ACEI在心力衰竭中的臨床應(yīng)用和特點(diǎn)

ACEI在心力衰竭中的臨床應(yīng)用和特點(diǎn)第1頁/共39頁ACEI治療心衰的主要機(jī)制ACEI在心衰中的臨床應(yīng)用討論內(nèi)容第2頁/共39頁心衰時神經(jīng)激素的激活心臟損害神經(jīng)激素激活A(yù)ngII，AldoNEANP，BNPRAASSNSNP疾病進(jìn)展AngII：血管緊張素IIAldo：醛固酮NE：去甲腎上腺素ANP：心鈉素RAAS：腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)SNS：交感神經(jīng)系統(tǒng)NP：利尿鈉肽BNP：腦鈉素祝善俊，徐成斌.心力衰竭基礎(chǔ)與臨床.北京：人民軍醫(yī)出版社，2001，150.第3頁/共39頁心力衰竭中神經(jīng)激素激活的生物學(xué)效應(yīng)血管緊張素II去甲腎上腺素內(nèi)皮素-1腫瘤壞死因子心肌細(xì)胞凋亡++++心肌細(xì)胞壞死++++心肌細(xì)胞肥大++++致命基因程序激活++++細(xì)胞外基質(zhì)改變++++-腎上腺素受體失偶聯(lián)-+-++=是-=否MannDL,etal.AnnuRevMed.2002;53:59-74.第4頁/共39頁第5頁/共39頁DzauV,BraunwaldE.AmHeartJ.1991;121:1244-1263.內(nèi)皮功能紊亂和微血管疾病終末期微血管和心臟疾病神經(jīng)激素激活死亡冠狀動脈疾病心力衰竭左室重構(gòu)心肌梗死動脈粥樣硬化和左室肥厚危險(xiǎn)因素高脂血癥高血壓糖尿病吸煙肥胖胰島素抵抗神經(jīng)激素在心血管事件鏈中的作用第6頁/共39頁ACEI作用機(jī)制近20年已確立了ACE抑制劑在慢性收縮性心力衰竭治療的重要地位，該類藥物的主要作用機(jī)制：（1）抑制RAS。（2）作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平。

第7頁/共39頁纖溶酶原激活物抑制劑-1內(nèi)皮細(xì)胞衍生收縮因子內(nèi)皮素ACE抑制：重要的雙通道途徑激肽原血管緊張素原激肽釋放酶腎素緩激肽血管緊張素IACE抑制失活肽血管緊張素II血管內(nèi)皮細(xì)胞ACE抑制ACEBrownNJ,etal.Circulation.1998;97:1411-1420.KangPM,etal.AmHeartJ.1994;127;1388-1401.組織型纖溶酶原激活物內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子/NO前列環(huán)素第8頁/共39頁ACE抑制劑對心衰的有利作用，緩激肽的加強(qiáng)可能和AⅡ作用的抑制同樣重要很多（并非全部）實(shí)驗(yàn)性心衰模型，ACE抑制劑對心臟重塑和存活率的有利作用，未能在應(yīng)用AII受體拮抗劑時見到。如果同時給予激肽拮抗劑，此種ACE抑制劑的有利作用即被對消。臨床上，應(yīng)用ACE抑制劑長期治療時，雖不能使AII持續(xù)降低，但仍能產(chǎn)生長期效益。ACE抑制劑的效益可被同時服用阿司匹林所減弱，后者能阻斷激肽介導(dǎo)的前列腺素合成。－摘自《心臟病學(xué)實(shí)踐2001》第9頁/共39頁緩激肽與ACE抑制3020100橈動脈直徑的變化（％）對照Icatibant*喹那普利*緩激肽β2受體阻滯劑喹那普利IcatibantP＜0.01P＜0.01P＜0.01HornigB,etal.Circulation.1997;95:1115-1118.第10頁/共39頁ACEI的循證醫(yī)學(xué)研究ACEI的臨床應(yīng)用指南選擇ACEI藥物的原則ACEI在心衰中的臨床應(yīng)用第11頁/共39頁介紹以下藥物治療是建立在醫(yī)師已對心衰進(jìn)行診斷，并對具有液體潴留的患者已經(jīng)給予利尿劑治療的基礎(chǔ)上本講座依據(jù)2002年1月中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編輯委員會發(fā)表的《慢性收縮性心力衰竭治療建議》第12頁/共39頁ACE抑制劑——循證醫(yī)學(xué)奠定了其作為心衰治療的基石和首選藥物的地位CONSENSUSI,SOLVD-治療研究（SOLVD-T）

以及對小型試驗(yàn)的薈萃研究均顯示，ACE抑制劑降低死亡率和住院率，對于輕、中、重度心力衰竭患者均有效，并改善患者NYHA分級和生活質(zhì)量ATLAS試驗(yàn)顯示大劑量較之小劑量對血液動力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌、癥狀和預(yù)后產(chǎn)生作用更大。SAVE,AIRE和TRACE顯示ACE抑制劑改善急性心梗后收縮功能障礙患者的生存率亞組分析進(jìn)一步表明，ACE抑制劑能延緩心室重塑，防止心室擴(kuò)大的發(fā)展，包括無癥狀心力衰竭患者。第13頁/共39頁ACE抑制劑－治療心衰的隨機(jī)對照試驗(yàn)試驗(yàn)名稱受試對象結(jié)果CONSENSUSI慢性心衰IV級病死率降低40%SOLVD-T慢性心衰II-III級；EF≤35%病死率降低16%V-HeFTII慢性心衰II-III級病死率降低28%SAVE無癥狀心肌梗塞后；EF≤40%病死率降低19%SOLVD-P無癥狀/；EF≤35%慢性心衰進(jìn)展降低37%第14頁/共39頁ACE抑制劑——循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第15頁/共39頁ACE抑制劑——循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第16頁/共39頁ACE抑制劑——對32項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析05101520253035404550危險(xiǎn)度降低（％）心衰死亡率或住院率總死亡率心衰死亡率致命性/非致命性心梗<0.00135%↓<0.00123%↓<0.00131%↓<0.0420%↓GargR,YusufS.JAMA.1995;237:1450-1456.第17頁/共39頁ACE抑制劑——循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第18頁/共39頁AsymptomaticPatientswithEF<40%SurvivalandVentricularEnlargementTrial(SAVE)第19頁/共39頁ACEI的循證醫(yī)學(xué)研究ACEI的臨床應(yīng)用指南選擇ACEI藥物的原則ACEI在心衰中的臨床應(yīng)用第20頁/共39頁中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中華心血管病雜志編輯委員會適用患者和何時應(yīng)用所有左心室收縮功能不全（LVEF＜40％）的患者，均可應(yīng)用ACE抑制劑，除非有禁忌證或不能耐受；無癥狀的左室收縮功能不全（NYHA心功能I級）患者亦應(yīng)使用，可預(yù)防和延緩發(fā)生心力衰竭；伴有體液潴留者應(yīng)與利尿劑合用。適用于慢性心力衰竭（輕、中、重度）患者的長期治療，不能用于搶救急性心力衰竭或難治性心力衰竭正在靜脈用藥者，只有長期治療才有可能降低病死率。——《慢性收縮性心力衰竭治療建議》第21頁/共39頁藥物起始劑量目標(biāo)劑量貝那普利2.5mg，1次/d5～10mg，2次／d卡托普利6.25mg，3次／d25～50mg，3次／d依那普利2.5mg，1次／dl0mg，2次／d賴諾普利2.5mg，1次／d5～20mg，1次／d培哚普利2mg,1次／d4mg,1次／d雷米普利1.25～2.5mg,1次／d2.5～5mg，2次／d福辛普利10mg，1次／d20～40mg，1次／d西拉普利0.5mg，1次／d1～2.5mg，1次／d推薦ACEI治療心衰的應(yīng)用劑量——《慢性收縮性心力衰竭治療建議》第22頁/共39頁心力衰竭90天后再入院的相對危險(xiǎn)度ACE抑制劑降低心衰的再入院率：劑量效果依那普利劑量（mg）LuzierAB,etal.AmJCardiol.1998;82:465-469.1.21.00.80.60.40.20.00 5 10 15 20 25 30第23頁/共39頁——《慢性收縮性心力衰竭治療建議》如何應(yīng)用？必須從小劑量開始，如能耐受則每隔3～7天劑量加倍。調(diào)整劑量及過程需個體化,起始治療前需注重利尿劑已維持在最合適劑量。起始治療后1～2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測腎功能和血鉀，以后定期復(fù)查。根據(jù)ATLAS臨床試驗(yàn)結(jié)果，推薦應(yīng)用大劑量。ACE抑制劑的目標(biāo)劑量或最大耐受量不根據(jù)患者治療反應(yīng)來決定，只要患者能耐受，可一直增加到最大耐受量，一旦達(dá)到最大耐受量后，即可長期維持應(yīng)用。中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會中華心血管病雜志編輯委員會第24頁/共39頁如何應(yīng)用？ACE抑制劑需無限期、終生應(yīng)用。ACE抑制劑一般與利尿劑合用。如無液體潴留時亦可單獨(dú)應(yīng)用。一般不需補(bǔ)充鉀鹽。ACE抑制劑亦可與β受體阻滯劑和（或）地高辛合用。

第25頁/共39頁醫(yī)師應(yīng)向患者說明為了達(dá)到長期治療之目的，醫(yī)師和患者都應(yīng)了解和堅(jiān)信以下事實(shí)：⑴癥狀改善往往出現(xiàn)于治療后數(shù)周至數(shù)月，即使癥狀改善不顯著，ACE抑制劑仍可減少疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)性。⑵ACE抑制劑治療早期可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但一般不會影響長期應(yīng)用。第26頁/共39頁禁忌癥和須慎用ACEI的情況對ACE抑制劑曾有致命性不良反應(yīng)的患者，如曾有血管神經(jīng)性水腫、無尿性腎衰竭或妊娠婦女，禁用ACE抑制劑。以下情況須慎用：（1）雙側(cè)腎動脈狹窄。（2）血肌酐水平顯著升高[>225.2μmol/L(3mg/dl)]（3）高血鉀癥（>5.5mmol/L）（4）低血壓（收縮壓<90mmHg），低血壓患者需經(jīng)其他處理，待血 液動力學(xué)穩(wěn)定后再決定是否應(yīng)用ACE抑制劑?！堵允湛s性心力衰竭治療建議》第27頁/共39頁對不良反應(yīng)的處理：1．低血壓：（1）密切觀察下，堅(jiān)持以極小劑量起始。（2）先停用利尿劑1～2天以減少患者對RAS的依賴性。首劑給藥如果出現(xiàn)癥狀性低血壓，重復(fù)給予同樣劑量時不一定也會出現(xiàn)癥狀，只要沒有明顯的體液潴留現(xiàn)象，可減少利尿劑劑量或放寬鹽的限制以減少對RAS的依賴性。多數(shù)患者經(jīng)適當(dāng)處理后仍適合接受ACE抑制劑長期治療。

2.腎功能惡化：減少利尿劑劑量，通常會改善腎功能，不需要停用ACE抑制劑。如因液體潴留而不能減少利尿劑劑量，權(quán)衡利弊以“容忍”輕、中度氮質(zhì)血癥，維持ACE抑制劑治療為宜。服藥后1周應(yīng)檢查腎功能，爾后繼續(xù)監(jiān)測，如血清肌酐增高大于225.2μmol／L（3mg／dl），應(yīng)停用ACE抑制劑。

第28頁/共39頁對不良反應(yīng)的處理

3.高血鉀：ACE抑制劑阻止醛固酮合成而減少鉀的丟失，心力衰竭患者可能發(fā)生高鉀血癥，嚴(yán)重者可引起心臟傳導(dǎo)阻滯。腎功能惡化、補(bǔ)鉀、使用保鉀利尿劑，尤其合并糖尿病時易發(fā)生高鉀血癥。ACE抑制劑應(yīng)用后1周應(yīng)復(fù)查血鉀，如血鉀大于5.5mmol／L，應(yīng)停用ACE抑制劑。

4.咳嗽：ACE抑制劑引起的咳嗽特點(diǎn)為干咳，見于治療開始的若干個月內(nèi)，要注意排除其他原因尤其是肺部瘀血所致的咳嗽。停藥后咳嗽消失，再用干咳重現(xiàn)，高度提示ACE抑制劑是引起咳嗽的原因。對咳嗽不嚴(yán)重可以耐受者，應(yīng)鼓勵其繼續(xù)用ACE抑制劑。如持續(xù)咳嗽，影響正常生活，可考慮停用，并改用AngⅡ受體拮抗劑。

5．血管性水腫：血管性水腫較為罕見（<l％），但可出現(xiàn)聲帶水腫，危險(xiǎn)性較大，應(yīng)予注意。多見于首次用藥或治療最初24小時內(nèi)。由于可能是致命性的，因此，如臨床上一旦疑為血管神經(jīng)性水腫，患者應(yīng)終生避免應(yīng)用所有的ACE抑制劑。第29頁/共39頁ACEI的循證醫(yī)學(xué)研究ACEI的臨床應(yīng)用指南選擇ACEI藥物的原則ACEI在心衰中的臨床應(yīng)用第30頁/共39頁RAAS系統(tǒng)的雙重功能組織ACE90%循環(huán)ACE循環(huán)RAAS（內(nèi)分泌）（短期效應(yīng)）血漿通過影響動脈的順應(yīng)性和鈉代謝調(diào)節(jié)動脈壓組織RAAS（自分泌/旁分泌）(長期效應(yīng))參與組織(心、腎、血管)重構(gòu)血管（內(nèi)皮）

CNS ·腎上腺心臟 ·腎臟生殖器官 ·

肺DzauVJ.ArchInternMed.1993:153:937-94210％ArdaillouR,MichelJB.NephrolDialTransplant.1999;14:283-286第31頁/共39頁

貝那普利拉>西拉普利拉>雷米普利拉>培哚普利拉>依那普利拉>卡托普利放射性配子置換曲線10080604020010-1210-1110-1010-910-810-710-6ACE抑制劑濃度(mol/l)配子與ACE的最大結(jié)合率（％）注：將6種ACEI分別與已經(jīng)和ACE結(jié)合的放射性配子競爭置換，所測得的放射性配子與ACE的結(jié)合率越低表明被某種ACEI置換出的配子越多，即此種ACEI與酶的結(jié)合率越高各種ACEI的組織親和力不同第32頁/共39頁喹那普利貝那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ.etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1-20羧基ACEI的組織親和力較高其中喹那普利、貝那普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低臨床上應(yīng)選擇高組織親和力的ACEI第33頁/共39頁貝那普利治療充血性心力衰竭明顯改善運(yùn)動耐量時間16名充血性心衰病人經(jīng)貝那普利1-20mg/日治療，在第0周（基線值），4周，8周，12周時的運(yùn)動耐量時間。494558593604400500600周04812

***運(yùn)動耐量時間（秒）*與基線值比較，p<0.05Ribner,H.,al.Eru.HeartJ.,9,Suppl.,1,Abstr.1851,334(1988)第34頁/共39頁113名慢性充血性心力衰竭病人，隨機(jī)雙盲接受貝那普利或卡托普利治療12周,觀察改善運(yùn)動耐量情況。采用平板試驗(yàn)測量運(yùn)動耐量時間。0204060801001201401604周8周12周貝那普利2-20mg,od卡托普利6.25-50mg,tid貝那普利治療充血性心力衰竭改善運(yùn)動耐量時間略優(yōu)于卡托普利Taylor,S.,etal.J.Cardiol.,19(I),(Suppl).),1-444(1990)(秒)第35頁/共39頁貝那普利治療充血性心力衰竭患者癥狀和體征明顯改善0102030405060洛汀新n=114安慰劑n=58*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001%患者*******