外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化第1頁(yè)/共29頁(yè)第三章

外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)

和生物轉(zhuǎn)化第2頁(yè)/共29頁(yè)3內(nèi)容概要

第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)

第二節(jié)毒物的吸收、分布和排泄

第三節(jié)毒物動(dòng)力學(xué)第四節(jié)毒物的生物轉(zhuǎn)化第3頁(yè)/共29頁(yè)4第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)

生物轉(zhuǎn)運(yùn)：化學(xué)毒物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)。外源化學(xué)物[接觸]皮膚肺消化道糞[接觸][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]膽汁[代謝]血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型[吸收]靶器官(損害)器官組織(貯存)[分布]腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗[排泄]圖2-1外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程第4頁(yè)/共29頁(yè)5Absorption（吸收）↓Distribution（分布）↓Metabolism（新陳代謝）↓Excretion（排泄）第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、外源化學(xué)物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)第5頁(yè)/共29頁(yè)6二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜組成脂質(zhì)（包括磷脂、糖脂、膽固醇）糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型功能隔離功能:包繞和分隔內(nèi)環(huán)境生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第6頁(yè)/共29頁(yè)7二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)濾過(guò)(filtration)和水溶擴(kuò)散（aqueousdiffusion）吞噬作用（phagocytosis）胞吐(exocytosis)第一節(jié)生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第7頁(yè)/共29頁(yè)81、影響生物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：外源化學(xué)物本身的結(jié)構(gòu)、分子量的大小、脂/水分配系數(shù)的大小、帶電性、與內(nèi)源性物質(zhì)的相似性等。2、簡(jiǎn)單擴(kuò)散的相關(guān)內(nèi)容：（1）定義：化學(xué)毒物從濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)經(jīng)脂質(zhì)雙分子層進(jìn)行擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）特點(diǎn)：不需要膜蛋白的幫助，也不消耗ATP（三磷酸腺苷），只靠膜兩側(cè)保持一定的濃度差，通過(guò)擴(kuò)散發(fā)生的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。（3）影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素：

①膜兩側(cè)存在濃度梯度②化學(xué)毒物必須有脂溶性③化學(xué)毒物必須是非電離狀態(tài)二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)這里，我們需要了解以下幾個(gè)問(wèn)題：第一節(jié)生物轉(zhuǎn)運(yùn)第8頁(yè)/共29頁(yè)9二、生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)

3、易化擴(kuò)散：（1）定義：又稱載體擴(kuò)散，其機(jī)制可能是膜蛋白上載體特異地與某種化學(xué)物結(jié)合后，其分子內(nèi)部發(fā)生構(gòu)型變化而形成適合該物質(zhì)透過(guò)的通道而進(jìn)入細(xì)胞。（2）只能按順濃度方向轉(zhuǎn)運(yùn)，不需消耗能量。4、濾過(guò)：是水溶液物質(zhì)隨同水分子經(jīng)生物膜的孔狀結(jié)構(gòu)而透過(guò)生物膜的過(guò)程。甘油較難通過(guò)，葡萄糖幾乎不能通過(guò)。第9頁(yè)/共29頁(yè)105、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：（1）定義：指物質(zhì)不依賴膜兩側(cè)濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)，可以由生物膜的濃度低的一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，形成物質(zhì)在特殊部位的高濃度聚積，因而，又稱為逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)（up-hilltransport）。如一些藥物和關(guān)鍵離子（如鈉、鉀、鈣離子）依賴機(jī)體特有的載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（酶或離子泵）消耗能量進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。第10頁(yè)/共29頁(yè)115、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（2）特點(diǎn)：需要載體參加；化學(xué)毒物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；需消耗能量；載體往往是生物膜上的蛋白質(zhì)，載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物有特異選擇性；受載體轉(zhuǎn)運(yùn)化學(xué)物的最大能力的限制，因而有飽和現(xiàn)象；同一載體同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)不同化學(xué)物時(shí)，有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。第11頁(yè)/共29頁(yè)125、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

(3)值得一提的是：許多外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟和肝臟排出，主要借助主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。如：機(jī)體需要的某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)：某些糖類、氨基酸、核酸和無(wú)機(jī)鹽等由腸道吸收進(jìn)入血液的過(guò)程，必須通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)逆濃度梯度吸收。第12頁(yè)/共29頁(yè)136、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（1）定義：細(xì)胞與外界環(huán)境交換一些大分子物質(zhì)的過(guò)程。（2）特點(diǎn)：在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中生物膜結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程具有特異性，生物膜呈現(xiàn)主動(dòng)選擇性并消耗一定的能量。（3）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括吞噬作用和胞吐。其中，吞噬作用:將細(xì)胞表面的顆粒物轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞的過(guò)程；胞吐：將顆粒物由細(xì)胞內(nèi)運(yùn)出的過(guò)程。第13頁(yè)/共29頁(yè)14一、吸收首先理解兩個(gè)概念：

吸收（abosorption）:外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過(guò)程。

首過(guò)效應(yīng)（first-passeffect

）:外源化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過(guò)程中已開(kāi)始被消除，此即在胃腸道黏膜、肝、肺的首過(guò)效應(yīng)。

第二節(jié)毒物的吸收、分布和排泄第14頁(yè)/共29頁(yè)151、經(jīng)胃腸道吸收：（1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散是外源化學(xué)物在胃腸道吸收的主要方式。（2）影響吸收的因素：外源化學(xué)物本身的理化性質(zhì)（脂溶性）；胃腸液的PH值；胃腸道內(nèi)食物的量和質(zhì)、腸內(nèi)菌叢的影響。如嬰兒飲用含有高濃度硝酸鹽的井水，由于pH值較高并存在某些菌種，可使硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥。第15頁(yè)/共29頁(yè)161、經(jīng)胃腸道吸收（3）一般的，有機(jī)酸在胃內(nèi)主要呈非解離狀態(tài)，脂溶性大，主要在胃和十二指腸內(nèi)吸收；有機(jī)堿在胃內(nèi)呈解離狀態(tài)難以吸收，主要在小腸吸收。但由于小腸粘膜的吸收面積較大，即使是弱酸性藥物在小腸內(nèi)也有一定數(shù)量的吸收。（4）少數(shù)外源化學(xué)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)或性質(zhì)與體內(nèi)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相似，也能通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入機(jī)體。如：Pb可利用Ga的運(yùn)載系統(tǒng)。第16頁(yè)/共29頁(yè)172、經(jīng)呼吸道吸收：（1）經(jīng)呼吸道吸收的外源化學(xué)物主要有各種氣體、可揮發(fā)性固體或液體的蒸氣、各種氣溶膠以及較為細(xì)微的顆粒物質(zhì)等。（2）吸收部位：以肺吸收為主。（3）需要重視的是：在環(huán)境中即使空氣中有害物質(zhì)含量較低，每天也將有一定量的毒物通過(guò)呼吸道侵入人體。有些外源化學(xué)物可直接經(jīng)肺靜脈進(jìn)入全身血液循環(huán)，并在全身組織器官分布，避免了肝臟的首過(guò)消除作用，因此毒性較強(qiáng)。如：石棉塵、鎳塵等引起肺癌；案例：2009年7月新密張海超開(kāi)胸驗(yàn)肺。

第17頁(yè)/共29頁(yè)183、經(jīng)皮膚吸收：由于經(jīng)皮吸收的第一階段是外源化學(xué)物擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層。那么角質(zhì)層較厚的部位吸收較慢，反之較快。不同部位皮膚對(duì)毒物的通透性不同：陰囊>腹部>額部>手掌>足底第18頁(yè)/共29頁(yè)19

分布(distribution)指外源化學(xué)物通過(guò)吸收進(jìn)入血液或體液后，隨體循環(huán)（血液和淋巴液）分散到全身組織器官的過(guò)程。不同的外源化學(xué)物在體內(nèi)各器官組織的分布不均勻。影響因素：組織或器官的血流量、對(duì)外源化學(xué)物的親合力。

二、分布第19頁(yè)/共29頁(yè)201、毒物在體內(nèi)的貯存：首先，解釋一下，貯存庫(kù)的概念：進(jìn)入血液中的外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學(xué)物對(duì)這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫(kù)。

毒理學(xué)意義（雙重）:第一，對(duì)急性中毒具有保護(hù)作用，可減少靶器官中的化學(xué)毒物的量；第二，可能成為一種游離型化學(xué)毒物的來(lái)源，具有潛在的危害。

二、分布第20頁(yè)/共29頁(yè)21（1）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫(kù)血漿中各種蛋白均有結(jié)合其它化學(xué)物質(zhì)的功能，尤其是白蛋白的結(jié)合量最高。不同的化學(xué)毒物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的量不同?；瘜W(xué)毒物與血漿蛋白的結(jié)合是可逆的，其游離態(tài)與結(jié)合態(tài)之間維持動(dòng)態(tài)平衡。

第21頁(yè)/共29頁(yè)22（1）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫(kù)

只有游離態(tài)的外源化學(xué)物才能通過(guò)毛細(xì)血管壁，轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位產(chǎn)生毒作用，而且濃度越大，毒作用強(qiáng)度越大。結(jié)合狀態(tài)的外源化學(xué)物由于分子質(zhì)量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無(wú)生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過(guò)程和延長(zhǎng)化學(xué)毒物的毒作用。此外，血漿蛋白的結(jié)合有競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象，結(jié)合率高的外源化學(xué)物可將結(jié)合率低的外源化學(xué)物從血漿蛋白的結(jié)合位點(diǎn)上置換出來(lái)。（解毒）第22頁(yè)/共29頁(yè)231、毒物在體內(nèi)的貯存（2）肝臟和腎臟作為貯存庫(kù)；肝臟和腎臟具有多種代謝、分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化等方面的功能。很多毒物在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化和貯存。迄今為止，已知世上有600余種化學(xué)毒物對(duì)肝臟有較強(qiáng)的親和能力，因而能損害肝臟的細(xì)胞。第23頁(yè)/共29頁(yè)241、毒物在體內(nèi)的貯存（3）脂肪組織作為貯存庫(kù)；脂溶性有機(jī)物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。一般的，化學(xué)毒物對(duì)肥胖者的毒性要比消瘦者低。但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中濃度突然增高而引起中毒。第24頁(yè)/共29頁(yè)251、毒物在體內(nèi)的貯存（4）骨骼組織作為貯存庫(kù)由于骨骼組織中某些成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。如鉛對(duì)骨并無(wú)毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥。第25頁(yè)/共29頁(yè)26二、分布

2、特殊的屏障：屏障是阻止或減少化學(xué)毒物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機(jī)制。（1）血腦屏障(blood-brainbarrier)

這是限制血和腦實(shí)質(zhì)之間的物質(zhì)自由交換的一個(gè)系統(tǒng)。血-腦屏障的解剖學(xué)和生理學(xué)基礎(chǔ)是：第一：毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)與周?chē)芙Y(jié)構(gòu)不同，其血管內(nèi)皮細(xì)胞之間相互交接，不存在小孔。第二：腦部毛細(xì)血管周?chē)g隙較其他部位血管周?chē)g隙小，約為20mm，恰好為神經(jīng)細(xì)胞間隙。第26頁(yè)/共29頁(yè)27第三：約85%的腦毛細(xì)血管周?chē)猩窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包繞。第四：腦部毛細(xì)血管的管腔為兩層同心內(nèi)皮細(xì)胞膜和細(xì)胞膜之間的一薄層細(xì)胞漿包繞，任何進(jìn)入腦內(nèi)的物質(zhì)都必須經(jīng)受細(xì)胞漿內(nèi)各種酶的作用。上述這些特點(diǎn)限制了通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入腦內(nèi)物質(zhì)的種類、大小和速度。如：新生兒血腦屏障