分子遺傳學(xué)第二章人類染色體與染色體病

課程內(nèi)容染色體的結(jié)構(gòu)與功能染色體畸變常見染色體疾病1當(dāng)前1頁，總共97頁。人類生命的開始人類生命的最初是從叫作受精卵的一個(gè)細(xì)胞開始的。受精卵不斷重復(fù)著分裂，分化為臉、手腳、心臟和血管等等，最終分裂至細(xì)胞數(shù)達(dá)到60兆左右時(shí)呈現(xiàn)出人類的樣子。2當(dāng)前2頁，總共97頁。遺傳信息的載體—染色體單單一個(gè)細(xì)胞怎樣能順利分裂成為人類的樣子呢，而且我們每個(gè)人的頭發(fā)顏色以及瞳孔顏色等等都是怎樣遺傳的呢？決定這些的就是遺傳信息。遺傳信息（gene）存在于人類細(xì)胞的染色體(chromosome)中。3當(dāng)前3頁，總共97頁。人類染色體究竟是什么呢？承載生物體內(nèi)所有遺傳物質(zhì)的構(gòu)造稱為染色體(chromosome)，能夠被特定染劑染上顏色。平時(shí)細(xì)胞核內(nèi)的染色體延長(zhǎng)成絲狀，分散于細(xì)胞核內(nèi)，染色亦深淺不一，稱為染色質(zhì)(chromatin)。但在細(xì)胞分裂的過程中，染色質(zhì)不斷地濃縮卷曲成粗細(xì)一致、染色均勻、但長(zhǎng)短不一的緊密物體，是為染色體。人類染色體4當(dāng)前4頁，總共97頁。染色體的結(jié)構(gòu)與功能

染色體與染色質(zhì)人類細(xì)胞在分裂的不同時(shí)期,染色體可呈現(xiàn)不同的狀態(tài)。

在細(xì)胞分裂間期，染色體都是伸展?fàn)顟B(tài)，稱為染色質(zhì)（chromatin），它是核內(nèi)能被堿性染料染色的核蛋白物質(zhì)。

當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂，染色質(zhì)纖維盤繞，折疊形成狀態(tài)不同又各具特色的染色體（chromosome）。5當(dāng)前5頁，總共97頁。染色體的結(jié)構(gòu)與功能

常染色質(zhì)

位置：常位于核央。著色：堿性染料著色淺。功能：疏松伸展，螺旋化程度底，能活躍地進(jìn)行轉(zhuǎn)錄復(fù)制。6當(dāng)前6頁，總共97頁。異染色質(zhì)

位置：常位于核邊緣。著色：堿性染料著色深。功能：高度折疊濃縮，螺旋化程度高，不能活躍地進(jìn)行轉(zhuǎn)錄復(fù)制。7當(dāng)前7頁，總共97頁。常染色質(zhì)和異染色質(zhì)

間期細(xì)胞核染色質(zhì)狀態(tài)染色活性常染色質(zhì)松散染色淺具有轉(zhuǎn)錄活性異染色質(zhì)凝縮染色深轉(zhuǎn)錄活性低或不轉(zhuǎn)錄，是遺傳惰性區(qū)，通常含有不表達(dá)的基因，復(fù)制晚于其它染色質(zhì)區(qū)8當(dāng)前8頁，總共97頁。

人類染色體的形態(tài)、類型和數(shù)目

在人類細(xì)胞中，共有46條染色體，它們成對(duì)存在，組成23對(duì)同源染色體，稱為二倍體（diploid），2n=46。9當(dāng)前9頁，總共97頁。染色體的結(jié)構(gòu)形態(tài)在有絲分裂中期最為清晰染色單體次級(jí)縊痕短臂（p）長(zhǎng)臂（q）隨體常染色質(zhì)區(qū)端粒(異染色質(zhì)區(qū))隨體柄(次級(jí)縊痕)著絲粒(初級(jí)縊痕)10當(dāng)前10頁，總共97頁。著絲粒、短臂和長(zhǎng)臂端粒11當(dāng)前11頁，總共97頁。人類染色體根據(jù)著絲粒的位置，可分為三類：中著絲粒染色體（metacentricchromosome）亞中著絲粒染色體（submetacentricchromosome）近端絲粒染色體（acrocentricchromosome）中央著絲粒(M)染色體

亞中著絲粒(SM)染色體近端著絲粒(ST)染色體12當(dāng)前12頁，總共97頁。

人類染色體的分子結(jié)構(gòu)DNA（脫氧核糖核酸）其主要化學(xué)組成蛋白質(zhì)組蛋白—堿性蛋白，帶正電荷（H1、H2A、H2B、H3、H4）非組蛋白—酸性蛋白，帶負(fù)電荷少量RNADNA和組蛋白的含量接近1：1，比值相對(duì)穩(wěn)定。13當(dāng)前13頁，總共97頁。

人類染色體的包裝14當(dāng)前14頁，總共97頁。15當(dāng)前15頁，總共97頁。從染色質(zhì)到染色體的四級(jí)結(jié)構(gòu)模型16當(dāng)前16頁，總共97頁。從DNA到染色體的長(zhǎng)度壓縮過程17當(dāng)前17頁，總共97頁。

人類染色體的識(shí)別核型是指將一個(gè)體細(xì)胞中的全套染色體，根據(jù)其相對(duì)恒定的形態(tài)特征，依次分組排列所形成的圖像。正常女性核型正常男性核型18當(dāng)前18頁，總共97頁。（一）非顯帶染色體核型非顯帶核型：染色體呈均一的顏色，不同染色體的區(qū)別就是相對(duì)長(zhǎng)度和著絲粒的相對(duì)位置，長(zhǎng)短和著絲粒位置相似的染色體難以辨別，染色體微小結(jié)構(gòu)的畸變無法探測(cè)。

人類染色體的正常核型Denver（丹佛）體制：1960年，在美國Denver召開了第一屆國際細(xì)胞遺傳學(xué)會(huì)議，討論并確定正常人有絲分裂染色體的標(biāo)準(zhǔn)命名體制。19當(dāng)前19頁，總共97頁。丹佛體制（Denversystem）根據(jù)染色體的形態(tài)、大小和著絲粒的位置將染色體分為七組：

A組：1～3，最大

B組：4、5次大

C組：6～12+X中

D組：13～15中

E組：16～18，小F組：19、20，次小

G組：21、22+Y，最小20當(dāng)前20頁，總共97頁。人類染色體編組和各組染色體的基本特征（Denver體制）21當(dāng)前21頁，總共97頁。非顯帶染色體核型22當(dāng)前22頁，總共97頁。23當(dāng)前23頁，總共97頁。（二）染色體顯帶技術(shù)和帶命名的國際體制1971年，法國巴黎會(huì)議確定了國際上通用的四種染色體顯帶技術(shù)：喹吖因熒光法(Qbanding)胰酶吉姆薩法(G

banding)逆相吉姆薩法(Rbanding)著絲粒區(qū)異染色質(zhì)法(Cbanding)染色體顯帶：經(jīng)不同的方法處理染色體，經(jīng)染色后使染色體在縱軸上顯示明、暗或著色深、淺相間的橫紋即顯帶（Banding）。帶型（bandingpattern）：這種帶對(duì)每一條染色體來說都是獨(dú)特的，可以區(qū)分和確認(rèn)每一條染色體。24當(dāng)前24頁，總共97頁。喹吖因熒光法（Qbanding）25當(dāng)前25頁，總共97頁。G-banding：標(biāo)本經(jīng)胰蛋白酶處理后，應(yīng)用Giemsa染色，鏡檢、分析，顯示深染和淺染相間的帶紋。優(yōu)點(diǎn)：長(zhǎng)期保存、光學(xué)顯微鏡下觀察，是目前進(jìn)行染色體分析的常規(guī)帶型。26當(dāng)前26頁，總共97頁。46,XY46,XXG-banding核型分析常規(guī)G-banding使每個(gè)單倍體都可以顯示350～550條帶，每條帶大約代表5×106～10×106bp的DNA。27當(dāng)前27頁，總共97頁。逆相吉姆薩法（Rbanding）：標(biāo)本經(jīng)鹽溶液處理后，應(yīng)用Giemsa染色，顯帶與G顯帶相反，利于觀察染色體末端結(jié)構(gòu)變化。28當(dāng)前28頁，總共97頁。其它顯帶技術(shù)：T-顯帶：末端顯帶C-顯帶：著絲粒顯帶NOR：特異顯示近端著絲粒染色體的核仁組織區(qū)高分辨顯帶：對(duì)染色體的分析達(dá)到了亞帶（subband）的水平。使我們能夠確認(rèn)那些更為微小的染色體結(jié)構(gòu)改變。顯示550～850條帶，甚至2000條帶以上。29當(dāng)前29頁，總共97頁。T-bandsNOR30當(dāng)前30頁，總共97頁。在顯帶染色體標(biāo)本上，每條染色體都由一系列連續(xù)的帶紋構(gòu)成，沒有非帶區(qū)。（1）界標(biāo)（land-mark）界標(biāo)是每條染色體上穩(wěn)定的、有顯著形態(tài)學(xué)特征的部位。包括染色體兩臂的末端、著絲粒和某些明顯的深染帶或淺染帶。（2）區(qū)兩個(gè)相鄰界標(biāo)之間的染色體區(qū)域。

（3）帶分布于染色體的整個(gè)區(qū)域，明暗相間、深淺交替。（4）亞帶在帶的甚礎(chǔ)上，再分出若干細(xì)小的帶紋叫亞帶。高分辨顯帶技術(shù)使對(duì)染色體的分析達(dá)到了亞帶水平。2.顯帶染色體命名的國際體制31當(dāng)前31頁，總共97頁。描述一特定帶時(shí)，需要寫明四項(xiàng)內(nèi)容：①染色體序號(hào)②臂的符號(hào)③區(qū)號(hào)④該帶的序號(hào)這些內(nèi)容按順序書寫，不用間隔，不加標(biāo)點(diǎn)。如2p23表示第2號(hào)染色體，短臂，2區(qū)，3帶。

32當(dāng)前32頁，總共97頁。33當(dāng)前33頁，總共97頁。

人類染色體的多態(tài)性

在對(duì)正常人群進(jìn)行染色體檢查時(shí)，?？梢娙旧w的恒定微小變異，包括結(jié)構(gòu)、帶紋寬窄和著色強(qiáng)度的差異，這類變異是按孟德爾方式遺傳，通常沒有明顯的表型效應(yīng)，稱為染色體的多態(tài)性（chromosomalpolymorphism）。34當(dāng)前34頁，總共97頁。

染色體的多態(tài)性的一般特征

按孟德爾方式遺傳

在染色體上，某些特定區(qū)域容易表現(xiàn)出多態(tài)性，這些區(qū)域往往是含有高度重復(fù)DNA序列的結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)所在的部位，如著絲粒附近、隨體區(qū)、副縊痕和Y染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)段等處。

通常那些不具有明顯表型效應(yīng)或病理學(xué)意義的染色體變異才稱為染色體的多態(tài)性，否則稱為染色體變異。35當(dāng)前35頁，總共97頁。

常見染色體多態(tài)性的類型長(zhǎng)度、隨體、副縊痕等。

研究染色體多態(tài)性的意義

鑒定所研究的染色體或細(xì)胞的來源

染色體的多態(tài)性可作為連鎖標(biāo)記進(jìn)行基因定位工作法醫(yī)中可用以親權(quán)鑒定36當(dāng)前36頁，總共97頁。37當(dāng)前37頁，總共97頁。38當(dāng)前38頁，總共97頁。39當(dāng)前39頁，總共97頁。

細(xì)胞分裂中染色體的行為有絲分裂減數(shù)分裂2n2n2n4n4nnnnn40當(dāng)前40頁，總共97頁。有絲分裂（mitosis）時(shí)，姐妹染色單體之間也可能出現(xiàn)染色體片段交叉互換的情況（sisterchromatidexchanges,SCEs），但由于這兩條染色單體是相同的，這種交換通常沒有臨床意義。

染色體的交換與重組41當(dāng)前41頁，總共97頁。減數(shù)分裂（meiosis）時(shí)，互換常發(fā)生在第一次分裂時(shí)，發(fā)生在交叉的同源染色體之間，然后隨著分裂過程的進(jìn)展進(jìn)入不同的配子。含有交換片段的染色體稱為重組染色體ecombinant），因來源不同而與原來的染色體有所區(qū)別。42當(dāng)前42頁，總共97頁。

染色體的功能染色體具有很重要的生物功能，它是遺傳物質(zhì)的主要載體。在個(gè)體發(fā)育有絲分裂過程中，染色體可以保持遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性。在生殖過程減數(shù)分裂中，染色體可以通過獨(dú)立分配和重組有效的混合遺傳物質(zhì)。在細(xì)胞間期，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)對(duì)基因的表達(dá)具有重要的調(diào)控作用。43當(dāng)前43頁，總共97頁。染色體畸變ChromosomalVariation一、染色體數(shù)目變異二、染色體結(jié)構(gòu)變異三、人類的染色體疾病染色體畸變主要是指在光學(xué)顯微鏡下可以觀察到的染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的異常。44當(dāng)前44頁，總共97頁。染色體數(shù)目變異狄·弗里斯（1901）發(fā)現(xiàn)普通月見草（OenotheraLamarckiana，2n=14）中存在一些組織和器官巨大化的變異型，認(rèn)為是基因突變產(chǎn)生的新種，并將之命名為巨型月見草（O.gigas）。以后的研究發(fā)現(xiàn)這些類型并不是由于基因突變產(chǎn)生，而是由于染色體數(shù)目變異造成（2n=28）。

細(xì)胞內(nèi)整個(gè)染色體組或整條染色體數(shù)量上增減稱為染色體數(shù)目異常（chromosomenumericalabnor-mality）。45當(dāng)前45頁，總共97頁。多倍體（euploid)）：增多或減少的數(shù)目是染色體基數(shù)的倍數(shù)，或以染色體組為單位增減的變異方式。一倍體(monoploid,x) 2n=x二倍體(diploid,2x) 2n=2x，n=x三倍體(tripoid,3x) 2n=3x四倍體(tetraploid,4x) 2n=4x，n=2x┆非整倍體（aneuploid)）：增減的染色體不是染色體基數(shù)，或不是以染色體組為單位增減的變異方式。嵌合體（mosaic）：由兩種或多種不同核型的細(xì)胞系所組成的個(gè)體。染色體數(shù)目變異的分類

46當(dāng)前46頁，總共97頁。多倍體產(chǎn)生的機(jī)理：①雙雄受精NNN3N②雙雌受精NNN3N47當(dāng)前47頁，總共97頁。③核內(nèi)復(fù)制精（卵）原細(xì)胞有絲分裂2N2N2N2N生殖細(xì)胞4N2N2N48當(dāng)前48頁，總共97頁。非整倍體產(chǎn)生的機(jī)理：①減數(shù)分裂染色體不分離減數(shù)分裂Ⅰ（同源染色體分離）減數(shù)分裂Ⅱ（姐妹染色單體分離）精子（卵子）精（卵）原細(xì)胞生殖細(xì)胞形成過程（示減數(shù)分裂）49當(dāng)前49頁，總共97頁。卵原細(xì)胞（46,XX）47,XXX45,X減Ⅰ同源染色體不分離圖示兩條X染色體卵子精子47,XXX45,X個(gè)體50當(dāng)前50頁，總共97頁。卵原細(xì)胞（46,XX）減Ⅰ同源染色體丟失46,XX46,XX45,X45,X圖示兩條X染色體卵子精子個(gè)體②減數(shù)分裂染色體丟失51當(dāng)前51頁，總共97頁。嵌合體產(chǎn)生的機(jī)理：①受精卵卵裂染色體不分離例：第二次卵裂中X染色體不分離47,XXX45,X45,X/46,XX/47,XXX合子（46,XX）（圖示兩條X染色體）第一次有絲分裂第二次有絲分裂后期染色體不分離46,XX46,XX52當(dāng)前52頁，總共97頁。例：第二次卵裂中X染色體丟失46,XX45,X46,XX合子（46,XX）（圖示兩條X染色體）第一次有絲分裂46,XX45,X/46,XXX染色體丟失②受精卵卵裂染色體丟失53當(dāng)前53頁，總共97頁。1/1000男性47,XYYXYY綜合征1/1000女性47,XXXX三體1/2500女性45,XTurner綜合征1/1000男性47,XXYKlinefelter綜合征1/300047,XY,+18或47,XX,+1818三體1/70047,XY,+21或47,XX,+2121三體活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率核型染色體異常表常見染色體數(shù)目異常54當(dāng)前54頁，總共97頁。

染色體結(jié)構(gòu)異常染色體的結(jié)構(gòu)異常是染色體的斷裂和錯(cuò)誤重接造成的。

染色體的斷裂并非隨機(jī)分布，在配子中出現(xiàn)自發(fā)易位的幾率是1‰。實(shí)質(zhì)上是染色體上的遺傳物質(zhì)的增減或位置改變。55當(dāng)前55頁，總共97頁。結(jié)構(gòu)變異的形成：斷裂—重接使染色體產(chǎn)生斷裂的因素：自然：溫度劇變、營養(yǎng)生理?xiàng)l件異常、遺傳因素等；人為：物理射線與化學(xué)藥劑處理等。染色體斷裂的結(jié)果：正確重接：重新愈合，恢復(fù)原狀；錯(cuò)誤重接：產(chǎn)生結(jié)構(gòu)變異；保持?jǐn)囝^：產(chǎn)生結(jié)構(gòu)變異。結(jié)構(gòu)變異的基本類型：缺失、重復(fù)、倒位、易位。56當(dāng)前56頁，總共97頁。易位（translocation）是指染色體間片段位置的互換，通常情況下不會(huì)造成DNA的增加或丟失，在臨床上也沒有什麼異常表現(xiàn)，稱為平衡易位（balancedtranslocation）。在形成配子的過程中，交換片段的兩條染色體可能會(huì)分配到不同的配子中，造成子代細(xì)胞出現(xiàn)缺失或重復(fù)，這樣平衡就被打破，所產(chǎn)生的后代也就會(huì)有異常的臨床表現(xiàn)。57當(dāng)前57頁，總共97頁。倒位（inversion）是指兩個(gè)斷裂點(diǎn)之間染色體片段倒轉(zhuǎn)后反向填補(bǔ)于原來空缺的現(xiàn)象，根據(jù)片段是否跨越著絲粒又分為臂間倒位和臂內(nèi)倒位。通常倒位攜帶者沒有臨床癥狀，但會(huì)使下一代出現(xiàn)染色體不平衡的危險(xiǎn)度升高。58當(dāng)前58頁，總共97頁。缺失（deletion）常發(fā)生在兩個(gè)斷裂點(diǎn)之間，斷點(diǎn)重接后中間部分的DNA丟失。由于光學(xué)顯微鏡下可見的最小缺失也有約4000kbDNA，涉及很多基因，因此常染色體的缺失常常造成死亡或多發(fā)畸形。59當(dāng)前59頁，總共97頁。等臂染色體60當(dāng)前60頁，總共97頁。重復(fù)（duplication）所造成的損害通常比缺失輕微。實(shí)際上，在分子水平上的微小重復(fù)在進(jìn)化過程中對(duì)于推動(dòng)基因多樣化起到了重要作用。61當(dāng)前61頁，總共97頁。由于內(nèi)部或外界的原因，染色體的數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生畸變，由此所引起的疾病稱為染色體病或染色體異常綜合征（chromosomesyndrome），包括常染色體病、性染色體病、染色體異常攜帶者。1、什么是染色體?。╟hromosomedisease）人類的染色體疾病62當(dāng)前62頁，總共97頁。常染色體?。╝utosomaldisease）：由常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。性染色體?。╯exchromosomedisease）：性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。染色體異常的攜帶者：指染色體結(jié)構(gòu)異常，但染色體物質(zhì)的總量基本上仍為二倍體的表型正常的個(gè)體。2、分類63當(dāng)前63頁，總共97頁。3、染色體病的幾個(gè)特點(diǎn)

通常表現(xiàn)為多發(fā)畸形，生長(zhǎng)、智力、生殖器官發(fā)育

遲緩，異常皮紋等；多數(shù)散發(fā)，畸變的染色體來自于雙親生殖細(xì)胞；部分結(jié)構(gòu)異?；颊叩娜旧w由雙親遺傳而來，雙親

之一為平衡結(jié)構(gòu)重排攜帶者；染色體患者可通過產(chǎn)前診斷確定。64當(dāng)前64頁，總共97頁。眼距內(nèi)眥距：A外眥距：B以正常人A/B比值平均值為參考，大于此比值稱為眼距寬，反之則稱為眼距窄。4、染色體病描述術(shù)語65當(dāng)前65頁，總共97頁。眼裂上斜下斜66當(dāng)前66頁，總共97頁。耳位高低67當(dāng)前67頁，總共97頁。指紋箕形紋斗形紋弓形紋68當(dāng)前68頁，總共97頁。通貫手手掌褶紋69當(dāng)前69頁，總共97頁?！蟖td度數(shù)70當(dāng)前70頁，總共97頁。類型近似％非整倍體

45,X20

常染色體單體＜1

常染色體三體（總計(jì)）5216三體1618三體321三體522三體5

其它三體23三倍體16四倍體6結(jié)構(gòu)重排4自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常發(fā)生率71當(dāng)前71頁，總共97頁。【1】發(fā)病率一、Down’ssyndrome

先天愚型、21三體綜合征發(fā)病率：1/650～1/1000再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：1/100隨著母親年齡的增大而增高72當(dāng)前72頁，總共97頁。特殊面容眼裂小眼距寬兩眼裂外側(cè)上斜鼻梁低平張口伸舌流涎【2】臨床表現(xiàn)73當(dāng)前73頁，總共97頁。體格發(fā)育遲緩身材矮小骨齡落后坐、立、行均遲

出牙遲緩74當(dāng)前74頁，總共97頁。智能低下，IQ低肌張力低，四肢關(guān)節(jié)柔軟，易彎曲短而寬的手，第五指短而內(nèi)彎、單一褶紋（通貫手）75當(dāng)前75頁，總共97頁。通貫手：正常人2%患者50%76當(dāng)前76頁，總共97頁。草鞋足：第1、2趾間距寬77當(dāng)前77頁，總共97頁。atd角>58。正常人<41。78當(dāng)前78頁，總共97頁。多發(fā)畸形：先心、臍疝、消化道及泌尿道畸形.免疫功能低下：易感染，白血病發(fā)生率高.79當(dāng)前79頁，總共97頁。也稱三體型，單純型占95%47,XX(XY),+21游離型【3】遺傳分型80當(dāng)前80頁，總共97頁。易位型約占：（2.5~5%）常見核型：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)46,XX(XY),-21,+t(14q21q)81當(dāng)前81頁，總共97頁。

嵌合型

約占：2～4%核型：46,XX（XY）/47,XX（XY）,+21臨床表現(xiàn)：差異較大，隨正常細(xì)胞所占百分比而異82當(dāng)前82頁，總共97頁。21號(hào)染色體上與DS表型相關(guān)的基因

與智力發(fā)育遲緩相關(guān)的基因：DSCAM

、ADNP、DSCR1基因與先天性心臟缺陷有關(guān)的基因:COL6A1/2基因、

KCNE-2基因與白血病有關(guān)的基因：AML1基因

與肌張力低下有關(guān)的基因：MNBH/DYRK1基因83當(dāng)前83頁，總共97頁?！?】診斷、治療及預(yù)防診斷臨床特征檢查染色體檢查酶檢查血液學(xué)檢查

治療并發(fā)癥狀治療預(yù)防避免染色體畸變誘因易位攜帶者檢出適齡生育產(chǎn)前檢查染色體檢查血清學(xué)“三聯(lián)篩查”（甲胎蛋白AFP、雌三醇UE3、絨毛膜促性腺激素HCG）二聚體抑制素A水平檢查遺傳咨詢84當(dāng)前84頁，總共97