第三章制劑新技術(shù)詳解

第三章制劑新技術(shù)詳解演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共128頁(yè)。優(yōu)選第三章制劑新技術(shù)當(dāng)前2頁(yè)，總共128頁(yè)。一、概述1.包合技術(shù)的概念2.包合物的組成3.制成包合物的目的當(dāng)前3頁(yè)，總共128頁(yè)。1.包合技術(shù)的概念一種分子被包嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物(inclusioncompound)的技術(shù)。包合過(guò)程是物理過(guò)程而不是化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)前4頁(yè)，總共128頁(yè)。2.包合物的組成由主分子(hostmolecule)和客分子(guestmolecule)組成，主分子具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，將客分子容納在內(nèi)，形成分子囊(moleculecapsule)。包合物中主分子和客分子的比例一般為非化學(xué)計(jì)量?？头肿拥淖畲筇钊肓侩m由客分子的大小和主分子的空穴數(shù)決定，但這些空穴并不一定完全被客分子占據(jù)，主、客分子數(shù)之比可在較大的范圍內(nèi)變動(dòng)。當(dāng)前5頁(yè)，總共128頁(yè)。2.包合物的組成包合物能否形成及其是否穩(wěn)定，主要取決于主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者的極性?？头肿颖仨毢椭鞣肿拥目昭ㄐ螤詈痛笮∠噙m應(yīng)。包合物的穩(wěn)定性主要取決于兩組分間的范德華力。當(dāng)前6頁(yè)，總共128頁(yè)。3.制成包合物的目的⑴增大溶解度

如難溶性藥物前列腺素E2經(jīng)包合后溶解度大大提高，并可制成粉針劑。⑵提高穩(wěn)定性

維A酸經(jīng)β-環(huán)糊精包合，穩(wěn)定性顯著提高，副作用降低。⑶液體藥物可粉末⑷防止揮發(fā)性成分揮發(fā)

陳皮揮發(fā)油制成包合物后，可粉末化且可防止揮發(fā)。當(dāng)前7頁(yè)，總共128頁(yè)。4.制成包合物的目的⑸掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蛭兜?/p>

鹽酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物可加以改善，提高用藥的順從性。⑹調(diào)節(jié)釋藥速率

硝酸異山梨醇酯-二甲基-β環(huán)糊精包合物片劑血藥水平可維持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間——具有緩釋作用。⑺提高藥物的生物利用度

諾氟沙星難溶于水，口服生物利用度低，制成β環(huán)糊精包合物膠囊，起效快，相對(duì)生物利用度提高。⑻降低藥物的刺激性與毒副作用當(dāng)前8頁(yè)，總共128頁(yè)。二、包合材料概念包合物中處于包合外層的主分子物質(zhì)。種類(lèi)

環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等。制劑中目前常用的是環(huán)糊精及其衍生物。當(dāng)前9頁(yè)，總共128頁(yè)。㈠環(huán)糊精

(cyclodextrin,CYD)系淀粉以嗜堿性芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物，是由6～12個(gè)D-葡萄糖分子以1,4-糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化合物。結(jié)構(gòu)為中空?qǐng)A筒形。當(dāng)前10頁(yè)，總共128頁(yè)。㈠環(huán)糊精

(cyclodextrin,CYD)常見(jiàn)有、、三種，分別由6、7、8個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成。三種CYD的空穴內(nèi)徑與物理性質(zhì)都有較大的差異。

當(dāng)前11頁(yè)，總共128頁(yè)。㈠環(huán)糊精

(cyclodextrin,CYD)CYD包合藥物的狀態(tài)與CYD的種類(lèi)、藥物分子的大小、藥物的結(jié)構(gòu)合基團(tuán)性質(zhì)等有關(guān)。三種CYD中以β-CYD最為常用。

當(dāng)前12頁(yè)，總共128頁(yè)。㈡環(huán)糊精衍生物對(duì)-CYD的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，如將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基、葡萄糖基等基團(tuán)引入-CYD分子中(取代羥基上的H)。引入這些基團(tuán)，破壞了-CYD分子內(nèi)的氫鍵，更有利于容納客分子，并可改善CYD的某些性質(zhì)。1.水溶性環(huán)糊精衍生物2.疏水性環(huán)糊精衍生物

當(dāng)前13頁(yè)，總共128頁(yè)。1.水溶性環(huán)糊精衍生物⑴葡萄糖衍生物⑵羥丙基衍生物⑶甲基衍生物當(dāng)前14頁(yè)，總共128頁(yè)。2.疏水性環(huán)糊精衍生物常用作水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度，而具有緩釋性。常用的有-CYD分子中羥基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，產(chǎn)物在水中的溶解度愈低。當(dāng)前15頁(yè)，總共128頁(yè)。三、包合作用的特點(diǎn)1.藥物與環(huán)糊精的組成和包合作用

2.包合時(shí)對(duì)藥物的要求

3.藥物的極性或締合作用可影響包合作用

4.包合作用具有競(jìng)爭(zhēng)性當(dāng)前16頁(yè)，總共128頁(yè)。1.藥物與環(huán)糊精的組成和包合作用CYD所形成的包合物通常都是單分子包合物，藥物包合在單分子空穴內(nèi)。單分子包合物在水中溶解時(shí)，整個(gè)包合物被水分子包圍使溶劑化較完全，形成穩(wěn)定的單分子包合物。大多數(shù)CYD與藥物可以達(dá)到摩爾比1∶1包合，若CYD用量少，藥物包合不完全；若CYD用量偏多，包合物的含藥量低。當(dāng)前17頁(yè)，總共128頁(yè)。2.包合時(shí)對(duì)藥物的要求⑴藥物分子的原子數(shù)大于5；⑵如具有稠環(huán)，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5；⑶藥物的分子量在100-400之間；⑷水中溶解度小于10g/L，熔點(diǎn)低于250℃。當(dāng)前18頁(yè)，總共128頁(yè)。3.藥物的極性或締合作用可影響包合作用由于CYD空穴內(nèi)微疏水區(qū)，非極性脂溶性藥物易進(jìn)入而被包合，形成的包合物溶解度較??；極性藥物可嵌在空穴口的親水區(qū)，形成的包合物溶解度大。疏水性藥物易被包合，非解離型的比解離型的藥物易被包合。自身可締合的藥物，往往先發(fā)生解締合，然后再嵌入CYD空穴內(nèi)。當(dāng)前19頁(yè)，總共128頁(yè)。4.包合作用具有競(jìng)爭(zhēng)性包合物在水溶液中與藥物呈平衡狀態(tài)，如加入其他藥物或有機(jī)溶劑，可將包合物中的藥物取代出來(lái)。當(dāng)前20頁(yè)，總共128頁(yè)。四、常用的包合技術(shù)1.飽和水溶液法2.研磨法3.冷凍干燥法4.噴霧干燥法

當(dāng)前21頁(yè)，總共128頁(yè)。1.飽和水溶液法（重結(jié)晶法或共沉淀法）將CYD配成飽和溶液，加入藥物(難溶性藥物可用少量丙酮或異丙醇等有機(jī)溶劑溶解)混合30分鐘以上，使藥物與CYD起包合作用形成包合物，析出的包合物濾過(guò)，根據(jù)藥物的性質(zhì)，選用適當(dāng)?shù)娜軇┫磧?、干燥即得。在水中溶解度大的藥物，其部分包合物可溶解于溶液中，此時(shí)可加入某些有機(jī)溶劑，以促使包合物析出。當(dāng)前22頁(yè)，總共128頁(yè)。例1吲哚美辛--CYD包合物的制備稱(chēng)取吲哚美辛1.25g，加25ml乙醇，微溫使溶解，滴入500ml、75℃的-CYD飽和水溶液中，攪拌30分鐘，停止加熱再繼續(xù)攪拌5小時(shí)，得白色沉淀，室溫靜置12小時(shí)，濾過(guò)，將沉淀在60℃干燥，過(guò)80目篩，經(jīng)P2O5真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。當(dāng)前23頁(yè)，總共128頁(yè)。例2大蒜油-βCYD包合物的制備

按大蒜油和-CYD投料比1∶12，稱(chēng)取大蒜油，用少量乙醇溶解后，在不斷攪拌下，滴入-CYD飽和水溶液中，調(diào)節(jié)pH值約為5，在20℃攪拌5小時(shí)，所得混懸液冷藏放置，抽濾，真空干燥，即得白色粉末狀包合物。大蒜不良臭味基本上被遮蓋。

當(dāng)前24頁(yè)，總共128頁(yè)。2.研磨法取-CYD加入2～5倍量的水，研勻，加入藥物（難溶性藥物應(yīng)先溶于有機(jī)溶劑中），充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用適宜的有機(jī)溶劑洗凈，再干燥，即得。實(shí)例

維A酸--CYD包合物的制備

維A酸與-CYD按1∶5摩爾比稱(chēng)量，將-CYD于50℃水浴中用適量蒸餾水研成糊狀，維A酸用適量乙醚溶解加入上述糊狀液中，充分研磨，揮去乙醚后糊狀物已成半固體物，將此物置于遮光的干燥器中進(jìn)行減壓干燥數(shù)日，即得。當(dāng)前25頁(yè)，總共128頁(yè)。3.冷凍干燥法適用于制成包合物后易溶于水、且在干燥過(guò)程中易分解、變色的藥物。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉針劑。例：鹽酸異丙嗪(PMH)--CYD包合物的制備PMH易氧化，制成包合物可防止其氧化。將PMH與-CYD按1∶1摩爾比稱(chēng)量，-CYD用60℃以上的熱水溶解，加入PMH攪拌0.5小時(shí)，冰箱冷凍過(guò)夜再冷凍干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去殘留氯仿，得白色包合物粉末，內(nèi)含PMH28.5%±2.1%，包合率為95.64%。當(dāng)前26頁(yè)，總共128頁(yè)。4.噴霧干燥法適用于難溶性、疏水性藥物。地西泮與-CYD用噴霧干燥法制得的包合物，不僅能增加地西泮的溶解度，而且可提高地西泮的生物利用度。當(dāng)前27頁(yè)，總共128頁(yè)。四、常用的包合技術(shù)不同包合方法適用的藥物不同，包合率與產(chǎn)率也不同。采用研磨法與飽和水溶液法制備苯佐卡因--CYD包合物，包合率：飽和水溶液法研磨法。維A酸--CYD包合物在水中的溶解度，飽和水溶液法制備的包合物(維A酸173mg/L)研磨法制備的包合物(維A酸104mg/L)原藥維A酸(0.2mg/L)。當(dāng)前28頁(yè)，總共128頁(yè)。五、包合物的驗(yàn)證藥物是否形成CYD包合物，可根據(jù)包合物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證。1.X射線(xiàn)衍射法2.紅外光譜法3.NMR法4.熒光光度法5.圓二色譜法6.熱分析法7.TLC法8.紫外分光光度法9.溶出度法當(dāng)前29頁(yè)，總共128頁(yè)。1.X射線(xiàn)衍射法由于晶體物質(zhì)在相同角處具有不同晶面間距，用X射線(xiàn)衍射時(shí)顯示不同的衍射峰。如萘普生-β-CYD包合物無(wú)衍射峰說(shuō)明包合物是無(wú)定型狀態(tài)，而物理混合物是萘普生與β-CYD的衍射譜重疊。

當(dāng)前30頁(yè)，總共128頁(yè)。2.紅外光譜法紅外光譜可提供分子振動(dòng)能級(jí)的躍遷，這種信息直接和分子結(jié)構(gòu)相關(guān)。如萘普生-βCYD包合物，萘普生在1725～1685cm-1有羰基峰，物理混合物此峰不變，僅顯示萘普生與βCYD吸收曲線(xiàn)重疊。但包合物由于包合時(shí)萘普生分子間氫鍵斷裂，因此，此峰的強(qiáng)度明顯減弱。當(dāng)前31頁(yè)，總共128頁(yè)。3.NMR法磷酸苯丙哌林β-CYD包合物與物理混合物（摩爾比1∶1）的1H-NMR譜（D2O）相同，即β-CYD與磷酸苯丙哌林圖譜重疊。但與磷酸苯丙哌林圖譜比較，包合物的芳環(huán)結(jié)構(gòu)（即芐基酚的質(zhì)子）有明顯的不同。當(dāng)前32頁(yè)，總共128頁(yè)。4.熒光光度法根據(jù)熒光光譜曲線(xiàn)和峰的位置和高度來(lái)判斷是否形成了包合物。如鹽酸氯丙咪嗪與β-CYD包合物的熒光光譜，在波長(zhǎng)351nm處包合物熒光強(qiáng)度明顯增強(qiáng)。

當(dāng)前33頁(yè)，總共128頁(yè)。5.圓二色譜法非對(duì)稱(chēng)的有機(jī)藥物分子對(duì)組成平面偏振光的左旋和右旋圓偏振光的吸收系數(shù)不相等，稱(chēng)圓二色性，若將它們吸收系數(shù)之差對(duì)波長(zhǎng)作圖可得圓二色譜圖，用于測(cè)定分子的立體結(jié)構(gòu)，判斷是否形成包合物。維A酸-βCYD包合物維A酸溶于二甲亞砜后具明顯的圓二色性，而βCYD由于為對(duì)稱(chēng)性分子，無(wú)圓二色性，故維A酸-βCYD包合物雖也有圓二色性，但與維A酸有顯著差異。當(dāng)前34頁(yè)，總共128頁(yè)。6.熱分析法以差示熱分析（DTA）和差示掃描量熱法（DSC）較常用。陳皮揮發(fā)油-βCYD包合物陳皮揮發(fā)油與βCYD配比為1∶1、1∶2、1∶4時(shí)，均僅有一個(gè)峰溫在317℃的峰，表明形成了包合物，而混合物則具有兩個(gè)峰，即107℃與317℃，故可明顯區(qū)別包合物與混合物。

當(dāng)前35頁(yè)，總共128頁(yè)。7.TLC法以有無(wú)薄層斑點(diǎn)、斑點(diǎn)數(shù)和Rf值來(lái)驗(yàn)證是否形成包合物。陳皮揮發(fā)油-βCYD包合物在硅膠G板上，經(jīng)正己烷∶氯仿（40∶1）展開(kāi)，香莢蘭醛-濃硫酸溶液噴霧顯色。以5%陳皮揮發(fā)油乙醚溶液為對(duì)照；將包合物用乙醚溶解，濾過(guò)，制稱(chēng)含5%陳皮油的乙醚溶液作供試品，兩者的薄層色譜圖一致，均顯示一個(gè)斑點(diǎn)，說(shuō)明包合前后的陳皮揮發(fā)油的主成分無(wú)差異。而包合物直接展開(kāi)得不到斑點(diǎn)，說(shuō)明已發(fā)生包合作用。當(dāng)前36頁(yè)，總共128頁(yè)。8.紫外分光光度法從紫外吸收曲線(xiàn)吸收峰的位置和峰高可判斷是否形成了包合物。大蒜精油-βCYD包合物的環(huán)己烷溶液，在波長(zhǎng)217nm處有一吸收峰，而包合物的環(huán)己烷提取液在此波長(zhǎng)無(wú)吸收，表明包合物形成。而包合物以0.1mol/LHCl水解后的環(huán)己烷提取液在波長(zhǎng)217nm處重新出現(xiàn)吸收峰。當(dāng)前37頁(yè)，總共128頁(yè)。9.溶出度法諾氟沙星膠囊與諾氟沙星包合物膠囊置pH4緩沖液750ml杯內(nèi)，在37±0.5℃的水浴中，以50r/min速率攪拌，于不同時(shí)間取樣，計(jì)算累積溶出量，包合物膠囊溶出明顯加快，5分鐘內(nèi)藥物幾乎完全溶出。當(dāng)前38頁(yè)，總共128頁(yè)。思考題1.包合技術(shù)的概念，包合物是由什么組成？藥物制成包合物的目的是什么？2.包合材料有哪些？其中最常用的是什么？3.制備包合物對(duì)藥物有何要求？4.常用的包合技術(shù)有哪些？各有何特點(diǎn)？5.包合物驗(yàn)證常用的方法有哪些？當(dāng)前39頁(yè)，總共128頁(yè)。第二節(jié)微型包囊技術(shù)一、概述二、囊心物與囊材三、微囊化方法四、微囊的釋藥機(jī)制五、微囊質(zhì)量的評(píng)價(jià)當(dāng)前40頁(yè)，總共128頁(yè)。一、概述1、概念

微型包囊術(shù)(微囊化)用天然或合成高分子材料作為囊膜壁殼，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物包裹而成藥庫(kù)型微型膠囊(微囊，microcapsule)，或使藥物溶解和(或)分散在高分子材料基質(zhì)中，形成基質(zhì)型球狀實(shí)體的固體骨架物(微球，microsphere)。微囊和微球的粒徑屬納米級(jí)，分別稱(chēng)納米囊和納米球。當(dāng)前41頁(yè)，總共128頁(yè)。2.藥物微囊化的特點(diǎn)⑴掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖遏~(yú)肝油、氯貝丁酯、生物堿類(lèi)以及磺胺類(lèi)等；⑵提高藥物的穩(wěn)定性易氧化的-胡蘿卜素、對(duì)水汽敏感的阿司匹林、易揮發(fā)的揮發(fā)油類(lèi)、薄荷腦、水楊酸甲酯、樟腦混合物等藥物；⑶防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性尿激酶、紅霉素、胰島素等易在胃內(nèi)失活，氯化鉀、吲哚美辛等刺激胃易引起胃潰瘍；當(dāng)前42頁(yè)，總共128頁(yè)。2.藥物微囊化的特點(diǎn)⑷使液態(tài)藥物固化，便于應(yīng)用與貯存

油類(lèi)、香料、液晶、脂溶性維生素等。⑸減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化

阿司匹林與撲爾敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分別包囊后得以改善。⑹緩釋或控釋藥物采用惰性物質(zhì)、薄膜、生物降解材料、親水性凝膠等，制成微囊可控制或延緩藥物釋放。當(dāng)前43頁(yè)，總共128頁(yè)。2.藥物微囊化的特點(diǎn)⑺使藥物濃集于靶區(qū)

治療指數(shù)低的藥物或細(xì)胞毒藥物（抗癌藥）制成微囊的靶向制劑，可使藥物濃集于肝或肺等靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用。⑻包囊活細(xì)胞和生物活性物質(zhì)胰島、血紅蛋白等，在體內(nèi)可發(fā)揮生物活性作用，且具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性。當(dāng)前44頁(yè)，總共128頁(yè)。2.藥物微囊化的特點(diǎn)過(guò)去花費(fèi)了巨大財(cái)力、人力篩選新藥，成百上千極有前途的藥物落選，僅因?yàn)榭诜幕钚缘?，或注射的半衰期短。采用微囊化技術(shù)，藥物微囊化后通過(guò)非胃腸道給藥起緩釋作用，許多按過(guò)去標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為不合格的落選藥物，可能制成滿(mǎn)意的新藥。因此，對(duì)新藥的開(kāi)發(fā)利用特別有意義。當(dāng)前45頁(yè)，總共128頁(yè)。二、囊心物與囊材1.囊心物(corematerial)除主藥外，還包括提高微囊化質(zhì)量而加入附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑、改善囊膜可塑性的增塑劑等。采用不同的工藝條件時(shí)，對(duì)囊心物有不同的要求。相分離凝聚法——囊心物易溶的或難溶的均可；界面縮聚——囊心物必須是水溶性的。當(dāng)前46頁(yè)，總共128頁(yè)。2.囊材(coatingmaterial)用于包囊所需的材料。囊材的一般要求①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無(wú)毒、無(wú)刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定；⑤有一定的強(qiáng)度及可塑性，能完全包封囊心物；⑥粘度、滲透性、親水性、溶解性等符合要求。當(dāng)前47頁(yè)，總共128頁(yè)。當(dāng)前48頁(yè)，總共128頁(yè)。2.囊材(coatingmaterial)常用的囊材⑴天然高分子囊材⑵半合成高分子囊材⑶合成高分子囊材當(dāng)前49頁(yè)，總共128頁(yè)。⑴天然高分子囊材穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性好，是最常用的囊材。①明膠②阿拉伯膠③海藻酸鹽④殼聚糖當(dāng)前50頁(yè)，總共128頁(yè)。①明膠制備時(shí)水解方法的不同有酸法明膠（A型）和堿法明膠（B型）。A型明膠等電點(diǎn)為7～9；B型明膠等電點(diǎn)為4.7～5.0。可根據(jù)藥物對(duì)酸堿性的要求選用A型或B型。用量：20～100g/L。當(dāng)前51頁(yè)，總共128頁(yè)。②阿拉伯膠由糖醛酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成。常與明膠等量配合使用；亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料用量：20～100g/L。當(dāng)前52頁(yè)，總共128頁(yè)。③海藻酸鹽系多糖類(lèi)化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得?？扇苡谒?，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑，可與殼聚糖或聚賴(lài)氨酸合用作復(fù)合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。當(dāng)前53頁(yè)，總共128頁(yè)。④殼聚糖由甲殼素脫乙?；蟮玫囊环N天然聚陽(yáng)離子多糖。溶于酸或酸性水溶液，無(wú)毒、無(wú)抗原性，在體內(nèi)能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。當(dāng)前54頁(yè)，總共128頁(yè)。⑵半合成高分子囊材多為纖維素衍生物，毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大。①羧甲基纖維素鹽②醋酸纖維素酞酸酯③乙基纖維素④甲基纖維素⑤羥丙甲纖維素當(dāng)前55頁(yè)，總共128頁(yè)。①羧甲基纖維素鹽屬陰離子型高分子電解質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)常與明膠配合作復(fù)合囊材，一般分別配1～5g/LCMC-Na及30g/L明膠，再按體積比2∶1混合。CMC也可以制成鋁鹽CMC-Al單獨(dú)作囊材。當(dāng)前56頁(yè)，總共128頁(yè)。②醋酸纖維素酞酸酯(CAP)在強(qiáng)酸中不溶解，可溶于pH>6的水溶液，分子中含游離羧基，其相對(duì)含量決定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液的最低pH值。單獨(dú)使用，用量一般在30g/L左右；也可與明膠配合使用。當(dāng)前57頁(yè)，總共128頁(yè)。③乙基纖維素(EC)化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化。遇強(qiáng)酸易水解，故不適宜于強(qiáng)酸性藥物。當(dāng)前58頁(yè)，總共128頁(yè)。④甲基纖維素(MC)用作微囊囊材的用量10～30g/L；可單獨(dú)作囊材，亦可與明膠、CMC-Na、PVP等配合作復(fù)合囊材。當(dāng)前59頁(yè)，總共128頁(yè)。⑶合成高分子囊材①非生物降解材料

生物不降解；不受pH值影響的囊材——聚酰胺、硅橡膠等；在一定pH條件下可溶解的囊材——聚丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯醇等。②生物降解材料

無(wú)毒、成膜性好、化學(xué)穩(wěn)定高，可供用于注射。如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）、丙交酯與乙交酯共聚物等。當(dāng)前60頁(yè)，總共128頁(yè)。三、微囊化方法㈠物理化學(xué)法㈡物理機(jī)械法㈢化學(xué)法當(dāng)前61頁(yè)，總共128頁(yè)。㈠物理化學(xué)法在液相中進(jìn)行微囊化，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱(chēng)相分離法(phaseseparation)。步驟包括囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化4步。設(shè)備簡(jiǎn)單，高分子材料來(lái)源廣泛，可將多種類(lèi)別的藥物微囊化，故為藥物微囊化的主要工藝之一。當(dāng)前62頁(yè)，總共128頁(yè)。㈠物理化學(xué)法根據(jù)形成新相方法的不同，又分為：

⑴單凝集法⑵復(fù)凝集法⑶溶劑-非溶劑法⑷改變溫度法⑸液中干燥法當(dāng)前63頁(yè)，總共128頁(yè)。1.單凝集法(simplecoacervation)是相分離法中較常用的一種。在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝集劑，通過(guò)降低高分子材料的溶解度，從而凝集成囊的方法。當(dāng)前64頁(yè)，總共128頁(yè)。1.單凝集法(simplecoacervation)⑴基本原理

將藥物分散在明膠溶液中，然后加入凝集劑（可以是強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉或硫酸銨的水溶液，或強(qiáng)親水性的非電解質(zhì)如乙醇或丙酮），由于明膠分子水合膜的水分子與凝集劑結(jié)合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝集形成凝集囊。再交聯(lián)固化，使之成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。

當(dāng)前65頁(yè)，總共128頁(yè)。⑵工藝流程當(dāng)前66頁(yè)，總共128頁(yè)。2.復(fù)凝聚法(complexcoacervation)系使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)，且與囊心物凝聚成囊的方法。經(jīng)典的微囊化方法。操作簡(jiǎn)便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。常用的復(fù)合材料明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴(lài)氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。當(dāng)前67頁(yè)，總共128頁(yè)。2.復(fù)凝聚法(complexcoacervation)⑴基本原理（以明膠與阿拉伯膠為例）將明膠溶液pH值自等電點(diǎn)以上調(diào)至等電點(diǎn)以下使之帶正電（pH4.0～4.5），而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。當(dāng)前68頁(yè)，總共128頁(yè)。⑵工藝流程加1～3倍量30～40℃的水水洗至無(wú)甲醛10℃以下，37%甲醛溶液（用20%NaOH調(diào)至pH8～950～55℃5%HAc溶液固體或液體藥物2.5～5%明膠溶液與2.5～5%阿拉伯膠溶液混懸液或乳狀液凝集囊沉降囊固化囊微囊制劑當(dāng)前69頁(yè)，總共128頁(yè)。3.溶劑-非溶劑法(solvent-nonsolvent)在囊材溶液中加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固態(tài)或液態(tài)，但必須對(duì)溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。使用疏水囊材，用有機(jī)溶劑溶解，疏水性藥物可與囊材混合，親水性藥物不溶于有機(jī)溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。然后加入爭(zhēng)奪有機(jī)溶劑的非溶劑，使材料溶解度降低從而溶液中分離，濾過(guò)，除去有機(jī)溶劑即得微囊。

當(dāng)前70頁(yè)，總共128頁(yè)。4.改變溫度法不加凝聚劑，而通過(guò)控制溫度成囊。EC作囊材時(shí)，先在高溫溶解，后降溫成囊。使用聚異丁烯（PIB，Mav=3.8×105)作穩(wěn)定劑可改善微囊間的粘連。用PIB與EC、環(huán)己烷組成三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。當(dāng)前71頁(yè)，總共128頁(yè)。5.液中干燥法(溶劑揮發(fā)法,in-liquiddrying)除去乳狀液中分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)基本過(guò)程：①溶劑萃取過(guò)程（兩液相之間）②溶劑蒸發(fā)過(guò)程（液相和氣相之間）當(dāng)前72頁(yè)，總共128頁(yè)。5.液中干燥法(溶劑揮發(fā)法,in-liquiddrying)按操作可分為連續(xù)干燥法、間歇干燥法和復(fù)乳法，前二者應(yīng)用O/W型、W/O型及O/O型（如乙腈/液狀石蠟、丙酮/液狀石蠟等）乳狀液，復(fù)乳法應(yīng)用W/O/W型或O/W/O型復(fù)乳。先制備囊材的溶液，乳化后囊材溶液處于乳狀液中的分散相，與連續(xù)相不易混溶，但囊材溶劑對(duì)連續(xù)相應(yīng)有一定的溶解度，否則，萃取過(guò)程無(wú)法實(shí)現(xiàn)。當(dāng)前73頁(yè)，總共128頁(yè)。連續(xù)干燥法制備微囊的基本工藝流程在易揮發(fā)溶劑中將囊材溶解并將藥物分散

加連續(xù)相及乳化劑乳濁液

連續(xù)蒸發(fā)除去囊材的溶劑微囊當(dāng)前74頁(yè)，總共128頁(yè)。W/O/W型復(fù)乳法的工藝流程

囊材的有機(jī)溶劑溶液(含親油性乳化劑)藥物水溶液(含增稠劑)

W/O性乳濁液

冷卻（15℃）以增大水相粘度，

加含親水性乳化劑的水作連續(xù)相

W/O/W型復(fù)乳

蒸發(fā)除去材料的溶劑，分離、干燥

微囊當(dāng)前75頁(yè)，總共128頁(yè)。㈡物理機(jī)械法將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化。1.噴霧干燥法2.噴霧凝結(jié)法3.空氣懸浮法4.多孔離心法5.鍋包衣法當(dāng)前76頁(yè)，總共128頁(yè)。1.噴霧干燥法(spraydrying)將囊心物分散在囊材的溶液中，采用噴霧法將混合液噴入惰性氣流使液滴收縮成球形，進(jìn)而干燥固化。如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊；如能溶解，可得微球。溶解囊材的溶劑：水或有機(jī)溶劑，目前以水為主。影響本法工藝因素混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進(jìn)出口的溫度決定。當(dāng)前77頁(yè)，總共128頁(yè)。2.噴霧凝結(jié)法(spraycongealing)將囊心物分散于熔融的囊材中，再?lài)娪诶錃饬髦心鄱赡业姆椒?。常用的囊材蠟?lèi)、脂肪酸和脂肪醇等，它們?cè)谑覝鼐鶠楣腆w，而在較高溫度能熔融。如鹽酸美西律，用硬脂酸和EC為復(fù)合囊材，以34.31～68.62kPa的壓縮空氣通過(guò)噴霧凝結(jié)法成囊，粒徑8～100m。當(dāng)前78頁(yè)，總共128頁(yè)。3.空氣懸浮法(流化床包衣法，airsuspension)利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過(guò)噴嘴噴射于囊心物表面，采用熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。所得的微囊粒徑一般在35～5000m范圍。囊材多聚糖、明膠、樹(shù)脂、蠟、纖維素衍生物及合成聚合物。當(dāng)前79頁(yè)，總共128頁(yè)。3.空氣懸浮法(流化床包衣法，airsuspension)懸浮成囊的過(guò)程中，藥物雖已微粉化，但在流化床包衣過(guò)程中可能會(huì)粘結(jié)。因此，可加入第三種成分如滑石粉或硬脂酸鎂，先與微粉化藥物粘結(jié)成一個(gè)單位，然后再通過(guò)流化床包衣，以克服微粉化藥物的粘結(jié)。當(dāng)前80頁(yè)，總共128頁(yè)。4.多孔離心法(multiorifice-centrifugalprocess)利用圓筒高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力使囊心物高速穿過(guò)囊材的液態(tài)膜形成微囊，再經(jīng)過(guò)不同方法加以固化（用非溶劑、凝結(jié)或揮去溶劑等）得到微囊。當(dāng)前81頁(yè)，總共128頁(yè)。5.鍋包衣法(pancoating)利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態(tài)囊心物上，揮干溶劑形成微囊。包衣鍋導(dǎo)入熱氣流可加速溶劑揮發(fā)。當(dāng)前82頁(yè)，總共128頁(yè)。㈡物理機(jī)械法上述幾種物理機(jī)械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，其中以噴霧干燥法最常用。采用物理機(jī)械法制備時(shí)，囊心物有一定損失，且微囊有粘連。通常認(rèn)為囊心物損失在5%左右、粘連在10%左右是合理的。當(dāng)前83頁(yè)，總共128頁(yè)。㈢化學(xué)法利用單體或高分子在溶液中聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜制成微囊。不加凝聚劑，常先制成W/O型乳濁液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。1.界面縮聚法2.輻射交聯(lián)法

當(dāng)前84頁(yè)，總共128頁(yè)。1.界面縮聚法

(界面聚合法，interfacepolycondensation)在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。例如，水相中含有1,6-己二胺和堿，有機(jī)相為含對(duì)苯二甲酰氯的環(huán)己烷、氯仿溶液，將上述兩相混合攪拌，在水滴界面上發(fā)生縮聚反應(yīng)，生成聚酰胺。由于縮聚反應(yīng)的速率超過(guò)1,6-己二胺向有機(jī)相擴(kuò)散的速率，故反應(yīng)生成的聚酰胺幾乎完全沉積于界面成為囊材。

當(dāng)前85頁(yè)，總共128頁(yè)。2.輻射交聯(lián)法將明膠在乳化狀態(tài)下，經(jīng)射線(xiàn)照射發(fā)生交聯(lián)，再處理制得粉末狀微囊。特點(diǎn)

工藝簡(jiǎn)單，不在明膠中引入其它成分。當(dāng)前86頁(yè)，總共128頁(yè)。門(mén)冬酰胺酶明膠微囊工藝流程浸吸門(mén)冬酰胺酶水溶液，干燥除水?dāng)嚢?0min60Co放射源照射用乙醚洗、乙醇洗水、真空干燥超速離心破乳，傾去液狀石蠟通氮?dú)?0g/L明膠溶液液狀石蠟（含乳化劑硬脂酸鈣）穩(wěn)定的乳濁液（W/O型）無(wú)氧乳濁液乳濁液明膠微囊粉末狀明膠微囊粉末狀門(mén)冬酰胺酶明膠微囊當(dāng)前87頁(yè)，總共128頁(yè)。四、微囊的釋藥機(jī)制

⑴擴(kuò)散⑵囊壁的溶解⑶囊壁的消化與降解當(dāng)前88頁(yè)，總共128頁(yè)。⑴擴(kuò)散藥物透過(guò)囊壁擴(kuò)散，即微囊進(jìn)入體內(nèi)后，體液向微囊中滲透而逐漸使囊中藥物溶解擴(kuò)散出囊壁，這是物理過(guò)程，囊壁不溶解。當(dāng)前89頁(yè)，總共128頁(yè)。⑴擴(kuò)散微囊中藥物的釋放一般可分4個(gè)階段：①初期的迅速釋放(突破效應(yīng)，bursteffect)：來(lái)自溶解在囊壁中的藥物；②慢速釋放：來(lái)自囊心藥物的溶解并擴(kuò)散透過(guò)囊壁；③較快速的穩(wěn)態(tài)釋放：來(lái)自囊心藥物的飽和溶液，維持時(shí)間最長(zhǎng)；④最后較緩慢的釋放：來(lái)自藥物的殘留部分，這時(shí)已不足以維持所需的濃度梯度。當(dāng)前90頁(yè)，總共128頁(yè)。⑵囊壁的溶解囊壁溶解的速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度等，但不包括酶的作用。屬于物理化學(xué)過(guò)程。當(dāng)前91頁(yè)，總共128頁(yè)。⑶囊壁的消化與降解在酶作用下發(fā)生的生化過(guò)程。當(dāng)微囊進(jìn)入體內(nèi)后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化與降解成為體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，而使藥物釋放出來(lái)。當(dāng)前92頁(yè)，總共128頁(yè)。⑶囊壁的消化與降解釋放機(jī)制分三個(gè)階段⑴最初的快速釋放階段，藥物從微囊壁中擴(kuò)散釋出；⑵聚合物水解并同時(shí)分子量減小，但仍保持其不溶性，藥物擴(kuò)散釋出；⑶低分子碎片的溶解和聚合物主體的融蝕使藥物釋放。后兩個(gè)階段雖表現(xiàn)為囊壁的降解、消化與溶解，但藥物仍須經(jīng)過(guò)溶解與擴(kuò)散而表現(xiàn)不同的釋放速率。因此不能將其全過(guò)程用一根直線(xiàn)表示為零級(jí)釋放。當(dāng)前93頁(yè)，總共128頁(yè)。五、微囊質(zhì)量的評(píng)價(jià)是保證微囊中藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要一環(huán)。微囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)，除制成制劑應(yīng)符合藥典有關(guān)制劑的規(guī)定外，大致還包括下述內(nèi)容。㈠微囊的囊形與粒徑㈡微囊中藥物含量的測(cè)定㈢微囊中藥物的載藥量與包封率㈣微囊中藥物釋放速率當(dāng)前94頁(yè)，總共128頁(yè)。㈠微囊的囊形與粒徑1.囊形

可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或電子顯微鏡觀察形態(tài)，并提供照片。微囊形態(tài)應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物。當(dāng)前95頁(yè)，總共128頁(yè)。㈠微囊的囊形與粒徑2.粒徑

不同微囊制劑對(duì)微囊粒徑有不同要求。注射劑的微囊粒徑應(yīng)符合藥典中混懸注射劑的規(guī)定；用于靜脈注射起靶向作用時(shí)，應(yīng)符合靜脈注射的規(guī)定。應(yīng)提供粒徑平均值及其分布數(shù)據(jù)或圖形（如直方圖或分布曲線(xiàn)圖）。當(dāng)前96頁(yè)，總共128頁(yè)。㈠微囊的囊形與粒徑微囊粒徑的測(cè)定方法⑴校正過(guò)的帶目鏡測(cè)微儀的光學(xué)顯微鏡法⑵電感應(yīng)法(如Coulter計(jì)數(shù)器)⑶光感應(yīng)法（如粒度分布光度測(cè)定儀）當(dāng)前97頁(yè)，總共128頁(yè)。㈡微囊中藥物含量的測(cè)定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則，主要應(yīng)使藥物最大限度溶出而最少溶解囊材，溶劑本身也不應(yīng)干擾測(cè)定。當(dāng)前98頁(yè)，總共128頁(yè)。㈢微囊中藥物的載藥量與包封率對(duì)于粉末狀微囊，可以?xún)H測(cè)定載藥量(drug-loadingrate)；對(duì)處于液態(tài)介質(zhì)中的微囊，可分離微囊后進(jìn)行測(cè)定，再計(jì)算載藥量和包封率(entrapmentrate)。測(cè)定一定重量粉末狀微囊內(nèi)的藥量，計(jì)算載藥量。微囊的載藥量=（微囊內(nèi)的藥量/微囊的總重量）×100%

液態(tài)介質(zhì)中的微囊用離心或?yàn)V過(guò)等方法分離微囊后，稱(chēng)取一定重量的微囊，分別測(cè)定介質(zhì)中與微囊內(nèi)的藥量。載藥量可由上式求得，并計(jì)算包封率。包封率=[微囊內(nèi)的藥量/(微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量)]×100%當(dāng)前99頁(yè)，總共128頁(yè)。㈣微囊中藥物釋放速率目的掌握微囊中藥物的釋放規(guī)律、釋放時(shí)間及奏效部位。方法⑴溶出度測(cè)定法中第二法（漿法）⑵將試樣置薄膜透析管中按第一法(轉(zhuǎn)藍(lán)法)進(jìn)行測(cè)定。⑶如果條件允許，可采用流池法測(cè)定。當(dāng)前100頁(yè)，總共128頁(yè)。思考題1.微囊、微球的概念，藥物微囊化有何特點(diǎn)？2.常用的囊材及微囊化方法有哪些？3.單凝集法、復(fù)單凝集法制備微囊的基本原理是什么？如何制備？4.微囊質(zhì)量的評(píng)價(jià)包括哪些內(nèi)容？當(dāng)前101頁(yè)，總共128頁(yè)。第三節(jié)固體分散技術(shù)一、概述二、載體材料三、常用的固體分散技術(shù)四、固體分散體的類(lèi)型當(dāng)前102頁(yè)，總共128頁(yè)。一、概述1.概念固體分散技術(shù)是一種將固體分散在固體中的新技術(shù)。固體分散體(soliddispersion，固體分散物)通常是一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無(wú)定形狀態(tài)，分散在另一種水溶性材料中，或分散在難溶性、腸溶性材料制成的制劑。當(dāng)前103頁(yè)，總共128頁(yè)。一、概述2.目的⑴改善藥物的溶出與吸收，提高其生物利用度難溶性藥物的生物利用度往往不高，而藥物的吸收速率又取決于溶出速率，溶出速率隨分散度的增加而提高。藥物形成分子分散體，而載體材料又為水溶性。⑵將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體，則可具有緩釋作用當(dāng)前104頁(yè)，總共128頁(yè)。二、載體材料1.載體材料的要求⑴無(wú)毒、無(wú)致癌性；⑵不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；⑶不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性；⑷不影響藥物的藥效與含量檢測(cè)；⑸能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果；⑹價(jià)廉易得。當(dāng)前105頁(yè)，總共128頁(yè)。二、載體材料2.載體材料的分類(lèi)水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料當(dāng)前106頁(yè)，總共128頁(yè)。㈠水溶性載體材料1.聚乙二醇類(lèi)2.聚維酮類(lèi)3.表面活性劑類(lèi)4.有機(jī)酸類(lèi)5.糖類(lèi)與醇類(lèi)當(dāng)前107頁(yè)，總共128頁(yè)。1.聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，使藥物以分子狀態(tài)存在，且在溶劑蒸發(fā)過(guò)程中粘度驟增，可阻止藥物聚集。一般選用分子量1000～20000，最常用PEG4000或PEG6000，當(dāng)藥物為油類(lèi)時(shí)，宜用PEG12000或PEG6000與PEG20000的混合物。采用滴制法制成固體分散體丸時(shí)，常用PEG6000。當(dāng)前108頁(yè)，總共128頁(yè)。2.聚維酮(PVP)性質(zhì)無(wú)定形高分子聚合物，無(wú)毒、熔點(diǎn)較高，對(duì)熱穩(wěn)定，易溶于水和多種有機(jī)溶劑，對(duì)許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，但成品對(duì)濕的穩(wěn)定性差，貯存過(guò)程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶。規(guī)格K15(Mav約25000)、K30(Mav約60000)及K90(Mav約300000)。當(dāng)前109頁(yè)，總共128頁(yè)。3.表面活性劑類(lèi)大多含聚氧乙烯基，其特點(diǎn)是溶于水或有機(jī)溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過(guò)程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速效載體材料。常用的有泊洛沙姆188(poloxamer188)，毒性小，對(duì)粘膜的刺激性極小，可用于靜脈注射。當(dāng)前110頁(yè)，總共128頁(yè)。4.有機(jī)酸類(lèi)分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑，不適用于對(duì)酸敏感的藥物。枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。當(dāng)前111頁(yè)，總共128頁(yè)。5.糖類(lèi)與醇類(lèi)特點(diǎn)

水溶性強(qiáng)，毒性小。分子中有多個(gè)羥基，可與藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物。種類(lèi)糖類(lèi)：右旋糖、半乳糖和蔗糖等醇類(lèi)：甘露醇、山梨醇、木糖醇等，尤以甘露醇為最佳。當(dāng)前112頁(yè)，總共128頁(yè)。㈡難溶性載體材料1.纖維素2.聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)3.其它類(lèi)當(dāng)前113頁(yè)，總共128頁(yè)。1.纖維素常用品種

乙基纖維素（EC）。特點(diǎn)

溶于有機(jī)溶劑，含羥基，能與藥物形成氫鍵，有較大的粘性，載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。當(dāng)前114頁(yè)，總共128頁(yè)。2.聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)主要為含季銨基的聚丙烯酸樹(shù)脂。

在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，不被吸收，對(duì)人體無(wú)害，廣泛用于制備具有緩釋性的固體分散體。加入水溶性載體材料如PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋放速率。當(dāng)前115頁(yè)，總共128頁(yè)。3.其它類(lèi)膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料。用于制備緩釋性固體分散體，亦可加入表面活性劑、糖類(lèi)、PVP等水溶性材料，以適當(dāng)提高其釋放速率，達(dá)到滿(mǎn)意的緩釋效果。當(dāng)前116頁(yè)，總共128頁(yè)。㈢腸溶性載體材料1.纖維素類(lèi)2