發(fā)育的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)

發(fā)育的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)第1頁(yè)/共28頁(yè)

生物發(fā)育的主要特點(diǎn)是每一物種都有一種特定的發(fā)育模式(pattem)，并且循規(guī)蹈矩，世代重復(fù)。因此，發(fā)育是物種遺傳特性的表達(dá)和展現(xiàn)，是遺傳信息按照特定的時(shí)間和空間表達(dá)的結(jié)果，是生物體基因型與內(nèi)外環(huán)境因子相互作用、并逐步轉(zhuǎn)化為表型的過(guò)程。這一過(guò)程的復(fù)雜程度是難以想像的，它產(chǎn)生了生命機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞多樣性和時(shí)序性，同時(shí)又保證了生命代代相傳的連續(xù)性。第2頁(yè)/共28頁(yè)

第一節(jié)發(fā)育生物學(xué)的研究范疇胚胎(embryo)是動(dòng)植物從受精卵發(fā)育到成體的必經(jīng)之途，因而胚胎是介于基因型和表型即遺傳基因和成體之間的過(guò)渡體。生物學(xué)主要研究成體的結(jié)構(gòu)和功能，而發(fā)育生物學(xué)則對(duì)這一過(guò)渡階段更有興趣。因此，發(fā)育生物學(xué)是一門研究生物變化過(guò)程的科學(xué)。發(fā)育生物學(xué)家探討的常常是變而非不變的問(wèn)題。例如，我們?cè)诜治霾溉閯?dòng)物的性別決定時(shí)，發(fā)育生物學(xué)家決不會(huì)用xx基因型通常是雌性、xY基因型通常是雄性這一簡(jiǎn)單回答來(lái)解釋，而是要更深層次地了解xx基因型是如何產(chǎn)生雌性及xY基因型是如何產(chǎn)生雄性。同理，就珠蛋白(globin)基因來(lái)說(shuō)，遺傳學(xué)家可能想知道該基因如何世代相傳，生理學(xué)家可能想了解其在體內(nèi)的功能是什么，而發(fā)育生物學(xué)家則要探討它為什么僅僅在紅細(xì)胞中才表達(dá)，并想知道它如何在發(fā)育的特定時(shí)期被激活。

第3頁(yè)/共28頁(yè)發(fā)育生物學(xué)試圖綜合不同層次的生物學(xué)。以珠蛋白為例，在分子和化學(xué)層次上，可以研究珠蛋白基因如何轉(zhuǎn)錄，并追究激活其轉(zhuǎn)錄的因子在DNA鏈上如何相互作用；在胞和組織層次上，我們想了解哪些細(xì)胞可以表達(dá)珠蛋白，以及其mRNA是如何運(yùn)出細(xì)胞核的；在器官和系統(tǒng)層次上，我們想知道每個(gè)組織中的毛細(xì)血管如何形成，并且珠蛋白是怎樣傳送和連接的；在進(jìn)化和生態(tài)層次上，我們想知道珠蛋白基因活化上的差異怎樣使氧氣從母體流向胎兒，環(huán)境因子又怎樣誘導(dǎo)更多紅細(xì)胞的分化。第4頁(yè)/共28頁(yè)

第二節(jié)發(fā)育生物學(xué)的疑難問(wèn)題發(fā)育生物學(xué)主要包括兩個(gè)基本問(wèn)題，①受精卵是如何形成成體的?②成體又是如何產(chǎn)生另一個(gè)成體的?就這兩個(gè)問(wèn)題來(lái)說(shuō)，雖然每一個(gè)物種皆有自己的答案，但仍有一定的普遍性?？偟膩?lái)說(shuō)，長(zhǎng)期以來(lái)一直困惑發(fā)育生物學(xué)家的疑難問(wèn)題有5個(gè)：

(1)分化難題開始為單細(xì)胞的受精卵經(jīng)不斷分裂可以產(chǎn)生上百種(人至少有250種)諸如肌肉細(xì)胞、表皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等不同類型的細(xì)胞，這種導(dǎo)致細(xì)胞類型多樣化的過(guò)程被稱為分化(differentiation)。由于個(gè)體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞都含有相同的基因組，因此必須了解相同的基因組怎樣產(chǎn)生不同類型的細(xì)胞。

(2)形態(tài)發(fā)生難題分化的各種類型的細(xì)胞并不隨機(jī)分布，而是構(gòu)成復(fù)雜的組織和器官，器官又按照一定的方式排列。如手指長(zhǎng)在手的頂端，而不是長(zhǎng)在手的中間；眼睛長(zhǎng)在頭上，而不是長(zhǎng)在腳趾或肚皮上。這種有序的創(chuàng)造過(guò)程被稱為形態(tài)發(fā)生(morphogenesis)。細(xì)胞是如何組建自己又如何形成恰當(dāng)?shù)呐判蛞彩情L(zhǎng)期困惑發(fā)育生物學(xué)家的難題。

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(3)生長(zhǎng)難題如果某人臉上的細(xì)胞多分裂一次，他的臉肯定會(huì)嚴(yán)重變形，令人可怖。如果我們手臂上的每一個(gè)細(xì)胞都多分裂一次，我們?cè)谙敌瑤r(shí)就不用彎腰。生物體內(nèi)的細(xì)胞知道它何時(shí)該長(zhǎng)、何時(shí)該停。

(4)生殖難題精子和卵子是非常特化的細(xì)胞，只有它們才能將創(chuàng)造生命的指令代代相傳。這些生殖細(xì)胞是如何發(fā)出指令形成下一代呢?在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中允許它們完成這一使命的指令又是什么呢?這就是生殖難題。

(5)進(jìn)化難題進(jìn)化涉及發(fā)育中的遺傳變化。當(dāng)我們說(shuō)今天的一趾馬有一個(gè)五趾的祖先，我們是說(shuō)這匹馬的祖先在多代胚胎發(fā)育過(guò)程中其軟骨和肌肉發(fā)生了變化。在發(fā)育中的變化怎樣創(chuàng)造新的體型呢?哪些變化是可遺傳的呢?也就是說(shuō)，哪些變化能夠起到進(jìn)化作用呢?這是發(fā)育生物學(xué)家最近重新強(qiáng)調(diào)的進(jìn)化難題。第6頁(yè)/共28頁(yè)第三節(jié)發(fā)育的細(xì)胞基礎(chǔ)一．發(fā)育的基本階段傳統(tǒng)的發(fā)育生物學(xué)之所以被稱為胚胎學(xué)(embryology)，是因?yàn)槠溲芯康膶?duì)象主要是胚胎(embryo)，即從卵子受精到出生這一發(fā)育的基本階段。然而，生命在出生后甚至到成年，發(fā)育都沒(méi)有停止。我們每天要更換1g多皮膚細(xì)胞，我們的骨髓每分鐘要產(chǎn)生幾百萬(wàn)個(gè)新的血細(xì)胞。因此，現(xiàn)今的發(fā)育生物學(xué)應(yīng)該說(shuō)是一門研究胚胎和其他發(fā)育過(guò)程的學(xué)科。

第7頁(yè)/共28頁(yè)動(dòng)物發(fā)育的基本階段及其主要特征用蛙的發(fā)育歷程來(lái)圖示最有代表性，如圖2—1所示，動(dòng)物發(fā)育可細(xì)分為受精(fertilization)、卵裂(cleavage)、原腸形成(gastrulation)、器官發(fā)生(organogenesis)、變態(tài)(metamorphosis)和成熟(maturity)6個(gè)基本階段。一般來(lái)說(shuō)，上述的前4個(gè)階段被統(tǒng)稱為胚胎發(fā)生(embryogenesis)期，因此動(dòng)物的發(fā)育要經(jīng)歷胚胎期、變態(tài)期和成體期3個(gè)階段，很多動(dòng)物沒(méi)有變態(tài)期，只有胚胎期和成體期2個(gè)基本階段。第8頁(yè)/共28頁(yè)第9頁(yè)/共28頁(yè)二．發(fā)育的細(xì)胞共性事件（發(fā)育的細(xì)胞基礎(chǔ)）

動(dòng)物和植物的發(fā)育模式雖然有很多變化，甚至差異很大，但發(fā)育過(guò)程中有許多事件帶有普遍性，從細(xì)胞水平來(lái)說(shuō)，其共性事件主要包括有：

(1)細(xì)胞分裂(ceUdivision)，滿足了細(xì)胞的快速增殖和發(fā)育進(jìn)程；

(2)細(xì)胞分化(celldifferentiation)，為機(jī)體細(xì)胞的多樣性提供了保證；

(3)模式形成(patternformation)，使細(xì)胞分化按一定的時(shí)空順序發(fā)生，確立了機(jī)體的統(tǒng)一性；

(4)細(xì)胞遷移(cellmigration)，為器官發(fā)生提供了細(xì)胞來(lái)源；

(5)細(xì)胞凋亡(apoptosis)，抑制癌變細(xì)胞或受損細(xì)胞的增殖并及時(shí)清除。第10頁(yè)/共28頁(yè)

因此，發(fā)育涉及細(xì)胞分裂、細(xì)胞分化、模式形成、細(xì)胞遷移和細(xì)胞凋亡等一系列事件，是它們相互作用、相互協(xié)調(diào)的結(jié)果。受精(fertilization)，是兩個(gè)單倍體配子——精子和卵子，融合形成二倍體合子的過(guò)程，正是這一融合刺激了卵子子的發(fā)育。隨著受精，卵裂同時(shí)也開始了。卵裂是一系列極為快速的有絲分裂，通過(guò)這些分裂，從一個(gè)體積較大的合子形成眾多較小的細(xì)胞，這些細(xì)胞被稱為囊胚細(xì)胞，到卵裂結(jié)束，它們一起形成球形囊胚。實(shí)質(zhì)上，從第一次卵裂開始，胚胎發(fā)育就按一定的模式(pattern)進(jìn)行，通過(guò)這一模式，保證了細(xì)胞活動(dòng)的時(shí)空順序，也保證了胚胎內(nèi)細(xì)胞間各種活動(dòng)的協(xié)調(diào)統(tǒng)一?？刂颇Ｊ叫纬傻脑蛞驯蛔C明是卵子內(nèi)母源mRNA極性定位的結(jié)果(在后面的章節(jié)中將要詳細(xì)描述)。模式形成最早和最明顯的表現(xiàn)是胚胎主軸(mainaxis)的特化。在所有的多細(xì)胞生物中，至少都能區(qū)分出一個(gè)主體軸。動(dòng)物的主體軸是從頭到尾，植物的主體軸是從尖到根。許多動(dòng)物還有一個(gè)可分辨的前后軸，一般被稱為背腹(dorsal一veiltral)軸。有趣的是，這些體軸之間總是保持直角，兩軸構(gòu)成了一個(gè)協(xié)調(diào)統(tǒng)一的體系(圖2—2)。第11頁(yè)/共28頁(yè)第12頁(yè)/共28頁(yè)

當(dāng)球形囊胚形成后，細(xì)胞分裂速率開始降低，卵裂期即告結(jié)束。此時(shí)，囊胚細(xì)胞活動(dòng)加劇，相互變換位置，發(fā)生一系列的細(xì)胞重排，這一過(guò)程被稱為原腸胚形成。原腸胚中的細(xì)胞重排產(chǎn)生了3個(gè)胚層(．gelrmlayer)，即外胚層(ectoderm)、中胚層(mesoderm)和內(nèi)胚層(endoderm)。外胚層產(chǎn)生表皮和神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞；內(nèi)胚層產(chǎn)生消化管道及與之相連的器官，如胰、肝和肺等；中胚層最具多能性，將產(chǎn)生如心、腎和腺體等多種器官及骨骼、肌肉、肌腱和血管等結(jié)締組織和血細(xì)胞等。圖2—3是以脊椎動(dòng)物和無(wú)脊椎動(dòng)物(昆蟲)為例，將這些來(lái)源給出的一個(gè)形象的圖解。第13頁(yè)/共28頁(yè)

一旦胚層建立，細(xì)胞繼續(xù)重排和相互作用形成器官，其過(guò)程被稱為器官發(fā)生(organogenesis)，也就是說(shuō)，器官發(fā)生開始于原腸期。在脊椎動(dòng)物中，器官發(fā)生以神經(jīng)胚形成為起始標(biāo)志，因?yàn)檎桥唧w背中部外胚層細(xì)胞的一系列相互作用形成了神經(jīng)管，最終形成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)。許多器官含有不止一個(gè)胚層的細(xì)胞，且在器官發(fā)生期間，有些細(xì)胞發(fā)生了長(zhǎng)距離的遷移，如血細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、色素細(xì)胞和配子細(xì)胞的前體細(xì)胞都屬于長(zhǎng)距離的遷移細(xì)胞。我們臉上的大多數(shù)骨骼也是由頭背部的細(xì)胞遷移衍變而來(lái)的。第14頁(yè)/共28頁(yè)這里還要提到的是最終形成配子的前體細(xì)胞，它們起源于卵子細(xì)胞質(zhì)中一個(gè)特化的稱為種質(zhì)(germplasm)的區(qū)域，被稱為種系細(xì)胞(germcell)。相對(duì)而言，種系細(xì)胞與體細(xì)胞(somaticcell)的分化是動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中最早分化的事件之一，它們最終遷移入性腺，其發(fā)育過(guò)程被稱為配子發(fā)生(gainetogenesis)。到成熟階段，配子釋放，并參與受精，由此創(chuàng)造出新的生命。成體則最終趨于衰老和死亡。與細(xì)胞分裂、分化等發(fā)育過(guò)程相比，模式形成往往較難理解。實(shí)質(zhì)上，模式形成與細(xì)胞分化密切相關(guān)，而又明顯不同。舉例來(lái)說(shuō)，我們?nèi)祟惖谋酆屯榷己邢嗤愋偷募?xì)胞，如肌肉、軟骨、骨骼和皮膚等，但它們排列的模式明顯不同。正是由于模式的作用，不但使物種間的體形明顯不同，而且也使個(gè)體間表現(xiàn)出差異。第15頁(yè)/共28頁(yè)第16頁(yè)/共28頁(yè)第四節(jié)發(fā)育的分子基礎(chǔ)發(fā)育的分子基礎(chǔ)是基因的特異表達(dá)，生物體基因型與內(nèi)外環(huán)境因子相互作用，是基因按照特定的時(shí)間和空間表達(dá)的結(jié)果，是并逐步轉(zhuǎn)化為表型的過(guò)程。第17頁(yè)/共28頁(yè)一、通過(guò)調(diào)控蛋白的生成來(lái)控制細(xì)胞行為

紅細(xì)胞能輸送氧氣，是因?yàn)槠渲泻写罅康难t蛋白(hemoglobin)；骨骼肌能收縮，是因?yàn)樗鼈兒幸唤M可導(dǎo)致收縮的蛋白，如肌球蛋白,肌動(dòng)蛋白和其他肌肉特異的蛋白。正是這些特異的蛋白使細(xì)胞之間出現(xiàn)差異，并使其產(chǎn)生特定的功能。因此，與直接決定細(xì)胞行為的蛋白相比，基因是一個(gè)間接的參與者，其主要是通過(guò)調(diào)控哪些細(xì)胞在哪個(gè)時(shí)候生成哪些蛋白來(lái)控制發(fā)育。第18頁(yè)/共28頁(yè)一種特定的蛋白在一個(gè)細(xì)胞中的合成，首先取決于其基因打開與否，即這個(gè)基因可以被轉(zhuǎn)錄成了RNA。雖然RNA最終被翻譯成蛋白，但這也不是自動(dòng)的，因?yàn)樵诘鞍妆磉_(dá)過(guò)程中受到多步控制。圖2-4顯示了蛋白生成過(guò)程中的主要控制階段。例如，在mRNA被從核中送出之前有可能被降解；即使被輸送到細(xì)胞質(zhì)中，翻譯也可能被抑制。如在許多動(dòng)物的卵子中，母源mRNA的翻譯在受精之前一直受到抑制；甚至有些蛋白已經(jīng)生成，但不能行使功能，因?yàn)樗鼈冊(cè)讷@得生物學(xué)活性之前，還需要進(jìn)行翻譯后修飾。當(dāng)然，有些基因雖然沒(méi)有生成蛋白，其RNA也可起到重要的調(diào)節(jié)作用，且有些基因，如核糖體RNA，本身就沒(méi)有編碼蛋白。第19頁(yè)/共28頁(yè)第20頁(yè)/共28頁(yè)二．參與胚胎發(fā)育的基因數(shù)

發(fā)育生物學(xué)家感興趣的基因主要是編碼轉(zhuǎn)錄因子(transcriptionfactor)或調(diào)節(jié)蛋白的基因，因?yàn)檎{(diào)節(jié)蛋白可以激活或抑制轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄因子可以結(jié)合到基因的控制區(qū)或與其他DNA結(jié)合蛋白互作而控制發(fā)育?；蚪M中到底有多少基因參與了胚胎發(fā)育呢?在果蠅的早期發(fā)育中，從模式形成到體節(jié)出現(xiàn)，參與的基因約有60個(gè)；在線蟲生殖結(jié)構(gòu)的特化過(guò)程中，需要50個(gè)基因參與。與成千個(gè)在任何時(shí)候都保持活性的管家基因housekeepinggene)相比，這仍舊是一個(gè)小數(shù)字。據(jù)估測(cè)，果蠅和脊椎動(dòng)物的發(fā)育基因都可達(dá)成千上萬(wàn)。因此，與哺乳動(dòng)物基因組中被認(rèn)為具有的40000基因相比，這個(gè)數(shù)字還是很大的，還有相當(dāng)多的研究工作要做。、第21頁(yè)/共28頁(yè)三．基因的差異表達(dá)控制發(fā)育多細(xì)胞生物中眾多的細(xì)胞都是由一個(gè)受精卵通過(guò)一系列的細(xì)胞分裂產(chǎn)生，只要分裂正常，所有的細(xì)胞一般都含有等同的遺傳信息，即基因組(genome)是一致的。因此細(xì)胞間的差異必須通過(guò)基因活動(dòng)的差異來(lái)體現(xiàn)。第22頁(yè)/共28頁(yè)四、發(fā)育的循序漸進(jìn)和細(xì)胞命運(yùn)的決定隨著發(fā)育進(jìn)程的延伸，胚胎的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性也逐步增加，不同類型的細(xì)胞形成了，空間模式出現(xiàn)了，胚胎的形態(tài)也發(fā)生了變化。在這些漸進(jìn)的變化過(guò)程中，首先是分區(qū)，分成諸如外胚層、中胚層和內(nèi)胚層；接著是區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞進(jìn)行分化，如中胚層細(xì)胞要分化肌肉細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨骼細(xì)胞、結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞和真皮細(xì)胞，并由此細(xì)胞命運(yùn)。因此，決定(determination)意