2022年醫(yī)學(xué)專題-肝功能不全(藥學(xué))

第十六章肝功能不全病理(bìnglǐ)生理學(xué)教研室黃麗君第一頁(yè)，共五十八頁(yè)。機(jī)體(jītǐ)可出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征。肝功能不全各種(ɡèzhǒnɡ)病因肝臟細(xì)胞(xìbāo)嚴(yán)重?fù)p害代謝、分泌、合成、解毒、免疫功能發(fā)生嚴(yán)重障礙肝功能不全的晚期稱肝功能衰竭第二頁(yè)，共五十八頁(yè)。

第四節(jié)肝性腦?。╤epaticencephalopathy)第三頁(yè)，共五十八頁(yè)。概念、分類、分期發(fā)病(fābìng)機(jī)制常見(jiàn)誘因防治原則第四頁(yè)，共五十八頁(yè)。一、概念、分類與分期1、概念：肝性腦病：繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的一系列神經(jīng)精神綜合征。2、分類：根據(jù)毒物物質(zhì)是否(shìfǒu)經(jīng)過(guò)肝臟處理可分為內(nèi)源性和外源性。第五頁(yè)，共五十八頁(yè)。6

proteinNH3NH3urea內(nèi)源性外源性第六頁(yè)，共五十八頁(yè)。特征內(nèi)源性肝性腦病外源性肝性腦病原因急性肝功能衰竭肝硬化發(fā)病特點(diǎn)大量肝細(xì)胞急性壞死慢性肝功能不全誘因不明顯明顯肝功能差較好預(yù)后差較好病程短長(zhǎng)第七頁(yè)，共五十八頁(yè)。3、分期第一期（前驅(qū)期）：輕微的性格改變和行為改變；少數(shù)人可出現(xiàn)撲翼樣震顫；腦電圖大多數(shù)正常。第二期（昏迷前期）：以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主。精神癥狀比較明顯，精神錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常，撲翼樣震顫極易引出并波及大關(guān)節(jié)。生理反射亢進(jìn)，腦電圖可異常。第三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯(cuò)亂為主，常有神志不清(shénzhìbùqīnɡ)和幻覺(jué)木僵，撲翼樣震顫仍可引出。肌張力增高，病理反射（+），腦電圖異常。第四期（昏迷期）：完全喪失神志，不能喚醒。第八頁(yè)，共五十八頁(yè)。肝性腦病各期的臨床表現(xiàn)性格(xìnggé)、行為改變撲翼樣震顫(zhènchàn)精神失常、意識(shí)(yìshí)障礙昏迷第九頁(yè)，共五十八頁(yè)。概念、分類、分期發(fā)病機(jī)制常見(jiàn)誘因防治(fángzhì)原則第十頁(yè)，共五十八頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制(jīzhì)氨中毒學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)氨基酸失衡學(xué)說(shuō)γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō).第十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。正常(zhèngcháng)血氨正常血氨：59μmol/L生成＝清除血氨的來(lái)源(láiyuán)與去路：第十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。血氨的來(lái)源與去路：腸道細(xì)菌門靜脈1.腸道食物蛋白(dànbái)NH3

尿素腎臟排出

2.肌肉收縮時(shí)其中腺苷酸分解可產(chǎn)NH33.腎鳥(niǎo)氨酸循環(huán)(xúnhuán)肝第十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。氨的生成(shēnɡchénɡ)與清除示意圖氨基酸尿素(niàosù)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)(xúnhuán)腸肌肉血肝腎NH3的生成NH3的清除第十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。1.血氨增高的原因（1）血氨清除不足①肝功能障礙，肝內(nèi)酶系統(tǒng)損害，使鳥(niǎo)氨酸循環(huán)受阻，NH3轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩氐倪^(guò)程障礙；②肝細(xì)胞能量障礙，ATP供應(yīng)減少，尿素合成減少；③側(cè)枝循環(huán)形成、門-體分流(fēnliú)術(shù)，使NH3繞過(guò)肝臟入血。第十五頁(yè)，共五十八頁(yè)。鳥(niǎo)氨酸精氨酸代琥珀酸瓜氨酸精氨酸尿素NH3ATP氨基甲酰磷酸NH3＋CO22ATP氨基甲酰磷酸合成酶第十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。（2）血氨生成增多①腸道產(chǎn)氨增多：肝硬化時(shí)胃腸道功能紊亂，未消化的蛋白質(zhì)增多，而細(xì)菌(xìjūn)生長(zhǎng)活躍，產(chǎn)NH3增多。特別是上消化道出血和高蛋白飲食。②合并肝腎綜合征時(shí)，血尿素彌散到胃腸道增多，產(chǎn)NH3增多③肌肉震顫產(chǎn)生NH3

第十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。血氨升高(shēnɡɡāo)的原因腦清除(qīngchú)不足生成(shēnɡchénɡ)增多鳥(niǎo)氨酸循環(huán)NH3腸細(xì)菌尿素氨基酸尿素酶尿素第十八頁(yè)，共五十八頁(yè)。2.氨對(duì)腦的毒性作用（1）干擾腦組織的能量代謝：主要(zhǔyào)是干擾葡萄糖生物氧化的正常進(jìn)行。第十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。142365

第二十頁(yè)，共五十八頁(yè)。NH3+a-酮戊二酸

NH3+谷氨酸

谷氨酰胺消耗(xiāohào)a-酮戊二酸：ATP消耗NADH：ATP消耗ATP：ATP

NADHATP第二十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。22

興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)第二十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。(2)使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變（谷氨酸、乙酰膽堿等興奮性遞質(zhì)減少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性遞質(zhì)增多）

1）氨抑制(yìzhì)丙酮酸氧化脫羧過(guò)程丙酮酸乙酰COA+膽堿

乙酰膽堿

—NH3第二十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。r-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶3）r-氨基丁酸琥珀酸

—谷氨酸NH32）

NH3+谷氨酸→谷氨酰胺第二十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。142365

第二十五頁(yè)，共五十八頁(yè)。K+Na+NH3NH3（3）氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用1）

氨干擾神經(jīng)細(xì)胞膜Na+-

K+ATP酶活性，2）氨可與鉀離子競(jìng)爭(zhēng)(jìngzhēng)通過(guò)細(xì)胞膜上，細(xì)胞內(nèi)缺鉀。第二十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。氨中毒(zhòngdú)學(xué)說(shuō)總結(jié):

尿素(niàosù)AANH3NH3NH3

鳥(niǎo)AA瓜AA精AA

尿素(niàosù)NH3

干擾能量代謝

改變神經(jīng)遞質(zhì)

抑制神經(jīng)細(xì)胞膜

腎腦體循環(huán)肝腸側(cè)支循環(huán)其它組織產(chǎn)NH3第二十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制氨中毒學(xué)說(shuō)(xuéshuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)氨基酸失衡學(xué)說(shuō)γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō).第二十八頁(yè)，共五十八頁(yè)。29

正常(zhèngcháng)神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素多巴胺第二十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。1、假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成(xíngchéng)過(guò)程第三十頁(yè)，共五十八頁(yè)。

腸苯丙氨酸酪氨酸苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺單胺氧化酶氧化(yǎnghuà)分解側(cè)枝循環(huán)肝血液(xuèyè)腦酪胺苯乙胺羥苯乙醇胺苯乙醇胺?-羥化酶第三十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。正常(zhèngcháng)及假神經(jīng)遞質(zhì)去甲(qùjiǎ)腎上腺素苯乙醇胺多巴胺羥苯乙醇胺第三十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。2、假性神經(jīng)遞質(zhì)的致病作用(zuòyòng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)：位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中軸位置，對(duì)維持(wéichí)大腦皮層興奮和醒覺(jué)有特殊作用。第三十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。多巴胺去甲(qùjiǎ)腎上腺素苯乙醇胺羥苯乙醇胺腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)覺(jué)醒(juéxǐng)覺(jué)醒障礙(zhàngài)嗜睡昏迷競(jìng)爭(zhēng)皮層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)示意圖生理肝性腦病第三十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制(jīzhì)氨中毒學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)氨基酸失衡學(xué)說(shuō)γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō).第三十五頁(yè)，共五十八頁(yè)。正常(zhèngcháng)情況下血漿支鏈氨基酸(BCAA):亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸芳香族氨基酸(AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸

BCAA/AAA=3-3.5。

肝性腦病時(shí)

BCAA/AAA=0.6-1.2。

。第三十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。1、氨基酸失衡的原因

（1）肝功能障礙時(shí),對(duì)胰島素的滅活減少。

胰島素肌肉分解、利用BCAA

（2）肝功能障礙胰高血糖素滅活減少，胰高血糖素組織蛋白分解代謝使大量AAA

從肝臟(gānzàng)和肌肉釋放入血

BCAAAAA第三十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。（一）氨基酸失衡(shīhénɡ)的原因肝功能障礙時(shí)，對(duì)胰島素及胰高血糖素的滅活減少，特別是對(duì)胰高血糖素減少更明顯。應(yīng)激時(shí)胰高血糖素也會(huì)增高結(jié)果：胰島素/胰高血糖素比例下降。體內(nèi)分解代謝大于合成(héchéng)代謝。組織蛋白分解代謝，使大量AAA從肝臟和肌肉釋放入血。第三十八頁(yè)，共五十八頁(yè)。2.芳香族氨基酸增多的毒性作用(zuòyòng)支鏈氨基酸與芳香族氨基酸同一個(gè)載體

第三十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。支鏈氨基酸芳香族氨基酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸芳香族氨基(ānjī)酸脫羧酶酪胺?-羥化酶羥苯乙醇胺酪氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲(qùjiǎ)腎上腺素多巴脫羧酶?-羥化酶色氨酸5-羥色胺血漿(xuèjiāng)色氨酸羥化酶腦苯丙氨酸羥化酶血腦屏障第四十頁(yè)，共五十八頁(yè)。二、發(fā)病機(jī)制(jīzhì)氨中毒學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)氨基酸失衡學(xué)說(shuō)γ-氨基丁酸學(xué)說(shuō).第四十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。1、γ-氨基丁酸增高的原因正常：血清(xuèqīng)GABA主要來(lái)源于腸道，由谷氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌脫羧酶催化形成，經(jīng)門靜脈入肝被清除。增高：肝功能障礙，清除減少；血腦屏障對(duì)γ-氨基丁酸的通透性增加。第四十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。2、γ-氨基丁酸的受體增多3、γ-氨基丁酸毒性作用GABA-BZ受體是一個(gè)復(fù)合體包含GABA受體BZ受體巴比妥類受體Cl-通道(tōngdào)故三種受體的配體有協(xié)同性非競(jìng)爭(zhēng)性第四十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。第四十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。第四十五頁(yè)，共五十八頁(yè)。Cl-第四十六頁(yè)，共五十八頁(yè)。概念、分類、分期發(fā)病(fābìng)機(jī)制常見(jiàn)誘因防治原則第四十七頁(yè)，共五十八頁(yè)。1、消化道出血2、高蛋白飲食3、堿中毒4、感染細(xì)菌及其毒素加重肝實(shí)質(zhì)損傷(sǔnshāng)體內(nèi)分解代謝增強(qiáng)導(dǎo)致產(chǎn)氨增多及血漿氨基酸失衡5、腎功能障礙6、鎮(zhèn)靜劑第四十八頁(yè)，共五十八頁(yè)。概念(gàiniàn)、分類、分期發(fā)病機(jī)制常見(jiàn)誘因防治原則第四十九頁(yè)，共五十八頁(yè)。（一）消除(xiāochú)誘因1、防止上消化道大出血：避免飲食粗糙質(zhì)硬。2、控制蛋白攝入量3、糾正堿中毒4、防止便秘，以減少腸道有毒物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)第五十頁(yè)，共五十八頁(yè)。（二）發(fā)病學(xué)治療(zhìliáo)1、降低血氨①口服腸道不吸收抗生素，如新霉素等抑制腸道細(xì)菌，減少產(chǎn)氨。②口服乳果糖：一方面導(dǎo)瀉，減少毒素產(chǎn)生和吸收。另一方面腸道PH↓，排氨增多。③應(yīng)用谷氨酸結(jié)合氨、精氨酸維持鳥(niǎo)氨酸循環(huán)，降低血氨。2、應(yīng)用左旋多巴3、口服或注射支鏈氨基酸4、應(yīng)用BZ受體拮抗劑第五十一頁(yè)，共五十八頁(yè)。病例(bìnglì):患者，男，48歲。不睡，有時(shí)大聲哭叫，打罵家人，家人疑患者為精神病，要求住精神病科治療。既往史：7年前發(fā)現(xiàn)有慢性肝炎。未愈。第五十二頁(yè)，共五十八頁(yè)。體檢：極不合作,T37.90C，心率(xīnlǜ)96次/分，血壓90/60mmHg，肝病面容，鞏膜、皮膚黃染，面部及上胸部有數(shù)個(gè)蜘蛛痣，大小魚(yú)際發(fā)紅，腹呈蛙腹?fàn)睿贡陟o脈曲張，有明顯移動(dòng)性濁音，肝、脾觸診不滿意，雙下肢凹陷性水腫。第五十三頁(yè)，共五十八頁(yè)。實(shí)驗(yàn)室檢查(jiǎnchá)：RBC4.21012/L,Hb110g/L,WBC5.0109/L,分類正常，HBAg(+),血清膽紅素65mmol/L白蛋白14.4g/L球蛋白39.6g/L血氨140?g/dL。（正常值:3.4-17.1mmol/L35-55g/L20-30g/L100?g/dl）第五十四頁(yè)，共五十八頁(yè)。住院當(dāng)日突然嘔血約150ml，血為暗紅色、有血塊(xuèkuài)、經(jīng)止血不再嘔血，但病人出現(xiàn)意識(shí)模糊，言語(yǔ)錯(cuò)亂，繼之昏迷。經(jīng)乳果糖灌腸、靜滴精氨酸，鼻飼左旋多巴，2天后神志恢復(fù)。給予足夠熱量，高維生素，低脂