農(nóng)藥合成單元反應

農(nóng)藥合成單元反應第1頁/共67頁本節(jié)要點四、烷基化（烴化）反應五、縮合反應第2頁/共67頁四、烷基化（烴化）反應

在有機化合物分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入烷基的反應。烷基化反應主要有三大類：C-烷基化、N-烷基化及O-烷基化。

烷基的引入方式主要是通過取代反應，也可以通過雙鍵加成實現(xiàn)烷基化。第3頁/共67頁

有機化合物分子中碳原子上引入烷基的反應。常用的烷基化試劑有鹵代烴、烯烴和醇等;

（一）C-烷基化

反應底物包括烷、烯、炔、芳烴、苯環(huán)、含有α－H的醛、酮、羧酸酯等。

第4頁/共67頁1芳烴的烴化Friedel-Crafts反應

（一）C-烷基化

第5頁/共67頁1芳烴的烴化Friedel-Crafts反應

（一）C-烷基化

第6頁/共67頁1芳烴的烴化Friedel-Crafts反應

烴基的異構化

（一）C-烷基化

第7頁/共67頁1芳烴的烴化其它反應

（一）C-烷基化

第8頁/共67頁2炔烴的烴化（一）C-烷基化

第9頁/共67頁3烯丙位、芐位及羰基a位的烴化（一）C-烷基化

第10頁/共67頁3烯丙位、芐位及羰基a位的烴化（一）C-烷基化

第11頁/共67頁第12頁/共67頁第13頁/共67頁

在有機化合物分子中氧原子上引入烷基的反應。常用的烷基化試劑有鹵代烴、醇、硫酸烷基酯、苯磺酸烷基酯、重氮甲烷；（二）O-烷基化（O-alkylation）

底物包括醇、酚、烯醇等。

第14頁/共67頁RONaR'XROR'+NaX抗組胺藥，苯海拉明1鹵代烴為烴化劑（二）O-烷基化（O-alkylation）第15頁/共67頁2芳基磺酸酯為烴化劑（二）O-烷基化（O-alkylation）第16頁/共67頁3環(huán)氧乙烷為烴化劑（二）O-烷基化（O-alkylation）第17頁/共67頁4其它烴化劑（二）O-烷基化（O-alkylation）第18頁/共67頁

有機化合物分子中N原子上引入烷基的反應。底物包括胺、酰胺、酰亞胺；

（三）N-烷基化

烷基化試劑有鹵代烴、醇、硫酸烷基酯、苯磺酸烷基酯。第19頁/共67頁1氨及脂肪胺的N－烴化

（三）N-烷基化第20頁/共67頁1氨及脂肪胺的N-烴化

（三）N-烷基化第21頁/共67頁NH2(CH3O)2SO2N(CH3)22芳胺的N-烴化

（三）N-烷基化第22頁/共67頁五、縮合反應CondensationReaction

含α-H原子的醛或酮在催化劑作用下，生成β-羥基醛、酮的反應稱羥醛縮合，也叫醇醛縮合；（一）羥醛縮合（aldalcondensation）

該反應通常在堿（氫氧化鈉、醇鈉）催化下進行，有時也在酸（硫酸、對甲苯磺酸）催化下進行。第23頁/共67頁

催化時，C－離子的生成為控制反應的步驟

（一）羥醛縮合（aldalcondensation）第24頁/共67頁（一）羥醛縮合（aldalcondensation）第25頁/共67頁交叉縮合異分子醛、酮（一）羥醛縮合（aldalcondensation）第26頁/共67頁定向縮合（一）羥醛縮合（aldalcondensation）第27頁/共67頁選擇性不對稱酮，發(fā)生在羰基α位取代少的碳上（一）羥醛縮合（aldalcondensation）第28頁/共67頁Claisen-Schmide反應:芳醛與含α－H的醛或酮在強堿作用下反應，成α,β-不飽和醛、酮。

（一）羥醛縮合（aldalcondensation）第29頁/共67頁CHO+CH3CHOOH-CH3COCH3OH-CHCH2CHOOHH2OCHCHCHOCHCH2COCH3OHH2OCHCHCOCH3CHO+（一）羥醛縮合（aldalcondensation）第30頁/共67頁CHOCl+CH3COC(CH3)3OH-CHClCHCOC(CH3)3（一）羥醛縮合（aldalcondensation）第31頁/共67頁

芳醛與含α－H的腈、脂肪族硝基化合物都能發(fā)生類似反應，生成α,β-不飽和腈，α,β-不飽和硝基化合物。PhCHO+PhCH2CNOH-PhCHCPhCNPhCHO+CH3NO2OH-PhCHCHNO2（一）羥醛縮合（aldalcondensation）第32頁/共67頁

在催化劑存在下，羰基化合物與含活潑亞甲基的化合物發(fā)生縮合，生成α,β-不飽和化合物的反應。

活潑亞甲基反應物中Z、Z'是:

（二）Knoevengel反應（克腦文那蓋爾反應）CO+CH2ZZ'CatalystCCZZ'+H2O第33頁/共67頁

(一般-CH2-連兩個吸電子基團)，如:丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯、硝基烷烴等。

催化劑:NH3、RNH2、吡啶，呱啶

醛易發(fā)生此反應，其中以芳基醛的反應最為重要。

（二）Knoevengel反應（克腦文那蓋爾反應）第34頁/共67頁CHO+CH2COOHCOOH哌啶CHCCOOHCOOHHeatCHCHCOOH+CO2+H2O

（二）Knoevengel反應（克腦文那蓋爾反應）第35頁/共67頁

（二）Knoevengel反應（克腦文那蓋爾反應）第36頁/共67頁

羧酸酯與R'CH2COR"型含活潑甲基或亞甲基的羧酸化合物縮合生成β－羰基化合物的反應稱Claisen縮合。該反應有一分子醇脫去。

（三）Claisen縮合R和R'：H、脂肪族烴基、芳香基或雜環(huán)；R"可為任一種有機基團。

第37頁/共67頁

反應機理：碳負離子對酯羰基的親核加成，再經(jīng)消除而得。

催化劑：醇鈉、氨基鈉、氫化鈉等強堿催化劑。

（三）Claisen縮合第38頁/共67頁CH3CO2Et+C2H5ONaC2H5OH+NaCH2CO2EtCH2CO2Et+CH3COOEtCH3CCH2CO2EtO-OEtCH3CCH2COOEtO

（三）Claisen縮合第39頁/共67頁C2H5ONaCH3COC2H5O+CH3CCH3OCH3CCH2CCH3OO+C2H5OHHCO2Et+ONaHOCHO+C2H5OH

（三）Claisen縮合第40頁/共67頁

二元羧酸酯類在堿性催化劑作用下生成環(huán)狀β－酮酸酯類化合物的反應。該類化合物經(jīng)水解與脫羧可得脂環(huán)酮。

（四）Dieckman縮合（分子內的Claisen縮合）(CH2)nCO2RCO2RNaOR(CH2)n1CHCOORCO第41頁/共67頁

反應機理：C-離子進攻酯羰基，常用催化劑有乙醇鈉、氫化鈉、氨基鈉、叔丁醇鉀等。該反應主要用于合成較穩(wěn)定的五、六或七元環(huán)化合物。

對稱的二酯，無論哪一個α-C形成C-，最后產(chǎn)物都一樣；

不對稱的二酯，雖可以有兩種不同的縮合方式，但通常以酸性較強的亞甲基形成C-為主。

（四）Dieckman縮合（分子內的Claisen縮合）第42頁/共67頁CH2CH2CO2RCH2CH2CO2RC2H5ONaCH2CH2CO2RCH2CHCO2RCO2RHORORO-CO2RO水解脫羧O

（四）Dieckman縮合（分子內的Claisen縮合）第43頁/共67頁

芳香醛和酸酐在相應羧酸鈉或鉀鹽存在下發(fā)生縮合，生成α，β－不飽和酸的反應，稱Perkin反應。

（五）Perkin反應第44頁/共67頁

反應物：芳香醛和某些雜環(huán)醛，脂肪醛不易起反應，酮研究較少。

試劑：主要是乙酸酐和一取代的乙酸酐，或者是一些比酸酐α－H還活潑的酸，如：苯乙酸、丙二酸或氰基乙酸（Perkin反應的演變）。

（五）Perkin反應第45頁/共67頁

機理：（較復雜），奪取酸酐α-H，形成烯醇負離子。

（五）Perkin反應第46頁/共67頁CH3COCCH3OOCH3COOKOCH3COOCOCH2HCArHCOCOCCOOH3CArH2ArCHCH2COO-OCOCH3(CH3CO)2OOBCCHCArHOCCH3OOHArCHCHCOCOCH3OCOCH3H2OCCHArHCOOH+CH3COOH

（五）Perkin反應第47頁/共67頁CHO+CH2COOH(CH3CO)2O,

Et3NRef.CHCCOOH

（五）Perkin反應第48頁/共67頁CHO+CH2(COOH)2CHCHCOOH哌啶Ref.CHON(CH3)2+CH2COOHCNPy90oCCHN(CH3)2CCOOHCN

（五）Perkin反應第49頁/共67頁

在鋅存在下，α－鹵代酸酯與醛、酮縮合，水解后生成β－羥基酸酯或α，β－不飽和酸酯的反應，稱Reformatsky反應。（六）Reformatsky反應R'CR"O+RCCOC2H5OHXZnH2OR'CCR"OCOOC2H5RHXZn5R'CCR"OCOOC2HRHHH2OR'CCR"COOC2H5R第50頁/共67頁R:H、烷基、烯基;R’,R":H、烷基、烯基、芳環(huán)、雜環(huán);X：Cl、Br、I。

Zn與α－鹵代酸酯形成的中間產(chǎn)物（Reformatsky試劑）的結構。

（六）Reformatsky反應第51頁/共67頁

鹵代酸酯的活性：ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5，由于α－氯代酸酯反應慢甚至不發(fā)生，α－碘代酸酯不易得，故最常用α－溴代酸酯。（六）Reformatsky反應第52頁/共67頁（六）Reformatsky反應第53頁/共67頁

該反應可用來合成β－羥基酸，α，β－不飽和酸，β－酮酸及其酯（原料用酯），還可用來增長醛、酮的碳鏈。（六）Reformatsky反應第54頁/共67頁

氨、伯胺或仲胺與醛及具有活潑氫的化合物發(fā)生縮合，活潑氫原子被氨甲基或取代氨甲基所取代的反應，稱Mannich反應，或胺甲基反應。

（七）Mannich反應植保3月17第55頁/共67頁

活潑氫化合物很多（如下），最常用的是酮類。

胺：叔胺和芳胺不起反應，氨及伯氨由于N原子上有不止一個氫，反應較復雜。最常用的胺是仲胺，如：二甲胺、哌啶、嗎啉。

（七）Mannich反應第56頁/共67