伏格列波糖VS阿卡波糖

伏格列波糖VS

阿卡波糖天津武田制藥有限公司僅限內部使用當前1頁，總共37頁。目錄說明書適應癥療效化學結構及作用機制1234指南推薦當前2頁，總共37頁。α-糖苷酶抑制劑的發(fā)展歷程RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408JMedChem(1987)29,1038-1046醫(yī)藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番號:873969）.2012年2月改訂第5版20世紀30s20世紀70-80s20世紀90s今天掀起了阻斷碳水化合物消化吸收的研究熱潮研究方向：能量攝入控制與減肥三個進步：1970s：蛋白制劑的淀粉酶阻斷劑1973：阿卡波糖1981：伏格列波糖研究方向：減肥與抗糖尿病α-糖苷酶抑制劑正式作為降糖藥物上市α-糖苷酶抑制劑已經成為控制餐后血糖的理想藥物當前3頁，總共37頁。阿卡波糖同時抑制淀粉酶和糖苷酶RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408GlucobayIFinJapan.2001TheJapanChemicalJournalForumandJohnWiley&Sons,IncSCIENCE(1983)219,393-3951973年，Bayer發(fā)明阿卡波糖比蛋白制劑穩(wěn)定性高對淀粉酶和糖苷酶都有抑制作用副作用相比蛋白制劑略有減輕C7N氨基環(huán)醇阿卡波糖（1973）1970s淀粉酶抑制劑作為減肥藥在世界范圍內流行，具有廣闊的市場淀粉酶抑制劑是一種蛋白制劑，在腸內易分解蛋白易分解減肥效果不明顯抑制淀粉酶胃腸道副反應多當前4頁，總共37頁。分子鏈越短，對糖苷酶抑制越強研究表明:井崗胺是抑制α-糖苷酶/淀粉酶的核心結構分子鏈越長，對α-淀粉酶的抑制效果越強分子鏈越短，對α-糖苷酶的抑制效果越強RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408PengGeng.NatProdResDev(2012)24,848-855阿卡波糖（1973）C7N氨基環(huán)醇家族化合物是一類由放線菌產生的天然化合物，其化學結構中一般都包含一個不飽和氨基環(huán)醇基團—井崗胺（Valienamine），井崗胺賦予該家族化合物多種生物活性，其中最主要的是α-糖苷酶/淀粉酶抑制劑活性。井崗胺井崗胺當前5頁，總共37頁。1970s：Valienamine（井崗胺）發(fā)現井崗霉素土壤降解產物井崗胺具有α-GI活性1981：Valiolamine（井岡霉醇胺）分離出活性更強的α-GI1981：成功化學合成伏格列波糖麥芽糖酶蔗糖酶武田研發(fā)方向：更短的分子鏈，更穩(wěn)定的分子結構RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408JMedChem(1987)29,1038-1046JTakedaRes,Lab(1993)52,1-26IC50#

（mol/L）酶抑制活性增強1943：Validamycin（井岡霉素）從放線菌培養(yǎng)液中分離出井岡霉素3.4

×10-45.3

×10-52.2

×10-6

4.9

×10-81.5

×10-9

4.6

×10-9#IC50-被抑制一半時抑制劑的濃度當前6頁，總共37頁。伏格列波糖是不斷優(yōu)化制劑的成果PengGeng.NatProdResDev(2012)24,848-855醫(yī)藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番號：873969）.2012年2月改訂第5版JMedChem(1987)29,1038-10461970s1973阿卡波糖Formmer等從放線菌AcetinoplanesstrainSE50培養(yǎng)液中提取出阿卡波糖分離得到的阿卡波糖[拜耳藥品著手開發(fā)抑制糖分消化吸收的藥物；從井崗霉素的土壤降解產物中，發(fā)現具有α-葡萄糖苷酶抑制作用的物質-井崗胺，開始進行化合物優(yōu)化Valinamine1981經化學轉換，得到倍欣的前提物質Valionamine經化學合成得到AO-128：伏格列波糖Voglibose當前7頁，總共37頁。伏格列波糖：更優(yōu)秀的化合物分子鏈更短酶抑制強度更高結構更穩(wěn)定伏格列波糖阿卡波糖當前8頁，總共37頁。伏格列波糖：更理想的糖苷酶抑制劑非蛋白制劑藥物1973年Bayer發(fā)現阿卡波糖非蛋白制劑+非淀粉酶抑制劑藥物Takeda：1981年成功合成倍欣?

對糖苷酶選擇性高

結構非常穩(wěn)定，體內不分解RODNEYH.TAYLOR.ProceedingsoftheNutritionSociety(1991)50,399-408醫(yī)藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番號：873969）.2012年2月改訂第5版JMedChem(1987)29,1038-1046C7N氨基環(huán)醇1970s淀粉酶抑制劑作為減肥藥在世界范圍內流行，具有廣闊的市場淀粉酶抑制劑是一種蛋白制劑，在腸內易分解蛋白易分解抑制作用弱抑制淀粉酶胃腸道副反應多當前9頁，總共37頁。α-糖苷酶的作用是單糖產生的關鍵和最后環(huán)節(jié)為葡萄糖G多糖寡糖雙糖α-糖苷酶寡糖寡糖或雙糖經α-糖苷酶多次作用直至全部水解為葡萄糖GGGGGGGGGGG多糖α-淀粉酶寡糖麥芽糖α-淀粉酶只在底物淀粉水平起一次作用且不會產生葡萄糖α-糖苷酶作用在單糖產生的各個環(huán)節(jié)當前10頁，總共37頁。抑制α-糖苷酶是治療糖尿病的重要手段而非淀粉酶中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南2010版

理想的糖苷酶抑制劑通過抑制小腸上部葡萄糖的吸收從而降低餐后血糖當前11頁，總共37頁。伏格列波糖高選擇性抑制糖苷酶，對淀粉酶作用甚微半抑濃度*（IC50）（mmo/L）10-910-810-710-610-510-410-26.4×10-97.3×10-710-110-31.2×10-51.7×10-63.9×10-9>4.5×10-2伏格列波糖阿卡波糖麥芽糖酶#蔗糖酶#α-淀粉酶*IC50數值越小，藥物越容易與酶結合，抑制作用也就越強#麥芽糖酶與蔗糖酶均屬于α-糖苷酶小高裕之（武田薬品）.日本栄養(yǎng)?食糧學會誌(1992)45,27當前12頁，總共37頁。糖苷酶附著于小腸上皮微絨毛糖苷酶不進入消化道管腔附著于微絨毛上遍布整段小腸胰淀粉酶(由胰腺分泌入小腸）受食物攝入的刺激持續(xù)大量分泌

當前13頁，總共37頁。伏格列波糖抑制特點：劑量越大，抑制越強小劑量倍欣?：與小腸上半段的糖苷酶緊密結合劑量增加時：與≥2/3小腸的糖苷酶緊密結合大劑量倍欣?：與小腸粘膜的幾乎所有糖苷酶緊密結合倍欣?劑量越大，占據的小腸內糖苷酶越多，發(fā)揮越強的糖苷酶抑制作用倍欣?研究報告-武田內部資料當前14頁，總共37頁。大劑量伏格列波糖幾乎能完全抑制碳水化合物吸收小劑量倍欣?：與小腸上半段的糖苷酶緊密結合劑量增加時：與≥2/3小腸的糖苷酶緊密結合大劑量倍欣?：與小腸粘膜的幾乎所有糖苷酶緊密結合部分抑制，延緩吸收0.5mg以上幾乎全面抑制主要抑制小腸上半段的吸收，有效降低餐后血糖進入大腸的糖分少，且被乳酸菌分解而產氣少，胃腸道副作用少幾乎全面抑制碳水化合物在小腸的吸收體重下降明顯倍欣?研究報告-武田內部資料當前15頁，總共37頁。伏格列波糖：療效佳而副作用少單次用量(例數)80604020100204060801000.05mg(133)0.1mg(115)0.2mg(699)0.3mg(266)0.5mg(35)1.0mg(52)2.0mg(22)有效率(%)消化道癥狀*的發(fā)生率(%)*消化道癥狀包括排氣增加、腹脹、腹瀉等消化道不良反應倍欣?上市前實驗性分析73%80%8.4%10.9%最佳劑量范圍當前16頁，總共37頁。阿卡波糖同時抑制淀粉酶和糖苷酶

因此降糖作用比伏格列波糖強嗎？當前17頁，總共37頁。淀粉酶大量分泌并進入腸腔流動

難以被阿卡波糖全部抑制當前18頁，總共37頁。酶Ki（抑制常數）*（M）伏格列波糖阿卡波糖麥芽糖酶1.5×10-93.6×10-7異麥芽糖酶7.0×10-93.7×10-5蔗糖酶1.6×10-94.1×10-7Ki即抑制常數，表示酶-抑制劑復合物的離解常數抑制作用越強，Ki越小阿卡波糖結合糖苷酶的親和力

遠弱于伏格列波糖小高裕之（武田薬品）.日本栄養(yǎng)?食糧學會誌(1992)45,27當前19頁，總共37頁。阿卡波糖對糖苷酶的抑制強度遠低于伏格列波糖半抑濃度*（IC50）（M）10-910-810-710-610-510-410-26.4×10-97.3×10-710-110-31.2×10-51.7×10-63.9×10-9>4.5×10-2倍欣?阿卡波糖麥芽糖酶蔗糖酶α-淀粉酶*IC50數值越小，藥物越容易與酶結合，抑制作用也就越強。小高裕之（武田薬品）.日本栄養(yǎng)?食糧學會誌(1992)45,27當前20頁，總共37頁。阿卡波糖劑量大于50mgtid時

抑制更多淀粉酶產生副作用，但療效未增加VandeLaarFA,LucassenPLBJ,AkkermansRP,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Apr18;(2):CD003639.對30項阿卡波糖的試驗進行系統(tǒng)分析-0.5-1.025mgtid50mgtid100mgtid200mgtid300mgtid-0.5-0.9-0.8-0.8-0.8相對應的副反應OR值（vs安慰劑）1.62.9

4.1

7.0

8.3HbA1c降低（%）當前21頁，總共37頁。伏格列波糖強效抑制單糖產生的最終環(huán)節(jié)

有效抑制單糖吸收為葡萄糖G多糖寡糖雙糖α-糖苷酶寡糖寡糖或雙糖經α-糖苷酶多次作用直至全部水解為葡萄糖GGGGGGGGGGG多糖α-淀粉酶寡糖麥芽糖α-淀粉酶只在底物淀粉水平起一次作用且不會產生葡萄糖α-糖苷酶作用在單糖產生的各個環(huán)節(jié)當前22頁，總共37頁。目錄說明書適應癥療效化學結構及作用機制1234指南推薦當前23頁，總共37頁。8.7±0.98.8±1.1HbA1C（%）3/99/47.2±5.27.4±7.6病程（年）23.9±3.224.5±3.3BMI（kg/m2）59±1159±10年齡12（6/6）13（7/6）n（♂/♀）伏格列波糖拜唐蘋?拜唐蘋?伏格列波糖拜唐蘋?拜唐蘋?伏格列波糖

伏格列波糖

2周3周4周：測定血糖日間變化拜唐蘋?（300mg/日）伏格列波糖（0.6mg/日）伏格列波糖（0.6mg/日）拜唐蘋?（300mg/日）交叉試驗證實：

伏格列波糖(0.2mg)與阿卡波糖(100mg)療效一致阿部隆三(太田西ノ內病院?糖尿病センター).第41回日本糖尿病學會、98.5和歌山以前治療（Diet/SU）試驗設計：對于使用飲食控制和磺脲類治療血糖控制不理想的25例患者使用伏格列波糖或阿卡波糖進行交叉試驗人群基線特征當前24頁，總共37頁。阿卡波糖治療1周后倍欣?早餐前2hr后午餐前晚餐前2hr后2hr后就寢時*p<0.052Wvs3W2W3W4W〔阿卡波糖〕〔伏格列波糖〕〔服用前〕（n=13）**交叉試驗證實：

伏格列波糖(0.2mg)與阿卡波糖(100mg)療效一致

使用阿卡波糖后餐后血糖較使用前明顯降低，而換用倍欣?后血糖仍然維持低水平，與應用阿卡波糖時無明顯差異阿部隆三(太田西ノ內病院?糖尿病センター).第41回日本糖尿病學會、98.5和歌山血糖水平(mmol/L)1210864當前25頁，總共37頁。倍欣?治療1周后

阿卡波糖使用倍欣?的患者餐后血糖較使用前明顯降低，而換用阿卡波糖后血糖仍然維持低水平，并無進一步下降交叉試驗證實：

伏格列波糖(0.2mg)與阿卡波糖(100mg)療效一致

（n=12）***2W3W4W〔伏格列波糖〕〔阿卡波糖〕〔服用前〕血糖水平早餐前2hr后午餐前晚餐前2hr后2hr后就寢時**p<0.01,*p<0.052Wvs3W阿部隆三(太田西ノ內病院?糖尿病センター).第41回日本糖尿病學會、98.5和歌山1210864(mmol/L)當前26頁，總共37頁。11例2型糖尿病患者，服用阿卡波糖300mg/日12周以上，變更為倍欣?0.6mg/日前后12周，其它處方并無變更（全部為與磺脲類藥合用病例）。以此11病例為對象，研究長達20周的HbA1C的變化。（%）9.08.07.06.0Mean±SDHbA1C41612208-4-12-80阿卡波糖300mg/日

?伏格列波糖0.6mg/日處方變更后（周）轉換試驗證實：

伏格列波糖(0.2mg)的降糖效果與阿卡波糖(100mg)一致YazawaKatsuya.

etal.HospitalMedicine.2000;26(87).當前27頁，總共37頁。頭對頭研究證實：

伏格列波糖(0.3mg)vs.阿卡波糖(100mg)起效更快、更強谷沢克彌(県立岐阜病院?薬剤部).県立岐阜病院年報(20002),55-61**********4周8周12周16周20周-0.4-0.8-1.2-1.8（%）△HbA1C(%)伏格列波糖組（n=18）阿卡波糖組（n=19）**

p<0.01；*

p<0.05vs0周，

#

p<0.05(組間比較)阿卡波糖在服用后的第12周開始對HbA1c有統(tǒng)計學意義，而倍欣?在服用后第8周時即出現了顯著改變，P值具有更顯著性差異

#

當前28頁，總共37頁。目錄說明書適應癥療效化學結構及作用機制1234指南推薦當前29頁，總共37頁。DPP-IV抑制劑TZDs促泌劑（磺脲及格列奈）雙胍類倍欣?阿卡波糖原型及代謝物共35%入血與小腸上皮細胞刷狀緣上的糖苷酶緊密結合經腎臟排泄經糞便排泄大部分口服降糖藥會經腎臟排泄當前30頁，總共37頁。伏格列波糖：完全不吸收入血1.來自倍欣?說明書（中國）2.來自拜唐蘋?說明書（中國）12當前31頁，總共37頁。倍欣?Vs.阿卡波糖1、治療劑量下，不吸收入血，

不經腎排出2、腎功能不全者無需調整3、嚴重腎功能不全不推薦使用

倍欣?1、治療劑量下，1-2%吸收入

血，經腎臟代謝2、加上代謝產物共占服藥劑量的35%經腎代謝2、嚴重腎功能損害患者禁用（肌酐清除率<25ml/min）阿卡波糖*伏格列波糖：腎臟安全性更好*分別摘自產品說明書嚴重腎功