如何應(yīng)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的稽查與核查

如何應(yīng)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的稽查與核查第1頁(yè)/共34頁(yè)如何應(yīng)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的稽查與核查第2頁(yè)/共34頁(yè)3內(nèi)容質(zhì)量與質(zhì)量保障(QualityAssurance)組織定義職責(zé)稽查定義實(shí)施程序稽查目的稽查與視察稽查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題第3頁(yè)/共34頁(yè)4什么是“質(zhì)量”?“質(zhì)量”是指:按照預(yù)先制定的、有控制的規(guī)程操作，以期得到能滿足申辦者期望的研究成果和服務(wù)。Theexecutionofwell-defined,controlledprocessesthatdeliverproductsandserviceswhichmeetcustomerexpectations.第4頁(yè)/共34頁(yè)5“質(zhì)量保障”的定義ICHGCP1.46所有有計(jì)劃、有系統(tǒng)地制定，以確保臨床試驗(yàn)?zāi)芤苑螱CP規(guī)范和相關(guān)法規(guī)要求的規(guī)程實(shí)施的措施。

Allthoseplannedandsystematicactionsthatareestablishedtoensurethatthetrialisperformedandthedataaregenerated,documented(recorded),andreportedincompliancewithGoodClinicalPractice(GCP)andtheapplicableregulatoryrequirement(s).第5頁(yè)/共34頁(yè)6誰(shuí)來(lái)執(zhí)行有關(guān)質(zhì)量保障的措施？

質(zhì)量保障組織由獨(dú)立于申辦者醫(yī)學(xué)部的人員組成，它的建立是為了確保臨床試驗(yàn)?zāi)芤苑螱CP規(guī)范、申辦者的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），和相關(guān)法規(guī)的要求的方式實(shí)施。第6頁(yè)/共34頁(yè)7質(zhì)量保障組織的使命是什么？

通過(guò)稽查、提供咨詢和培訓(xùn)，以確保申辦者各個(gè)分支機(jī)構(gòu)能以符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)部門的要求和申辦者的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方式實(shí)施臨床試驗(yàn)。 建立起能確保受試者安全和數(shù)據(jù)完整性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，并加以詮釋。第7頁(yè)/共34頁(yè)8質(zhì)量保障組織的主要職責(zé)向申辦者管理層報(bào)告臨床試驗(yàn)的質(zhì)量制定可行的稽查計(jì)劃確保適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定及維持保持獨(dú)立性確保整改措施按時(shí)、按既定計(jì)劃地落實(shí)負(fù)責(zé)接受法規(guī)部門的視察確保高標(biāo)準(zhǔn)的倫理水準(zhǔn)和試驗(yàn)的真實(shí)完整第8頁(yè)/共34頁(yè)9稽查第9頁(yè)/共34頁(yè)10“稽查”的定義

ICHGCP1.6

指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)要求相符。

Asystematicandindependentexaminationoftrialrelatedactivitiesanddocumentstodeterminewhethertheevaluatedtrial-relatedactivitieswereconducted,andthedatawererecorded,analyzedandaccuratelyreportedaccordingtoprotocol,sponsor’sstandardoperatingprocedures(SOP’s);GoodClinicalPractice(GCP),andtheapplicableregulatoryrequirements.第10頁(yè)/共34頁(yè)11稽查的類型針對(duì)臨床試驗(yàn)的操作部門

研究中心試驗(yàn)藥物管理部門申辦者的試驗(yàn)操作部門申辦者內(nèi)部或外部的試驗(yàn)支持部門研究程序針對(duì)實(shí)驗(yàn)室

針對(duì)研究第三方部門（存放文件的倉(cāng)庫(kù)等）針對(duì)合同研究組織任何針對(duì)試驗(yàn)真實(shí)完整性的置疑第11頁(yè)/共34頁(yè)12稽查的計(jì)劃和實(shí)施

選定被稽查的部門了解當(dāng)前臨床研究的目標(biāo)了解“新”的醫(yī)學(xué)策略和操作程序選定新的或正在進(jìn)行的試驗(yàn)操作部門高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)向法規(guī)部門遞交文件的部門第12頁(yè)/共34頁(yè)13稽查的計(jì)劃及實(shí)施稽查準(zhǔn)備（確定稽查計(jì)劃）與相關(guān)的內(nèi)部客戶聯(lián)系要求反饋在質(zhì)量保障組織的網(wǎng)站上張貼稽查計(jì)劃定期回顧、調(diào)整稽查計(jì)劃預(yù)先通知被稽查者

按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行稽查準(zhǔn)備第13頁(yè)/共34頁(yè)14年度稽查計(jì)劃與試驗(yàn)相關(guān)人員討論相關(guān)試驗(yàn)程序制定研究中心稽查日程在研究中心進(jìn)行稽查將稽查報(bào)告草案提交監(jiān)查員及相關(guān)人員監(jiān)查員及相關(guān)人員制定針對(duì)稽查報(bào)告的整改計(jì)劃稽查報(bào)告及整改計(jì)劃提交給申辦者管理層跟蹤整改計(jì)劃的落實(shí)稽查周期定期跟蹤直至所有的整改計(jì)劃均已落實(shí)第14頁(yè)/共34頁(yè)稽查的程序面談研究者研究人員參觀實(shí)驗(yàn)室和相關(guān)部門藥房實(shí)驗(yàn)室相關(guān)文件受試者的相關(guān)記錄&CRFs第15頁(yè)/共34頁(yè)16稽查目的評(píng)價(jià)以下試驗(yàn)參與方履行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況

申辦者各分支機(jī)構(gòu)

研究中心或第三方

操作規(guī)程

探詢各個(gè)試驗(yàn)參與方履行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的真實(shí)情況。第16頁(yè)/共34頁(yè)17稽查報(bào)告是稽查者纂寫的對(duì)稽查結(jié)果的書(shū)面評(píng)估報(bào)告著重于記錄稽查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題和/或現(xiàn)象，并按嚴(yán)重程度羅列陳述作出具有權(quán)威性的結(jié)論性總結(jié)提出整改建議就稽查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題作出階段性的趨向性分析確保針對(duì)在稽查中發(fā)現(xiàn)的不足而制定的整改措施的有效落實(shí)第17頁(yè)/共34頁(yè)P(yáng)MDA（PharmaceuticalsandMedicalDevicesAgency)是日本厚生省審查醫(yī)藥品、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，與美國(guó)FDA、歐盟EMEA同為新藥審批頂級(jí)機(jī)構(gòu)；PMDA于2008年11月首次到中國(guó)對(duì)CV500臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)視查；視查的研究中心：華山醫(yī)院抗生素研究所和北京大學(xué)第三醫(yī)院；就項(xiàng)目管理、文件管理及臨床試驗(yàn)監(jiān)查等對(duì)申辦者進(jìn)行稽查；PMDA的視查結(jié)果分為：不合格：違反GCP，試驗(yàn)結(jié)果不予采納；部分不合格：剔除不合格部分再度審查；合格：符合GCP，結(jié)果可信，予以采納。PMDA對(duì)CV500臨床試驗(yàn)視查結(jié)果為：合格視察報(bào)告第18頁(yè)/共34頁(yè)19學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)推動(dòng)業(yè)務(wù)發(fā)展為將來(lái)提高工作效率為什么要“稽查”？

第19頁(yè)/共34頁(yè)20為什么要稽查？

是GCP規(guī)范的要求

評(píng)估是否符合既定要求實(shí)施試驗(yàn)

試驗(yàn)方案、申辦者的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、GCP規(guī)范，和地方法規(guī)

檢查受試者的安全是否得到保障

檢查數(shù)據(jù)的獲得是否是可靠的、可信的、可查的，并且是可重復(fù)的

檢查所有試驗(yàn)指導(dǎo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否得以執(zhí)行

任何嚴(yán)重的問(wèn)題均被及時(shí)發(fā)現(xiàn)第20頁(yè)/共34頁(yè)21稽查人員想要探詢什么？臨床試驗(yàn)是如何操作的？

是否按照試驗(yàn)方案的要求實(shí)施臨床試驗(yàn)的？

主要研究者是否有效、適當(dāng)?shù)乇O(jiān)控試驗(yàn)的進(jìn)行？

申辦者的研究操作職能是如何組織、實(shí)施的？

試驗(yàn)的質(zhì)量如何：研究相關(guān)人員、研究中心、和數(shù)據(jù)

試驗(yàn)中是否貫徹了當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求？

研究中心謄抄在病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)是否與原始資料一致？

總體的試驗(yàn)質(zhì)量（發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的癥結(jié)所在）第21頁(yè)/共34頁(yè)22研究文檔是否存在？是否有序存放？是否可自釋？（是否可從研究文檔中重塑試驗(yàn)數(shù)據(jù)？）

檢查監(jiān)查報(bào)告

試圖發(fā)現(xiàn)質(zhì)量趨勢(shì)，和程序制定上的問(wèn)題

對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題給予解決措施上的咨詢稽查員想要探詢什么？第22頁(yè)/共34頁(yè)23稽查與視察采用相似的檢查方法，但兩者有原則上的區(qū)別......第23頁(yè)/共34頁(yè)24稽查與視察稽查在試驗(yàn)的任何時(shí)候如果在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，可作為“有因”稽查目的是為了提高研究依從性和改進(jìn)研究程序關(guān)注試驗(yàn)的成功完成法規(guī)部門的視察在試驗(yàn)的任何時(shí)候或試驗(yàn)完成之后“常規(guī)”或“有因”視察關(guān)注依從性、受試者的安全和數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠對(duì)試驗(yàn)是否成功關(guān)注較少第24頁(yè)/共34頁(yè)25稽查配合稽查員工作以發(fā)現(xiàn)需解決的問(wèn)題提供稽查所需的文件確保已存檔的文件能抽調(diào)出來(lái)法規(guī)部門的視察向視察員提供口頭和書(shū)面的所需信息已確保所有視察員的疑問(wèn)能得到解答只提供視察員羅列的需查閱的文件－僅按需提供確保已存檔的文件能快速被抽調(diào)出來(lái)稽查與視察第25頁(yè)/共34頁(yè)26稽查稽查員可以要求查閱所有試驗(yàn)中與GCP規(guī)范相關(guān)的文件能公開(kāi)地討論在研究中心發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題稽查員有權(quán)要求復(fù)印相關(guān)文件以說(shuō)明所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題法規(guī)部門的視察視察員有權(quán)查閱所有試驗(yàn)中與GCP規(guī)范相關(guān)的文件視察員可能要求復(fù)印相關(guān)文件以說(shuō)明所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題稽查與視察第26頁(yè)/共34頁(yè)27稽查每日的反饋意見(jiàn)結(jié)束時(shí)的總結(jié)會(huì)不給研究者書(shū)面的稽查報(bào)告法規(guī)部門的視察每日的反饋意見(jiàn)結(jié)束時(shí)的總結(jié)會(huì)有些法規(guī)部門會(huì)在總結(jié)會(huì)上給一份視察報(bào)告草案正式的視察報(bào)告會(huì)在之后發(fā)給被視察者稽查與視察第27頁(yè)/共34頁(yè)28

您現(xiàn)在需要開(kāi)始做的是......有序進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并檢查：所有重要的法規(guī)文件均已有序收集并存檔所有的原始資料均記錄完整所有的病例報(bào)告表和相關(guān)問(wèn)詢單均記錄完整所有已簽署的知情同意書(shū)均已收集并存檔所有在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題均已妥善解決試驗(yàn)相關(guān)文件和記錄均已保存或存檔，并可以快速抽調(diào)出來(lái)第28頁(yè)/共34頁(yè)29稽查和視察中常見(jiàn)的問(wèn)題第29頁(yè)/共34頁(yè)FDA視察:最常見(jiàn)的錯(cuò)誤

%不適當(dāng)?shù)闹橥?42不遵循方案 32記錄不充分/不準(zhǔn)確 26藥物記錄不準(zhǔn)確 18改變/進(jìn)展未通知EC 6不良反應(yīng)匯報(bào)和隨訪不適當(dāng) 5未被批準(zhǔn)的伴隨用藥 2

第30頁(yè)/共34頁(yè)31稽查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題（1）知情同意書(shū)知情同意書(shū)未完整體現(xiàn)ICHGCP4.8.10對(duì)知情同意書(shū)的20點(diǎn)要求有受試者簽名但未簽署日期未獲得受試者對(duì)更新的知情同意書(shū)的知情同意研究者資質(zhì)研究中心的主要研究者未對(duì)新加入臨床試驗(yàn)的研究組成員進(jìn)行臨床試驗(yàn)相關(guān)的培訓(xùn)研究中心成員分工不清，或未在試驗(yàn)開(kāi)始前有明確的約定第31頁(yè)/共34頁(yè)32稽查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題（2）試驗(yàn)用藥物的管理藥物儲(chǔ)存不完善：溫度、濕度、防蟲(chóng)、防水、防火、防盜藥物管理記錄不全：轉(zhuǎn)運(yùn)記錄（藥物名、日期、數(shù)量、批號(hào)、外包裝檢查、發(fā)放和接受者簽名）藥物運(yùn)輸單銷毀記錄（藥物名、日期、批號(hào)、數(shù)量、銷毀方式、銷毀者簽名）特殊藥物的管理