難治性腎病綜合征治療對策

關(guān)于難治性腎病綜合征治療對策第1頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日2腎病綜合征的定義第2頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日3腎病綜合征(NephroticSyndrome,NS)：

是各種腎臟疾病，主要是腎小球疾病

所致的臨床綜合征。特征性的臨床表現(xiàn)是

大量蛋白尿(3.5克/24小時/1.73米2)、低血漿白蛋白(Alb<30克/升)、程度不等的水腫，常伴高脂血癥。第3頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日4二、難治性腎病的定義激素依賴：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有效，但撤藥過程中復(fù)發(fā)2次或以上（減到一定程度就復(fù)發(fā)）。激素抵抗：應(yīng)用潑尼松或相當于潑尼松1mg/(kg.d)以上達12周以上無效。（激素敏感：用藥8-12W內(nèi)緩解。）第4頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日5難治性腎病的原因

（一）遺傳因素（二）病理因素（三）醫(yī)源性因素(四）其他影響療效的因素第5頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日6（一）遺傳因素

1．有遺傳易感性

研究表明激素敏感型NS與HLA相關(guān):中國兒童HLA-DR7、HLA-DR9發(fā)病明顯升高；HLA-DR9在NS的頻復(fù)發(fā)患兒中明顯升高。難治性腎病綜合征apoε2等位基因顯著多于健康兒童

。難治性腎病綜合征患者中檢出數(shù)個足細胞相關(guān)蛋白編碼基因的突變。第6頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日72．單基因病

常涉及一對等位基因，呈明顯孟德爾遺傳方式如Alport綜合征、先天性NS。

3．多基因病

多對基因與環(huán)境因素共同作用，遺傳方式復(fù)雜常見的腎病有：IgAN、LN。第7頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日84．染色體病

整染色體或節(jié)段數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常，涉及多個基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的改變，產(chǎn)生復(fù)雜的臨床綜合征。如：腎發(fā)育不良、馬蹄腎、局灶節(jié)段腎小球硬化（FSGS）。

第8頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日9（二）病理因素

激素依賴或抵抗型：1．微小病變（MCD）5％～10％初治耐藥，5％后期耐藥

2．系膜增生（MSPGN）。

第9頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日10激素抵抗型：

1．膜性腎病（MGN）①原發(fā)：大多耐藥。②繼發(fā)：部分可緩解，部分耐藥。

2．局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）:

僅29.9%對激素有效3．膜增生性腎小球腎炎（MPGN）：

激素有效者僅6.9%第10頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日11（三）醫(yī)源性因素

激素治療不規(guī)范：初治量小；療程不足；過早、過快減藥。第11頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日12(四)影響藥物療效因素：①感染②高凝狀態(tài)，特別是有無腎靜脈血栓③高脂血癥④并發(fā)藥物所致腎小管間質(zhì)損傷⑤病理上屬非微小病變，或病理類型發(fā)生了轉(zhuǎn)變⑥糖皮質(zhì)激素受體發(fā)生了類型、數(shù)量或功能的變化⑦應(yīng)用了影響糖皮質(zhì)激素的藥物，如苯妥英鈉，利福平，均可增加激素的廓清第12頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日13難治性腎病綜合征治療對策第13頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日14（一）激素規(guī)范用藥：

劑量、療程、減藥方法

（二）處理并發(fā)癥：感染、高凝、腎毒性藥物及影響激素廓清的藥物(三）及早腎活檢，明確病理類型，以便選擇合理方案

（四）免疫治療方案

策略第14頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日15腎上腺皮質(zhì)激素免疫抑制劑中藥免疫促進劑抗凝治療非激素類消炎鎮(zhèn)痛藥一般支持治療第15頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日16適應(yīng)癥凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明顯免疫炎癥表現(xiàn)），又無激素使用禁忌癥的腎炎患者均適合使用原理：免疫抑制劑，非特異性抗炎作用。糖皮質(zhì)激素第16頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日17

激素相對禁忌癥

皮質(zhì)醇增多癥不能控制的細菌、真菌等感染性疾病活動性潰瘍新近胃腸吻合術(shù)后骨質(zhì)疏松中等度以上糖尿病嚴重的高血壓腎功能不全妊娠初期（14周以內(nèi)）第17頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日18

藥物及劑型的選擇口服糖皮質(zhì)激素：潑尼松、可的松、氫化可的松、地塞米松

強的松0.8-1mg/kg/day潑尼松龍、阿賽松：用于嚴重水腫、肝功能損害或潑尼松治療不佳時。靜脈糖皮質(zhì)激素：甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、氫化可的松鈉、地塞米松水劑

大劑量甲基強的松龍沖擊治療（只在少數(shù)情況下使用）15mg/kg/day3－5天/療程共1－3療程。初量足、減量慢、維持長第18頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日19

激素給藥時間的選擇

清晨1次給藥法：模擬激素正常生理分泌的生物節(jié)律一日分3次給藥法：治療效果好，對下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制作用明顯，易掩蓋感染隔日給藥法：減少下丘腦—垂體—腎上腺軸的抑制第19頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日20

激素中長程療法開始劑量：潑尼松成人1mg/kg/d，兒童2mg/kg/d治療8-12W。正常有效減量：每周減原劑量的10%為宜，激素減至半劑量（成人0.5mg/kg.d，小兒為1mg./kg/d），暫作維持治療，或改為兩日藥量隔日清晨頓服，或視病情緩慢酌減維持量：一般10mg隔日頓服,維持6月左右第20頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日21激素的毒副作用誘發(fā)和加重感染庫欣樣綜合征水、電解質(zhì)紊亂糖尿病類固醇性潰瘍高血壓三大物質(zhì)代謝紊亂肌病或肌痛骨質(zhì)疏松和骨壞死促發(fā)高凝精神神經(jīng)癥狀第21頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日22免疫抑制劑

2．環(huán)磷酰胺（CTX）的應(yīng)用第22頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日23

CTX的作用和適應(yīng)癥

作用特點：利用活潑的烷化基團來取代各種親核基因，，作用于G2期（細胞增殖和分化期）最強，所以分裂快的B細胞比T細胞更敏感，抑制體液免疫（抗體形成）。適應(yīng)癥：激素依賴型、激素?zé)o效型及頻繁復(fù)發(fā)的腎病綜合癥，也用于難治性腎炎第23頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日24

CTX的使用方法2mg/kg/日分兩次口服：一般為50mgBid。200mg滴注隔日沖擊治療：0.5-0.75/m2體表面積，每月1-2次累計總量6-8g

第24頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日25

CTX毒副作用胃腸反應(yīng)出血性膀胱炎肝損害骨髓抑制感染嚴重脫發(fā)性腺抑制致癌、致畸：多見膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等第25頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日26

硫唑嘌呤

(商品名依木蘭AzaImuran)

作用特點：

抗細胞代謝藥，通過抑制鳥嘌呤核甘酸的合成，導(dǎo)致DNA合成障礙，從而抑制T淋細胞阻滯S晚期或G2早期的發(fā)展，減低細胞增殖速度適應(yīng)癥：腎病綜合癥，但療效久佳用法：50-100mg/d

毒副作用：肝損害、骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、感染，尤其易發(fā)生病毒感染、惡性病變等合并痛風(fēng)，必須使用別嘌呤醇的，Aza應(yīng)減量，因為別嘌呤醇阻斷了Aza和其他嘌呤的分解代謝，加重了Aza對骨髓的抑制。第26頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日273．苯丁酸氮芥對預(yù)防復(fù)發(fā)，延長緩解期也有肯定的效果。每日0.15～0.2mg/kg，連用8周。兩次用藥間隔兒童至少1年。

第27頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日284．環(huán)孢霉素A（CSA）作用于T細胞早期，抑制白介素2的產(chǎn)生.臨床上可用于治療激素及細胞毒藥物無效的難治性腎病綜合征（難治性MCD常常有效，對于難治性的FCSD、膜性腎病、IgA腎病及非IgA系膜增生性腎小球腎炎也可選用）。

新賽斯平、新山地明、田可：25mg/#5mg/(kg·d)，分2次口服（125mgbid)2~3個月后緩慢減量，共半年。

第28頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日29環(huán)孢霉素A副作用服藥期間需監(jiān)測并維持其血濃度谷值（100~200ng/ml）.肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥、多毛及牙齦增生等副作用，且停藥后易復(fù)發(fā)。對于有明確腎功能不全、高血壓和（或）腎活檢提示已有明顯小管間質(zhì)病變者要慎用。第29頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日30霉酚酸酯(MMF)通過抑制細胞鳥嘌呤核酸的生物合成來阻斷DNA和RNA合成，進而抑制細胞生長.1.主要高選擇性作用于活化狀態(tài)（增生活躍）的T、B淋巴細胞（對的其他細胞如肝細胞、骨髓的生長無影響）。

2.高效地降低細胞表面粘附分子的合成，減少免疫部位的白細胞聚集。

3.可抑制血管平滑肌細胞，血管內(nèi)皮細胞，腎小球系膜細胞、纖維母細胞的生長，對血管炎性病變更有治療作用。第30頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日31

MMF的適應(yīng)癥

難治性腎病綜合癥，激素及CTX無效者或有CTX（肝損、骨髓抑制、性腺抑制）、CSA等禁忌（肝腎毒性、高血壓、高尿酸血癥）。

血尿明顯或伴血管炎表現(xiàn)者更適宜選用

優(yōu)點是肝腎毒性小，已有肝腎功能損害者也可以使用。

第31頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日32

MMF的用法和副作用用法：1.5-2g/日，分2次口服(0.5~1mgbid),3-6個月后逐減（3個月無效停藥）維持6月（劑量不應(yīng)小于0.75g/d，維持時間過短則易復(fù)發(fā)，在停用MMF后可繼續(xù)應(yīng)用其它免疫抑制劑維持）。

毒副作用：胃腸道反應(yīng)，白細胞減少。

250mg/#第32頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日33MMFNSMMF治療3個月MCD5/6激素依賴型患者激素完全撤離FSGS，MN尿蛋白明顯下降，血肌酐無變化ChoiMJ,KidneyInt2002Mar;61(3)1098-114第33頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日34MMFMMF2g/d×3月，逐漸減量，總療程6月強的松60mg/d逐漸減量19MCD+MsPGN18MNMPGN3FSGS難治性NS19MCD+MsPGN13MN臨床緩解ZhaoMetal,ZhongHuaYiXueZaZhi2001May;81(9)s28-31第34頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日35MMF適用于難治性腎病綜合征療效與NS病理類型有關(guān)一般與激素合用治療副反應(yīng)輕微缺乏多中心，大樣本的臨床研究第35頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日36他克莫司（tacrolimus）

普樂可復(fù)（ＦＫ５０６）免疫抑制藥理作用大致和環(huán)孢素一樣，區(qū)別在于環(huán)孢素結(jié)合于環(huán)孢素受體而普樂可復(fù)結(jié)合于FK蛋白。適應(yīng)癥：

基本與CsA一致（用于治療激素及細胞毒藥物無效的難治性腎病綜合征）。系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎。第36頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日37FK506劑量起始劑量為0.15mg/(kg.d)～0.2mg/(kg.d)，分兩次服用（空腹或至少進食前1h或進食后2-3h服用）。

1mg/#7.5~10mg/d(4~5mgBID)第37頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日38腎毒性：一般發(fā)生在治療初期，可逆轉(zhuǎn)。神經(jīng)毒性：與環(huán)孢素類似，發(fā)生率較高。避免聯(lián)合使用。高血壓：常見。高血糖：發(fā)生率較CsA高，避免給糖尿病人使用。腫瘤、感染。過敏反應(yīng)：主要指注射用藥引起。毒副作用第38頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日39來氟米特（leflunomide,LEF）

具有抗增殖活性的異噁唑類免抑制劑，主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成、抑制酪氨酸激酶的活性、抑制NF-kB的激活。目前，該藥已經(jīng)應(yīng)用于器官移植和原發(fā)性腎小球疾?。ㄈ缦的ぴ錾?，并在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎的治療上正在進行全國多中心對照研究。第39頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日40常用劑量：負荷量50mg/d，3天后改為20mg/d有腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)、皮疹等。嚴重肝臟損害患者禁用，有明確的乙肝或丙肝血清學(xué)指標陽性的患者慎用。該藥與甲氨喋呤（MTX）有協(xié)同效應(yīng)，但可能增加肝毒性。副作用：第40頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日41

雷公藤制劑的作用及適應(yīng)癥作用于免疫抑制的多個環(huán)節(jié)：

1.誘導(dǎo)T細胞調(diào)亡，抑制T細胞增殖

2.抑制細胞核因子KB，抑制IL-2產(chǎn)生

3.抑制腎小球系膜細胞增生，并改善腎小球濾過屏障通透性，改變基膜的電荷狀態(tài)適應(yīng)癥：以蛋白尿或血尿為主要表現(xiàn)的各種原發(fā)性性腎小球腎炎均適宜使用

第41頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日42用法和副作用用法：雷公藤多甙片劑量10-20mg，每日3次口服，（有人主張雙倍劑量可增加療效），3個月后逐步減量，療程6-12個月毒副作用：胃腸反應(yīng)、肝損害、白細胞減少、脫發(fā)、性腺抑制（尤其女性月經(jīng)）等第42頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日43第43頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日44病理分型腎病綜合征微小病變FSGS系膜增生型膜性腎病膜增生性第44頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日45微小病變（1）糖皮質(zhì)激素為首選藥物兒童治療反應(yīng)好，有效率90%以上成人治療反應(yīng)慢，有效率80%左右治療成功的關(guān)鍵：起始劑量足夠

誘導(dǎo)時間充分

減藥速度緩慢第45頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日46微小病變（2）

強的松

1mg/kg/d（<80mg/d），維持8-12W，有效者逐漸減量，每2-3周減少原用藥量的5-10%，減至每日量10-15mg時，改為隔日頓服，繼續(xù)減量至最小有效量，維持6-12個月。25%長期緩解25-30%有復(fù)發(fā)，但不頻繁剩余患者經(jīng)常復(fù)發(fā)，激素依賴或激素抵抗加細胞毒藥物/CSA/MMF6M力爭完全緩解第46頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日47FSGS糖皮質(zhì)激素的首次治療很重要，一般只有15-20%的患者對治療有反應(yīng)，但起效慢。第47頁，共53頁，2023年，2月20日，星期日48首次治療

方案：強的松1-2mg/kg/d（<80mg/d），延長至