480六、起草說明目前，我國(guó)正在于執(zhí)行的抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則是1988年由衛(wèi)生部組在于一壹定的歷史階段曾在于指導(dǎo)我國(guó)抗菌藥物的相關(guān)關(guān)聯(lián)一壹應(yīng)我國(guó)抗菌藥物現(xiàn)實(shí)發(fā)展的需要?？咕幬锏呐R床試驗(yàn)也可參照?qǐng)?zhí)行。在于起草本指導(dǎo)原則時(shí)，具體有以下考慮。1在于保持我國(guó)1988并且結(jié)合國(guó)內(nèi)抗菌合中國(guó)國(guó)情、具有充分的可操作性，同時(shí)具有一壹定的前瞻性。因?yàn)槲覈?guó)目前在于抗菌藥物的臨床試驗(yàn)方法和手段上和國(guó)際上并且無太大62可以能夠量，使之盡快與和國(guó)際接軌，也為我國(guó)抗菌藥物走向世界打下基礎(chǔ)。2．本指導(dǎo)原則以體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和綜合性為總體思路，基本內(nèi)容分“概述人員正確看見”的問題。3．在于“概述”部分介紹了抗菌藥物的定義、特點(diǎn)和抗菌藥物臨床試驗(yàn)的續(xù)內(nèi)容作鋪墊。4．為了體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性，本指導(dǎo)原則單獨(dú)設(shè)置了“臨床試