抗癌藥物發(fā)展策略課件

新型抗腫瘤藥品

抗癌藥物發(fā)展策略課件第1頁一、概述二、新型抗腫瘤藥品（實例）三、靶向藥品現(xiàn)實和展望抗癌藥物發(fā)展策略課件第2頁一、概述惡性腫瘤是嚴重危害人類生命疾病。抗腫瘤藥品占全球藥品市場總銷售額4.6％,年增速15%以上，年，全球抗腫瘤藥品市場規(guī)模已突破238億美元，年將突破500億美元。當前世界上抗腫瘤藥品最暢銷主要品種除紫杉醇（銷售額為１０億美元左右）外，還有吉西他賓、拓樸替康和多西紫杉。新技術(shù)推進抗腫瘤新藥不停問世，對原有品種逐步產(chǎn)生替換?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第3頁抗腫瘤藥品市場結(jié)構(gòu)及其改變趨勢

到年，分子靶向藥品市場份額將突破40%!美羅華（Rituxan），該藥品主要是用來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和非霍奇金淋巴瘤，年銷售額為22億美元。其它“重磅炸彈”還包含：銷售額為12億美元赫賽?。℉erceptin）、24億美元阿瓦斯?。ˋvastin）

抗癌藥物發(fā)展策略課件第4頁傳統(tǒng)化療缺點對腫瘤細胞非特異性殺傷腫瘤細胞耐藥療效提升不顯著對一些類型腫瘤治療力不從心毒副反應(yīng)顯著抗癌藥物發(fā)展策略課件第5頁腫瘤治療新伎倆——分子靶向藥品分子靶向組織靶向器官靶向

常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細胞生物學(xué)基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細胞所含有特異性(或相對特異)結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用一些能與這些靶分子特異結(jié)合抗體、配體等到達直接治療或?qū)蛑委熌繕艘活惎煼ā？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第6頁SixEssentialAlterations

inCellPhysiologyinMalignancyLimitlessreplicativepotentialTissueinvasion&metastasisSustainedangiogenesisInsensitivitytoanti-growthsignalsSelf-sufficiencyingrowthsignalsEvadingapoptosisTargetsforclassicaldrugs?Targetsfornoveldrugs?Hanahan&Weinberg,Cell100:57()抗癌藥物發(fā)展策略課件第7頁靶向藥品優(yōu)點對腫瘤細胞選擇性殺傷作用含有更高療效對腫瘤相關(guān)分子靶點特異性作用對耐藥性細胞殺傷作用抗癌藥物發(fā)展策略課件第8頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第9頁靶向藥品與化療藥品協(xié)同作用以化療非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點腫瘤細胞殺滅對化療藥品不敏感或耐藥細胞去除微小殘留病抗癌藥物發(fā)展策略課件第10頁針對機制抗癌藥品尋找癌基因及抑癌基因生長因子及其受體蛋白激酶及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Ras及法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶DNA拓撲異構(gòu)酶和微管蛋白細胞周期分化血管形成、轉(zhuǎn)移細胞程序性死亡抗癌藥物發(fā)展策略課件第11頁CancerMolecularPathways抗癌藥物發(fā)展策略課件第12頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第13頁小分子化合物Tarceva酪氨酸激酶抑制劑CI—1033不可逆酪氨酸激酶抑制劑；DKI166

同時抑制EGFR和Her-2雙功效酪氨酸激酶抑制劑；GW57EDB569SCH66336蛋白激酶C抑制劑；LY317615蛋白激酶cb抑制劑；TNP—470一個血管內(nèi)皮抑制素；Su6668

、Su11248、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑；SCH663、R115777

法尼醇蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑抗癌藥物發(fā)展策略課件第14頁抗體藥品抗體藥品是以細胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)為主體抗體工程技術(shù)制備藥品。因為其特異性高，性質(zhì)均一，可針對特定靶點向制備，抗體藥品應(yīng)用于各種疾病治療、尤其是腫瘤治療前景備受關(guān)注。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第15頁單克隆抗體是近幾年研發(fā)熱點和全球同意上市最多一類生物技術(shù)藥品，占在研生物技術(shù)藥品31%。美國FDA已同意了24個抗體藥品上市。全球有200多家企業(yè)正在研發(fā)335個治療用單抗藥品，其中100多個已進入臨床研究?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第16頁全球抗體藥品市場增加迅猛，1999年銷售額僅12億美元，年飆升到105億美元，年均復(fù)合增加超出50%，成為生物制藥增加最快領(lǐng)域。，單抗類藥品聯(lián)合銷售額超出240億美元，預(yù)計-間年銷售額增加率將為14%。而同一時期，傳統(tǒng)小分子藥品銷售額增加要慢得多，尤其是到-間，小分子藥品受到仿制藥競爭增加率預(yù)計僅為0.6%年銷售額最大利妥昔單抗已超出33億美元。預(yù)計年全球抗體藥品年銷售額可望到達800億美元.抗癌藥物發(fā)展策略課件第17頁Rituxan

是1997年第一個獲FDA同意上市抗腫瘤抗體藥品，用于

治療B細胞性非何杰金淋巴瘤。Herceptin

于1998年獲同意，主要用于HER-2/neu陽性乳腺癌。Mylotarg（）用于治療急性復(fù)發(fā)性髓性白血病。近年來，先后獲同意用于治療腫瘤抗體藥品還有Campath-1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。當前，為數(shù)眾多治療腫瘤抗體藥品正在進行臨床前與臨床研究?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第18頁Antibodies抗癌藥物發(fā)展策略課件第19頁抗腫瘤單抗藥品普通包含兩類，一是抗腫瘤單抗；二是抗腫瘤單抗偶聯(lián)物，或稱免疫偶聯(lián)物(immunoconjugate)。免疫偶聯(lián)物分子由單抗與“彈頭”藥品兩部分組成。單抗所針正確靶標通常為腫瘤細胞表面腫瘤相關(guān)抗原或特定受體。用作“彈頭”物質(zhì)主要有三類，即放射性核素、藥品和毒素；其與單抗連接分別組成放射免疫偶聯(lián)物、化學(xué)免疫偶聯(lián)物和免疫毒素

抗癌藥物發(fā)展策略課件第20頁抗體藥品用于治療腫瘤出現(xiàn)問題主要包括免疫學(xué)與藥理學(xué)兩方面。免疫學(xué)方面問題主要是小鼠單抗制備抗體藥品在人體往往造成HAMA反應(yīng)。藥理學(xué)方面問題主要是抵達腫瘤藥量不足?？贵w藥品研究發(fā)展趨向主要包含：（1）研究與應(yīng)用新分子靶點。（2）抗體人源化。XenoMouse

（3）抗體藥品高效化。（4）抗體藥品分子小型化。（5）研究含有抗體功效融合蛋白。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第21頁抗體藥品是發(fā)覺與研制新型藥品極為豐富資源。（1）功效基因組和蛋白質(zhì)組研究進展，將為發(fā)覺和研制新藥提供各種新分子靶點，針對新靶點能夠研制新抗體藥品。（2）天然藥品尤其是微生物藥品研究進展，將為研制抗體藥品提供能夠和抗體進行“組裝”生物活性分子，構(gòu)建新抗體藥品。（3）與組合化學(xué)、微生物組合生物合成研究結(jié)合，將可取得為數(shù)眾多、化學(xué)結(jié)構(gòu)各異生物活性分子，用于制備新抗體藥品?？鼓[瘤抗體藥品研制與應(yīng)用有巨大潛力與遼闊前景。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第22頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第23頁二、新型抗腫瘤藥品（實例）抗癌藥物發(fā)展策略課件第24頁（一）信號傳導(dǎo)阻滯劑傳導(dǎo)通路酪氨酸激酶受體通路G蛋白連接收體通路TGF-通路TNF通路Wnt通路Integrin傳導(dǎo)通路Hedgehog傳導(dǎo)通路信號傳導(dǎo)異常與腫瘤發(fā)生增殖失控凋亡受阻侵襲與轉(zhuǎn)移抗癌藥物發(fā)展策略課件第25頁受體酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinases）抗癌藥物發(fā)展策略課件第26頁生長因子受體表皮生長因子受體家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表示常見于上皮細胞腫瘤；胰島素受體家族：胰島素受體、胰島素樣生長因子受體(IGFR)、胰島素相關(guān)受體(IRR),血液細胞腫瘤中這類受體高表示；血小板衍生生長因子受體家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，腦腫瘤、血液細胞腫瘤中高表示；成纖維細胞生長因子受體家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化細胞生長因子等，在血管生成方面起主要作用；血管內(nèi)皮細胞生長因子受體：VEGFR，血管生成主要正性調(diào)控因子?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第27頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第28頁人類腫瘤細胞表面EGFR過分表示發(fā)生率

——————————————————————————非小細胞肺癌40~80%頭頸部癌80~100%前列腺癌40~80%乳腺癌14~91%胃癌33~74%卵巢癌35~70%

——————————————————————————抗癌藥物發(fā)展策略課件第29頁EGFR家族(或稱HER家族)由4個組員組成:HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,neu)、HER3(erbB3)、HER4(erbB4)。它們在結(jié)構(gòu)上均由胞外結(jié)合區(qū)、跨膜親脂片段和胞內(nèi)酪氨酸激酶域組成。EGFR是一個分子量約為170kD糖蛋白,廣泛分布于人體各組織細胞膜上,它跨膜區(qū)為單向一次性,故也稱為單次跨膜受體。它胞內(nèi)區(qū)含有酪氨酸激酶段和ATP結(jié)合位點,對調(diào)整細胞增殖及分化至關(guān)主要?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第30頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第31頁當配體與EGFR結(jié)合,形成二聚體復(fù)合物,表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)本身磷酸化而活化。活化EGFR-TK主要與以下3條信號傳導(dǎo)路徑偶聯(lián):①絲裂原活化蛋白激酶2細胞外信號調(diào)整激酶(MAPK-ERK)路徑:依賴Ras-GTP激活MAPK系統(tǒng),MAPK進入胞核誘導(dǎo)特異性轉(zhuǎn)錄因子(如C-myc、ELK)磷酸化,活化轉(zhuǎn)錄因子與DNA序列結(jié)合,開啟DNA復(fù)制,造成細胞增殖和分化。②磷酯酰肌醇-3-磷酸激酶(PI3K)2抗凋亡激酶(AKT)路徑:產(chǎn)生磷酯酰肌醇-3-磷酸(PI3P)第二信使,經(jīng)過PI3K激活下游AKT和多個轉(zhuǎn)錄調(diào)整因子,抑制細胞凋亡。③活化下游VEGF,促進微血管網(wǎng)生成。抗癌藥物發(fā)展策略課件第32頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第33頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第34頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第35頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第36頁原癌基因ras家族編碼是與細胞增殖和生長相關(guān)一些主要細胞信號路徑上游產(chǎn)物。Ras癌基因點突變經(jīng)常發(fā)生在許多人體實體腫瘤中，如30%-40%甲狀腺癌、超出50%結(jié)腸癌和超出90%胰腺癌，這表明了Ras在細胞信號傳遞和人體腫瘤發(fā)病過程中主要性。胞漿中Ras蛋白沒有轉(zhuǎn)化細胞活性,需最終定位在細胞膜內(nèi)側(cè)面，才能被活化。這一過程需要FTase對Ras蛋白進行修飾，即切掉Ras蛋白尾端4個氨基酸組成CAAX結(jié)構(gòu)，加上15個氨基酸組成法尼基基團(異戊二烯基)。1、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTase)及其抑制劑(FTIs)作用機制：抗癌藥物發(fā)展策略課件第37頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第38頁FTIs抑制FTase，就可抑制Ras蛋白活化，從而抑制腫瘤生長。目前研制FTIs共有三大類:(1)CAAX肽類似物，如L731734L739734,FTI-277,SCH66336,BZA5B等，可與CAAX膚競爭性結(jié)合FTase，從而抑制FTas?；钚?(2)法尼基焦磷酸醋(farnesylpyrophosphate,FPP)類似物，如R115777和手霉素(manumycin)等，經(jīng)過與FPP競爭性結(jié)合FTase，而抑制FTase活性;(3)CAAX肽,FPP雙底物抑制劑，如BMS185878和BMS186511等，可與CAAX膚及FPP競爭性結(jié)合FTase，抑制FTase活性

抗癌藥物發(fā)展策略課件第39頁臨床試驗當前有三種FTIs在進行臨床試驗,包含SCH66336("Sarasar"Lonafarnib)、R115777("Zarnestra"Tipifarnib)和BMS214662Ⅱ期臨床研究顯示FTI-R115777對進展期乳腺癌治療有效。FTIsI,II,Ⅲ期臨床資料來看，單藥治療進展期實體瘤效果并不理想，需與其它藥品聯(lián)合使用，而不能單獨做一線抗腫瘤藥。FTI可作為放射增敏劑、血管生成抑制劑，并與其它抗癌藥品有協(xié)同作用對于Ras突變率很低乳腺腫瘤，F(xiàn)TIs不論單藥還是聯(lián)合化療藥品或TAM對乳腺癌治療都有效?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第40頁優(yōu)缺點：優(yōu)點：毒副作用低。缺點：腫瘤細胞對FTIs可產(chǎn)生耐藥性。但這種現(xiàn)象不是因為法尼基轉(zhuǎn)移酶亞基突變或細胞內(nèi)藥品積蓄濃度改變以及多藥耐藥基因擴增等原因造成，迄今為止對FTIs耐藥發(fā)生率及機制還不十分清楚?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第41頁2、c-kit受體酪氨酸激酶特異性抑制劑Glivec,格列衛(wèi)【藥品種類】小分子化合物，結(jié)構(gòu)為C30H35N7SO4?！景悬c】c-kit受體酪氨酸激酶特異性抑制劑?！咀饔脵C制】與ATP競爭性結(jié)合酪氨酸激酶催化部位結(jié)合位點，使得激酶不能發(fā)揮催化活性，底物酪氨酸殘基不能被磷酸化，不能與下游效應(yīng)分子深入作用，從而造成細胞增殖受抑，造成細胞凋亡?！具m應(yīng)癥】美國FDA和歐盟同意上市治療CML?！鹃_發(fā)企業(yè)】Novatis

抗癌藥物發(fā)展策略課件第42頁c-kit受體屬Ⅲ型酪氨酸激酶受體家族，在人體許多正常細胞表面都有表示，與其配體干細胞因子結(jié)合后受體酪氨酸激酶功效區(qū)被激活，產(chǎn)生本身磷酸化，完成細胞內(nèi)外信呼傳導(dǎo)，對這些細胞分化發(fā)育以及功效維持起主要作用。近年來研究發(fā)覺很多腫瘤細胞表面有c-kit受體異常高表示，并發(fā)覺了其編碼基因活化突變，推測突變與腫瘤發(fā)生存在著一定聯(lián)絡(luò)?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第43頁約有95%慢性髓細胞性白血病(CML)病人體內(nèi)有一個異常“費城染色體”,它是9號和22號染色體長臂末端易位形成,從而有BCR/ABL融合蛋白表示,其翻譯產(chǎn)物酪氨酸激酶P210,活性異常高。本品能特異性抑制該酶活性,而治療各期CML,亦可抑制c-kit(為干細胞因子受體),ARG(ABl相關(guān)基因)和血小板生長因子受體(PDGFR)酪氨酸激酶活性而治療胃腸間質(zhì)瘤(GIST)。抗癌藥物發(fā)展策略課件第44頁STI-571－格列衛(wèi)作用機制配體結(jié)合部位與ATP結(jié)合部位酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)ATPPGlivec抗癌藥物發(fā)展策略課件第45頁格列衛(wèi)臨床應(yīng)用－慢性粒細胞白血病N＝1027慢性期532例(干擾素治療失敗)400mg/天加速期235例400～600mg/天急變期260例400～600mg/天抗癌藥物發(fā)展策略課件第46頁結(jié)果慢性期加速期急變期血液學(xué)緩解率完全血液學(xué)緩解率退回慢性期細胞遺傳學(xué)緩解率完全緩解部分緩解88%(84.9-90.6)88％--49％(45.1-53.8)30％19％63%(56.5-69.2)28％24％21%(16.2-27.1)14％

7％26%(20.9-31.9)4％19％13.5(9.6-18.2)5％8.5%

抗癌藥物發(fā)展策略課件第47頁胃腸間質(zhì)腫瘤治療占胃腸原發(fā)腫瘤1％超出30％是惡性（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性）對常規(guī)化療和放療抗拒能進行手術(shù)切除病人占很小一部分特異表示c-kit抗癌藥物發(fā)展策略課件第48頁ImatinibMesylateisthe“ProofofPrinciple”fortheseDrugsImatinibMesylatetargetsthebcr-ablTKveryspecifically.Bcr-ablistherootcauseofCML,essentiallya“monogeneticdisease”抗癌藥物發(fā)展策略課件第49頁3、EGFR酪氨酸激酶抑制劑

Iressagefitibin--吉非替尼【藥品種類】高特異性表皮生長因子受體（EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑。分子量為447,屬苯胺喹唑啉類?！景悬c】ZD-1839【作用機制】它顯著抑制EGFR跨膜細胞表面受體上酪氨酸激酶本身磷酸化,從而阻止細胞增殖,促進凋亡。本品亦能抑制腫瘤新生血管生成?！具m應(yīng)癥】年被美國FDA同意治療對標準含鉑類和紫杉醇方案耐藥NSCLC。晚期晚期非小細胞肺癌（Non-SmallCellLungCancer，NSCLC）三線藥品治療。【開發(fā)企業(yè)】阿斯利康抗癌藥物發(fā)展策略課件第50頁4、抗-HER2單克隆抗體

赫賽汀(herceptin,trastuzumab)【藥品種類】人源化抗-P185HER2單克隆抗體【靶

點】HER2抗原【作用機制】與HER2結(jié)合，阻斷腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。HER-2是一個跨膜人類表皮細胞生長因子受體，在相當一部分惡性腫瘤細胞轉(zhuǎn)化上起了關(guān)鍵性作用。HER-2過分表示造成腫瘤形成并使癌細胞更含有侵襲性和耐藥性。HER-2受體作為靶向治療已引發(fā)廣泛注意.經(jīng)過腫塊免疫組化測定,在25－30％原發(fā)性乳腺癌患者發(fā)覺有HER-2基因表示,當前國外多用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療,其最主要付反應(yīng)是心臟毒性.【適應(yīng)癥】乳癌【開發(fā)企業(yè)】基因泰克(Genentech)抗癌藥物發(fā)展策略課件第51頁Productionofanti-HER2

monoclonalantibodiesProductionofmonoclonalantibodiesMyelomacellsImmortalhybridomaAssayforantibodyproduction,selectionofasinglecell,multiplicationSpleenCellfusionBcells抗癌藥物發(fā)展策略課件第52頁Herceptin?:Humanised

anti-HER2monoclonalantibodyHighaffinity(Kd=0.1nM)andspecificity95%human,5%murinedecreasedpotentialforimmunogenicity抗癌藥物發(fā)展策略課件第53頁Dr.HerbertBoyer1976RobertSwansonandDr.HerbertBoyerfoundedGenentechonApril7.生長激素抑制素(Somatostatin)胰島素

Dr.HerbertBoyer加州大學(xué)生化學(xué)家、DNA重組領(lǐng)域奠基人抗癌藥物發(fā)展策略課件第54頁5、CD20單克隆抗體利妥西單抗(Rituxan)rituximab，美羅華

【藥品種類】是一個由小鼠可變區(qū)與人恒定區(qū)結(jié)合對CD20抗原特異嵌合性單抗。【靶

點】CD20【作用機制】CD20是B細胞特異表面分子,與細胞生長和分化相關(guān)。此抗原抗體復(fù)合物使已耐藥惡性淋巴瘤細胞復(fù)敏,也能抑制細胞增殖,促進細胞凋亡?！具m應(yīng)癥】1997年第一個獲FDA同意上市抗腫瘤抗體藥品，用于治療B細胞性非何杰金淋巴瘤。【開發(fā)企業(yè)】IDEC

400mg／支價格大約為21000元人民幣。Rituxan銷售額達16.1億美元

抗癌藥物發(fā)展策略課件第55頁Rituximab－抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合鼠源可變區(qū)人源к恒定區(qū)人源IgG1Fc片斷抗癌藥物發(fā)展策略課件第56頁6、艾比特思（Erbitux）【通用名】Cetuximab【藥品種類】嵌合單克隆抗體?！景悬c】EGRFRHER1【作用機制】Cetuximab與EGRFR競爭結(jié)合，阻斷腫瘤細胞信傳導(dǎo)，抑制腫瘤細胞生長，誘導(dǎo)細胞調(diào)亡?！具m應(yīng)癥】FDA2月同意為晚期直、結(jié)腸癌三線用藥?！鹃_發(fā)企業(yè)】Imclone、Bristol-Myerssguibb抗癌藥物發(fā)展策略課件第57頁7、Mylotarg（Gemtuzumabozogamicin）【藥品種類】【藥品種類】抗CD33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)物【靶點】CD33【作用機制】90%幼稚白血病粒細胞表示CD33(骨髓干細胞不表示)?？笴D33單抗和抗腫瘤抗生素calicheamicin偶聯(lián)結(jié)合,作為“彈頭”藥品，calicheamicin對腫瘤細胞有強烈殺傷作用?！具m應(yīng)癥】年,美國FDA同意使用于60歲以上急性粒細胞性白血病患者,在治療前患者白血病原始細胞計數(shù)少于30000/mL。據(jù)報道，以calicheamicin為“彈頭”，可分別與靶抗原各不相同抗體進行連接，制備用于治療不一樣腫瘤抗體藥品。這表明，特定化療藥品與不一樣抗體偶聯(lián)，能夠作為一個技術(shù)平臺，制備系列化抗體藥品。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第58頁8、ZEVALIN【藥品種類】放射免疫制劑【靶點】CD20【作用機制】使用了專門攻擊B細胞表面CD20蛋白質(zhì)分子單克隆抗體，同時攜帶有放射性元素釔-90。因為淋巴瘤細胞對放射線較為敏感，釔-90所釋放射線能夠與單克隆抗體聯(lián)合，形成“交叉火力”，深入腫瘤內(nèi)部殺死細胞，比僅僅使用單克隆抗體殺死腫瘤愈加有效。單獨使用抗體，藥力難以抵達腫瘤深部?！具m應(yīng)癥】被FDA同意治療NHL?！鹃_發(fā)企業(yè)】先靈企業(yè)歷史意義：它是用于治療NHLFDA同意第一個放射性免疫治療單抗藥品，放射免疫療法是一個很有前景治療癌癥方法，利用單抗專一性和同位素放射殺傷性可快速有效殺傷癌細胞?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第59頁Zevalin作用機制ADCCCDC巨噬細胞吞噬射線短距離殺傷Y-90含有放射作用釋放β

射線作用距離5mm

半衰期64.1小時抗癌藥物發(fā)展策略課件第60頁（二）、血管生長抑制劑

20世紀70年代初，F(xiàn)olkman首先提出“腫瘤生長和轉(zhuǎn)移都依賴于新生血管形成”概念。這為靶向血管抗腫瘤研究奠定了堅實基礎(chǔ)。實體腫瘤生長必須依賴連續(xù)和廣泛血管生成。血管生成為腫瘤組織提供營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，血管又是發(fā)生轉(zhuǎn)移主要路徑。針對血管形成一些因子及其關(guān)鍵步驟進行干預(yù)，可切斷腫瘤血供及其轉(zhuǎn)移路徑，對腫瘤治療和預(yù)防腫瘤遠處轉(zhuǎn)移有主要意義?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第61頁血管生成調(diào)整

Hanahan等于1996年提出了血管生成開關(guān)平衡假說，認為血管生成受血管生成促進因子和血管生成抑制因子共同調(diào)控。腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞和巨噬細胞受缺氧、系統(tǒng)刺激、基底膜通道信息傳遞等使局部微環(huán)境發(fā)生改變之原因作用而合成和釋放上述因子。當二者之間平衡被打破,血管生成因子濃度上升或血管生成抑制因子濃度下降時，即發(fā)生血管生成。1.血管生成因子

現(xiàn)在研究最多是bFGF和VEGF，二者含有協(xié)同作用。

2.血管生成抑制因子

現(xiàn)已識別血管生長抑制因子有：血管抑素、內(nèi)皮抑素、血小板因子－4、金屬蛋白酶組織抑制劑等?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第62頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第63頁1、以VEGF或VEGFR為靶點

阿瓦斯汀

Avastin

【通用名】Bevacizumab【藥品種類】人源性抗VEGF單抗

【靶點】VEGF（抗原）【作用機制】Bevacizumab與VEGF結(jié)合，阻斷腫瘤血管為細胞信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤血管生長，抑制腫瘤細胞。【適應(yīng)癥】2月上市FDA同意用于治療晚期結(jié)、直腸癌一線用藥。【開發(fā)企業(yè)】基因泰克（Genentech）銷售額4-5億美金抗癌藥物發(fā)展策略課件第64頁AVASTIN－抗VEGF單克隆抗體可與VEGF特異結(jié)合鼠源可變區(qū)人源IgG1Fc片斷抗癌藥物發(fā)展策略課件第65頁2、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(metalloproteinase

inhibitiors

MMPI)

Marimastat

(BB2516)：Marimastat是新一代人工合成MMPI，也是最早進入Ⅱ期臨床試驗口服MMPI。Marimastat是一類異羥酸衍生物，其結(jié)構(gòu)類似于間質(zhì)組織膠原酶降解膠原分子起始段，能可逆結(jié)合MMP含鋅離子活性區(qū)，從而抑制其活性。能促使纖維組織包繞腫瘤，進而顯著降低腫瘤生長和局部浸潤；含有抗腫瘤血管生成作用；能夠與各種藥品如紫杉醇等聯(lián)合應(yīng)用，并有協(xié)同作用。當前已經(jīng)完成了該藥Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，正在美國及歐洲多中心進行Ⅲ期臨床試驗，治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和乳腺癌患者?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第66頁AG3340是一個新MMP合成抑制劑。AG3340作用機制可能與其抑制腫瘤新生血管生成、細胞增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡相關(guān)。AG3340Ⅰ、Ⅱ臨床試驗已取得可喜結(jié)果，Ⅲ期臨床試驗用于治療非小細胞肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、前列腺癌轉(zhuǎn)移和多形性膠質(zhì)母細胞瘤。抗癌藥物發(fā)展策略課件第67頁3、直接抑制內(nèi)皮細胞和（或）促進其凋亡藥品

主要包含TNP-470，內(nèi)皮抑素

(Endostatin)、血管抑素

(Angiostatin)

等。TNP-470是人工合成煙曲霉素代謝衍生物，可抑制內(nèi)皮細胞增生、移動和管腔形成，抗血管生成能力是煙曲霉素50倍以上，且毒副作用大大降低。TNP-470是細胞抑制效應(yīng)，而非細胞毒效應(yīng)；并可抑制細胞周期調(diào)控因子依賴激酶，抑制DNA合成及細胞進入G1期。當前該藥已經(jīng)進入臨床Ⅱ期試驗治療包含老年晚期實體瘤、淋巴瘤和急性白血病等。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第68頁a.血管抑素angiostatin源于纖溶酶原,能抑制血管形成,可用腺病毒局部轉(zhuǎn)染.血管抑素對腫瘤生長抑制,起增效作用.b.內(nèi)皮抑素-endostatin與化療+免疫聯(lián)用起增效,且能延長病情穩(wěn)定時間.迄今為止動物試驗中抗腫瘤血管生成最有效藥品。但令人遺憾是這兩種抑制因子Ⅱ期臨床研究都只取得了很有限療效，這也說明臨床前研究和臨床研究之間還是有較大差異。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第69頁抗癌藥物發(fā)展策略課件第70頁（三）抑制COX-2酶類藥品與結(jié)腸癌關(guān)系比較親密。環(huán)氧合酶分1型和2型，COX-1為人體內(nèi)固有酶，機體各組織均能表示，在許多正常生理過程中發(fā)揮作用；COX-2為誘導(dǎo)型，只在炎癥和腫瘤時高表示。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第71頁COX-II抗癌藥物發(fā)展策略課件第72頁

COX-2

晶體結(jié)構(gòu)漂亮蝴蝶型蛋白抗癌藥物發(fā)展策略課件第73頁

COX-2抑制劑作用機理誕生

1971年JohnVane報道了研究結(jié)論

Aspirin-likedrugs作用機制是抑制前列腺素合成,NSAID治療作用及其主要副作用都是妨礙PGE形成結(jié)果.

因為他這個偉大發(fā)覺

SirJohnVane

取得1982年

諾貝爾醫(yī)學(xué)獎

抗癌藥物發(fā)展策略課件第74頁COX-2引發(fā)腫瘤機制

①COX-2與腫瘤血管生成刺激VEGF、bFGF表示上調(diào)、腫瘤體積增大.②COX-2與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移

③COX-2與免疫抑制

惡性腫瘤

轉(zhuǎn)染COX-2↑MMP-1、MMP-2COX-2↑PGE2

組胺COX-2抑制NK、LAK、TCL細胞活性抑制IL-2、IFN-受體表示免疫監(jiān)視功效細胞殺傷能力浸潤轉(zhuǎn)移抗癌藥物發(fā)展策略課件第75頁

美國Montana大學(xué)研究者依據(jù)檢索1995-關(guān)于cox-2抑制劑文件進行分析研究結(jié)果顯示:規(guī)律服用NSAID可降低普通人群結(jié)、直腸癌發(fā)生率

非阿司匹林類NSAID(如塞來昔布)可降低FAP患者腺瘤

推測:在常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測下除外科手術(shù)治療外塞來昔布可能成為有效輔助治療藥品之一有望預(yù)防癌變和復(fù)發(fā).NSAID可作為結(jié)直腸癌輔助治療藥品

NorthGL-AnnPharmacother35(12)1638-43Dec抗癌藥物發(fā)展策略課件第76頁COX-2抑制劑(Celecoxib)對胰腺癌影響0.4380.212抑瘤率51.6%對照組治療組移植瘤近似體積(cm3)0.20.4P<0.05結(jié)果

謝傳高等，世界華人消化雜志

7月;11(7):979-981CraneCH,etal.AmJClinOncol.Aug;26(4):S81-4結(jié)論:COX-2可能參加了腫瘤新生血管生成1而PGE2可能在該過程中起著主要介導(dǎo)作用1COX-2抑制劑塞來昔布含有抑制腫瘤生長和反抗腫瘤新生血管生成作用1塞來昔布能夠增加胰腺癌對放化療敏感性,即含有協(xié)同治療作用2抗癌藥物發(fā)展策略課件第77頁COX-2抑制劑

在腫瘤其它方面應(yīng)用逆轉(zhuǎn)耐藥：COX-2↑可上調(diào)MDR-1(P-gp)表示并激 活其活性,而且這一作用與劑量有依賴性.COX-2抑制劑NS-398可阻止COX-2介導(dǎo) 抑制MDR-1表示上調(diào)及活性↑.

預(yù)防胃癌

J.Bio-Chem77(41):38915-38920抗癌藥物發(fā)展策略課件第78頁（四）腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(resistancereversalagents,RRA)臨床化療失敗主要原因是腫瘤細胞對化療藥品產(chǎn)生耐藥性。腫瘤耐藥多為多藥耐藥（MDR），也有單藥耐藥，產(chǎn)生可能原因是藥品代謝障礙、DNA修復(fù)機制障礙、DNA多聚酶活性改變等。另外，耐藥是凋亡抑制表現(xiàn)。一些與凋亡抑制相關(guān)癌基因（如bcl-2,bcr/abl,NF-κB等）表示產(chǎn)物可阻斷或妨礙各種原因（如化療藥品、輻射、激素等）誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，產(chǎn)生耐藥性。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移(glutathioneStranserases,GST)

同工酶異常表示與腫瘤反抗癌藥品耐受性發(fā)生有一定聯(lián)絡(luò)。多藥耐藥逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)略為：以P糖蛋白(Pglycoproein,Pgp)GST及上述耐藥相關(guān)蛋白為作用靶點，篩選、設(shè)計合成耐藥相關(guān)蛋白逆轉(zhuǎn)劑；尋找對耐藥腫瘤有效凋亡誘導(dǎo)劑。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第79頁以P-gp為靶點：第一代逆轉(zhuǎn)劑維拉帕米和環(huán)抱素A即使有一定效力，但它們是P-gp底物，是P-gp較弱抑制劑.第二代逆轉(zhuǎn)劑主要有dex一維拉帕米、valsodar(PSC833),bricoda(VX-710)等。缺點在于逆轉(zhuǎn)劑在MDR1/P-gp和CYP3A4底物特異性方面有顯著重合，抑制了抗癌藥品肝代謝和腸代謝，能顯著地改變同時應(yīng)用抗癌藥品藥品動力學(xué)。第三代逆轉(zhuǎn)劑，當前處于臨床試驗階段有，Tariquidar(XR9576),Zosuquidar(LY335979),Laniquidar(R101933),ONT-093,Elacridar(GF1210918)等。研究表明，這些逆轉(zhuǎn)劑經(jīng)過直接與P-gp結(jié)合，使P-gp喪失外排藥品功效，從而抑制抗癌藥品自胞內(nèi)泵出細胞外，增加細胞內(nèi)抗癌藥品積聚，逆轉(zhuǎn)MDR。它們不是P4503A4底物，也就不改變適用抗癌藥品藥代動力學(xué)?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第80頁以GST為靶點依他尼酸EA是第一個用于臨床GST抑制劑，它經(jīng)過與GSH結(jié)合來抑制GST。EA作為化療增敏劑與塞替派適用治療晚期腫瘤曾進人工期臨床，但其利尿作用和缺乏對GST同工酶專屬性限制了其在臨床上應(yīng)用。TLK199是一個多肽類小分子GSH類似物，與EA不一樣是,TLK199能夠?qū)傩砸种艷STл。當前，美國FDA已經(jīng)同意其用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)I/Ⅱ期臨床試驗。TLK286是當前研究最成熟由腫瘤細胞內(nèi)GSDr激活前藥，該藥由Telik企業(yè)開發(fā)。其作用機制是藥品進人體內(nèi)后由GSTл活性部位酪氨酸-7殘基催化TLK286β消除反應(yīng)，生成GSH類似物和活性藥品氮芥類烷化劑。，單獨使用TLK286治療晚期鉑耐藥非小細胞肺癌(NSCLC)、鉑耐藥卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅱ期臨床正在進行中，美國FDA已經(jīng)同意Telik企業(yè)進行治療鉑耐藥卵巢癌、晚期非小細胞肺癌Ⅲ期臨床試驗?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第81頁反義藥品

反義技術(shù)(antisensetechnology)是近20年來發(fā)展一個全新藥品設(shè)計方法,主要是依據(jù)堿基互補配對標準和核酸雜交原理,利用人工合成、天然存在互補寡核苷酸片段,與目標基因(單鏈、雙鏈DNA)或信使核糖核酸(mRNA)特定序列相結(jié)合,從基因復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、剪接、轉(zhuǎn)運翻譯等水平上調(diào)整靶基因表示,干擾遺傳信息從核酸向蛋白質(zhì)傳遞,從而到達抑制、封閉或破壞靶基因目標。利用這一技術(shù)研制藥品稱為反義藥品(antisensedrugs),通常指反義寡核苷酸(antisenseoligonucleotides),主要包含反義DNA(ASODN),反義RNA(ASORN),多肽核酸(PNA),核酶(ribozyme)等?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第82頁反義藥品

選擇反義靶點主要包含：①癌基因類：c-myc,c-myb,bcl-2,N-Ras,K-Ras,H-Ras,c-jun,c-fos,cdc-2和c-mos等；②宿主基因類：多藥耐藥基因、周期素(cyclin)、前胸腺素、T細胞受體、表皮生長因子受體、蛋白激酶C等；③細胞因子類：IL-2,IL-1α,IL-1β等；④病毒類：人T淋巴細胞病毒、Rous肉瘤病毒等；⑤抑癌基因類：p53等?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第83頁

福米韋生(fomivirsen)是FDA同意上市第一個反義藥品,由21個硫代脫氧核苷酸組成。通過對人類巨細胞病毒(CMV)mRNA反義抑制發(fā)揮特異而強大抗病毒作用,用于局部治療艾滋病(AIDS)病人并發(fā)CMV視網(wǎng)膜炎。抗癌藥物發(fā)展策略課件第84頁AS-ODN未來問題①提升AS-ODN在體內(nèi)和細胞內(nèi)穩(wěn)定性；②增強AS-ODN導(dǎo)入靶細胞能力和效率；③作為藥品必須合成足夠量，并要降低成本；④研究AS-ODN體內(nèi)代謝專一性分布情況；⑤AS-ODN專一性效能和非專一性作用意義；⑥AS-ODN作用機制；⑦AS-ODN及其代謝物安全性、不良反應(yīng)，尤其是長久毒性；⑧AS-ODN作為藥品在管理中特殊問題。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第85頁端粒酶抑制劑端粒（Telomere）是真核細胞染色體末端特殊結(jié)構(gòu)。人端粒是由6個堿基重復(fù)序列(TTAGGG)和結(jié)合蛋白組成。端粒有主要生物學(xué)功效，可穩(wěn)定染色體功效,預(yù)防染色體DNA降解、末端融合,保護染色體結(jié)構(gòu)基因DNA，調(diào)整正常細胞生長。正常細胞因為線性DNA復(fù)制5'末端消失，隨體細胞不停增殖，端粒逐步縮短，當細胞端?？s至一定程度，細胞停頓分裂，處于靜止狀態(tài)。故有些人稱端粒為正常細胞“分裂鐘”(Mistosisclock)，端粒長短和穩(wěn)定性決定了細胞壽命，并與細胞衰老和癌變親密相關(guān)。CentromereTelomereTelomereEndsoflinearchromosomes抗癌藥物發(fā)展策略課件第86頁端粒酶(telomerease)是一個RNA依賴DNA聚合酶，含有逆轉(zhuǎn)錄酶活性，能以本身RNA為模板，在染色體末端合成六聚脫氧核苷酸TTAGGG重復(fù)序列，以賠償細胞分裂時染色體末端縮短，處理“末端復(fù)制問題”.由人類端粒酶RNA(humantelomeraseRNA,hTER)、端粒酶相關(guān)蛋白1(humantelomeraseassociatedprotein1;hTEP1)和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（humantelomerasereversetranscriptase,hTERT）三組分組成.抗癌藥物發(fā)展策略課件第87頁在正常人體細胞中，端粒酶活性受到相當嚴密調(diào)控，只有在造血細胞、干細胞和生殖細胞，這些必須不停分裂克隆細胞之中，才能夠偵測到含有活性端粒酶。當細胞分化成熟后，必須負責(zé)身體中各種不一樣組織需求，各司其職，于是，端粒酶活性就會漸漸消失。對細胞來說，本身是否能連續(xù)分裂克隆下去并不主要，而是分化成熟細胞將背負更重大使命，就是讓組織器官運作，使生命延續(xù)，但不是永續(xù)，這種世代交替輪回即是造物者對于生命設(shè)計巧思?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第88頁端粒酶存在于絕大部分正常人體細胞，但在腫瘤細胞中廣泛表示，提醒它可能為惡性腫瘤細胞無限增殖所必需。抑制端粒酶活力，將有可能阻止腫瘤細胞惡性增殖；所以，端粒酶抑制劑有望成為一個高效低毒新型抗腫瘤藥.抗癌藥物發(fā)展策略課件第89頁端粒酶抑制劑研究策略：①針對端粒酶RNA組分hTER或催化亞基hTERTmRNA設(shè)計反義核苷酸；②用小分子化合物抑制hTERT活性中心；③破壞底物-端粒結(jié)構(gòu)，如破壞端粒鳥嘌呤四聚體；④針對其它一些未知相關(guān)蛋白干擾酶和底物結(jié)合；⑤利用端粒酶間接抑制劑調(diào)控端粒酶活力，如蛋白激酶C抑制劑、腫瘤細胞誘導(dǎo)分化劑等。

抗癌藥物發(fā)展策略課件第90頁最近幾年來端粒酶抑制劑1

)反義核苷酸、反義肽苷酸、硫代反義核苷酸對端粒酶活性抑制1．1

反義核苷酸反義核苷酸是能抑制基因表示RNA，它能與靶細胞DNA互補形成雙鏈而抑制靶基因表示1．2

反義肽苷酸反義肽苷酸(peptidenucleicaids,PNAs)是一個多肽骨架核酸模擬物，含有與天然DNA相同結(jié)構(gòu)特征。PNAs經(jīng)過WatsonCrick標準與DNA/RNA結(jié)合，且不易被核酶和蛋白酶降解，有望成為良好抗癌藥品。1．3

硫代反義核苷酸硫代反義核苷酸(phosphorothioateoligonucleotid,PsOND)是含有與哺乳動物端粒序列相同5'd(TTAGGG)3'序列。它能夠抑制端粒酶活性，用于腫瘤治療?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第91頁2

)核苷類似物對端粒酶活性抑制逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如AZT(3′Azido2′,3′dideoxythymidine)、AZTTP(AZT5triphosphate)、5AZACR(5azacytidine)、ddl(dideoxyinosine)、ddT［1,1,1trichloro2,2bis(4chlorophenyl)ethane］等來抑制端粒酶活性，使其不能保護染色體末端而使細胞凋亡來到達治療腫瘤目標。3)細胞分化誘導(dǎo)劑對端粒酶活性抑制正常人類細胞經(jīng)過分化，端粒酶活性受到抑制。是否永生化腫瘤細胞也能夠經(jīng)過誘導(dǎo)分化抑制端粒酶活性來到達治療目標呢？hTERT是端粒酶活性主要決定原因。從而證實細胞分化誘導(dǎo)劑經(jīng)過抑制hTERT轉(zhuǎn)錄而降低端粒酶活性。當前已用到誘導(dǎo)分化劑主要有：全反式維甲酸、１，25二羥維生素D3、二甲亞砜、丁酸等?？拱┧幬锇l(fā)展策略課件第92頁(4)（ribozyme）是一類含有酶活性反義RNA，除特意封閉靶基因RNA外，同時含有切割靶RNA作用，使其降解而失去生物學(xué)功效。因為端粒酶催化亞單位hTERT決定端粒酶活性，而hTERTmRNA是拳頭型核酶極好作用靶點。(5

)其它藥品對端粒酶活性抑制一些兒茶酸EGCG(epigallocatechingallate)含有強而直接抑制人成單核細胞白血病U937細胞和人直腸癌UT29細胞端粒酶活性。細胞外多糖GA3(GymnodiniumspA3)在10.0mg/ml就對人類白血病細胞系K562顯示細胞毒性，使其端粒酶活性降低。抗癌藥物發(fā)展策略課件第93頁深入研究:(1)阻斷端粒酶復(fù)合物組裝和轉(zhuǎn)運過程，包含阻斷SnRNA在細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄，RNA修飾、加工、轉(zhuǎn)運至細胞質(zhì)并與蛋白質(zhì)組裝，再返回細胞核各步驟。(2)阻斷端粒DNA與端粒酶活性位點結(jié)合。(3)經(jīng)過對端粒酶活性細胞內(nèi)調(diào)整機制調(diào)空阻斷端粒酶活性，如p53、p21、c-myc、sp1基因等。(4)阻斷端粒酶蛋白催化亞基功效。(5)制備突變端粒酶RNA與內(nèi)原性RNA競爭端粒酶蛋白。(6)端粒酶蛋白組分抑制劑。(7)端粒酶細胞周期依賴性調(diào)整。抗癌藥物發(fā)展策略課件第94頁存在一些問題：(1)正常人類生殖細胞、表皮細胞、腸黏膜基底干細胞等含有再生能力細胞中，均可檢測到不一樣水平端粒酶活性表示，端粒酶活性抑制劑能否對這些細胞產(chǎn)生毒性作用還需考慮。(2)部分腫瘤細胞含有較長端粒(>10kb)，伴隨有絲分裂進行，端?？s短是個遲緩過程，在此情況下，端粒酶抑制劑是否有效？(3)人類細胞中可能還存在不依賴端粒酶端粒替換路徑，端粒酶抑制劑能否造成全部腫瘤細胞死亡還有待證實？(4)人類腫瘤細胞中亦有端粒酶陰性細胞，可能造成對端粒酶活性耐藥。(5)正常細胞端粒較多數(shù)腫瘤細胞