動(dòng)脈粥樣硬化的抗凝治療演示文稿

動(dòng)脈粥樣硬化的抗凝治療演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共59頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化的抗凝治療當(dāng)前2頁(yè)，總共59頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)理LDL-C被氧化修飾(OXLDL)單核細(xì)胞吞噬OXLDL單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜膽固醇沉積在內(nèi)膜，刺激內(nèi)膜增生，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊當(dāng)前3頁(yè)，總共59頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)當(dāng)前4頁(yè)，總共59頁(yè)。斑塊易損的主要影響因素脂核大小和硬度(脂核面積>40%的軟斑塊是不穩(wěn)定斑塊)纖維帽越薄，破裂危險(xiǎn)越大(肩部是最常發(fā)生破裂的地方)纖維帽的炎癥與修復(fù)(ICAM-1,VCAM-1,PECAM,E-selectin,MMPS,膠原酶,明膠酶可使斑塊不穩(wěn)定)當(dāng)前5頁(yè)，總共59頁(yè)。易損斑塊引起臨床癥狀的影響因素當(dāng)前6頁(yè)，總共59頁(yè)。動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的決定因素當(dāng)前7頁(yè)，總共59頁(yè)。凝血瀑布(內(nèi)源性途徑)(外源性途徑)激肽釋放酶前激肽釋放酶VIIa/TFVII*高分子量激肽原XIIXIIaXIXIaCa2+*IXIXa**Ca2+*XVIIIaCa2+磷脂Xa**磷脂VaCa2+凝血酶原凝血酶磷脂纖維蛋白原纖維蛋白血凝塊聚合注：經(jīng)典的凝血瀑布反應(yīng)顯示內(nèi)源性和外源性途徑。兩種途徑基本獨(dú)立，又相互關(guān)聯(lián)。*維生素K依賴的凝血因子，對(duì)Coumatin敏感；**肝素敏感的凝血因子。當(dāng)前8頁(yè)，總共59頁(yè)。血小板激活的放大機(jī)制主要激活因子TXA2ADP

TPP2Y12P2Y1RADP致密顆粒GPIIb/IIIa阿司匹林AA低親和力高親和力主要的血小板激活過(guò)程刺激致密顆粒釋放ADP以及花生四烯酸形成TXA2(通過(guò)COX和TX合成酶)，這些介質(zhì)與血小板表面的特異性受體(TP,P2Y1,P2Y12)結(jié)合，并以自分泌的方式完成血小板的初始激活。此外，血小板釋放的ADP和TXA2也能以旁分泌的方式招募其他血小板進(jìn)入激活區(qū)域。當(dāng)前9頁(yè)，總共59頁(yè)。血小板的激活途徑當(dāng)前10頁(yè)，總共59頁(yè)。纖溶系統(tǒng)纖溶酶原纖溶酶原激活物纖溶酶AnnexinII(tPA,uPA)uPARPAI-1PAI-1PAI-1(+)(+)(-)(-)(-)(-)(+)α2抗纖溶酶(-)(+)纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物當(dāng)前11頁(yè)，總共59頁(yè)。常用的抗凝藥物肝素(抑制IIa因子活性為主)低分子量肝素(抑制Xa,IIa因子活性)戊聚醣(抑制Xa為主)Rivaroxaban(口服選擇性抗Xa)水蛭素(直接抗凝血酶)華法林(抑制VitminK的轉(zhuǎn)化循環(huán))當(dāng)前12頁(yè)，總共59頁(yè)。常用抗血小板藥物阿司匹林(TXA2)噻氯匹啶(ADP)氯吡格雷(ADP)西洛他唑(TXA2)GPIIb/IIIa拮抗劑(GPIIb/IIIa)阿昔單抗依替非巴肽(多肽類)替洛非班(非肽類)當(dāng)前13頁(yè)，總共59頁(yè)。肝素(UFH)(1)肝素的應(yīng)用靜脈血栓防止心臟手術(shù)或介入治療時(shí)血栓栓塞急性心梗的輔助治療，減少血栓栓塞減少腦血栓的形成，降低死亡率DIC體外抗凝(體外循環(huán)、血透、腹透、標(biāo)本抗凝)促進(jìn)LPL釋放，降低甘油三酯當(dāng)前14頁(yè)，總共59頁(yè)。肝素(2)肝素的藥理學(xué)特點(diǎn)抑制凝血酶原激酶形成干擾凝血酶的作用干擾凝血酶對(duì)VIII因子的激活防止血小板聚集和破壞當(dāng)前15頁(yè)，總共59頁(yè)。肝素(3)肝素的藥動(dòng)學(xué)口服不吸收，可皮下、肌肉、靜脈注射靜脈注射半衰期1-6小時(shí)，平均1.5小時(shí)，半衰期與劑量相關(guān)經(jīng)肝代謝，腎功能不全經(jīng)腎排泄延遲需減量當(dāng)前16頁(yè)，總共59頁(yè)。肝素(4)肝素的使用方法及監(jiān)測(cè)劑量：首劑5000Uiv，以后以每小時(shí)750-1000U靜滴維持(GUSTO溶栓方案)監(jiān)測(cè)：凝血時(shí)間：較治療前延長(zhǎng)2-3倍aPTT：較治療前延長(zhǎng)倍當(dāng)前17頁(yè)，總共59頁(yè)。肝素(5)肝素的不良反應(yīng)出血：過(guò)量可致出血(監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間和aPTT可防止出血)血小板減少血小板輕度減少，不出現(xiàn)出血或血栓癥狀，繼續(xù)應(yīng)用,血小板自行恢復(fù)，常發(fā)生于用藥后2-4日產(chǎn)生血小板抗體，血小板大量聚集引起血中血小板計(jì)數(shù)減少，繼續(xù)應(yīng)用可致臟器栓塞長(zhǎng)期使用可致骨質(zhì)疏松注意事項(xiàng)：硝酸甘油可抑制肝素作用，兩者合用肝素劑量會(huì)增加，如停用硝酸甘油而不及時(shí)調(diào)整肝素劑量，可能致出血1mg魚(yú)精蛋白可中和100U肝素當(dāng)前18頁(yè)，總共59頁(yè)。低分子量肝素(1)當(dāng)前19頁(yè)，總共59頁(yè)。低分子量肝素(2)當(dāng)前20頁(yè)，總共59頁(yè)。華法林作用機(jī)理(N端谷氨酸)(r-羧基谷氨酸)GluGla-N-C-C--N-C-C---CC-COO--COOC-C-COOVitKH2VitKOVitKH1外源性VitkVitKO還原酶華法林激活I(lǐng)I,VII,IX,X抗凝血因子蛋白C,S當(dāng)前21頁(yè)，總共59頁(yè)。華法林的藥動(dòng)學(xué)(1)生物利用度100%(進(jìn)食對(duì)吸收無(wú)影響)起效時(shí)間：口服后12-24小時(shí)(因華法林對(duì)凝血因子無(wú)直接抑制作用，故需待已合成的凝血因子消耗后才能產(chǎn)生抗凝作用)最大抗凝效應(yīng)時(shí)間：72-96小時(shí)單次給藥抗凝效果持續(xù)2-5天，多次給藥持續(xù)4-5天蛋白結(jié)合率99.4%分布容積當(dāng)前22頁(yè)，總共59頁(yè)。華法林的藥動(dòng)學(xué)（2）代謝：在肝臟通過(guò)P450(代謝為醇類和羥基類)半衰期：R型華法林20-89h S型華法林18-43h抗凝活性：S為R的2-5倍當(dāng)前23頁(yè)，總共59頁(yè)。華法林的劑量及作用監(jiān)測(cè)2.5-3mg/d第3日開(kāi)始監(jiān)測(cè)INR

第5,7日監(jiān)測(cè)INR維持量2.5-3mg/d每月監(jiān)測(cè)INR一次INR目標(biāo)：DVT,PE：2-3瓣膜病,AF：1.5-3復(fù)發(fā)性DVT,PE：3-4避免沖擊治療，如需緊急抗凝可先用肝素或低分子量肝素用華法林抗凝者如需手術(shù)應(yīng)停用至少3-4天，停用期間可用肝素或低分子量肝素抗凝當(dāng)前24頁(yè)，總共59頁(yè)。華法林與其它藥物的相互作用（1）減弱華法林抗凝作用的藥物：維生素K、口服避孕藥、雌素等肝酶誘導(dǎo)劑(苯巴比妥、苯妥因、氯噻酮、螺內(nèi)酯等)抑制本藥吸收(制酸藥、輕瀉藥、灰黃霉素、利福平、格魯米特、甲丙氨酯等)當(dāng)前25頁(yè)，總共59頁(yè)。華法林與其它藥物的相互作用(2)增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物：競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合的藥物(阿司匹靈、保泰松、羥布宗、甲芬那酸、水合氯醛、安妥明、磺胺類、丙磺舒、雙硫侖、依他尼酸、奎尼丁、甲磺丁脲等)抑制肝酶的藥物(水楊酸鹽、氯霉素、胺腆酮、別嘌醇、甲硝唑、西咪替丁、MOI、丙咪嗪等)減少維生素K吸收的藥物(各種廣譜抗生素、消膽胺、長(zhǎng)期口服液體石蠟等)促進(jìn)本藥與受體結(jié)合的藥物(甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍)抗血小板藥物(阿司匹靈、非甾體抗炎藥等)其它(丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、口服降糖藥、磺吡酮、腎上腺素、阿米卡星、維生素B12、間羥胺、縮宮素、氯丙嗪、萬(wàn)古霉素等)當(dāng)前26頁(yè)，總共59頁(yè)。華法林與食物相互作用大量綠色蔬菜：減弱華法作用(維生素K)Wells：分析了81種不同藥物或食物與華法林的相互作用，其中39種有相互作用證據(jù)(17種增強(qiáng)，10種抑制)當(dāng)前27頁(yè)，總共59頁(yè)。避免藥物相互作用，保證用藥安全使用華法林的患者在調(diào)整治療方案時(shí)(包括藥物、草藥)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)INR當(dāng)前28頁(yè)，總共59頁(yè)。肝腎功能對(duì)華法林抗凝作用的影響嚴(yán)重肝腎功能不全可使華法林的代謝和排泄減慢，抗凝作用增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加當(dāng)前29頁(yè)，總共59頁(yè)。老年人中華法林的應(yīng)用老人慎用，且應(yīng)減少劑量注意監(jiān)測(cè)INR當(dāng)前30頁(yè)，總共59頁(yè)。華法林的同分異構(gòu)體當(dāng)前31頁(yè)，總共59頁(yè)。華法林的不良反應(yīng)出血致畸(胎兒華法林綜合癥，表現(xiàn)為鼻發(fā)育不全、骨骺分離、視神經(jīng)萎縮、小頭畸型、智力遲鈍) (因華法林干擾骨骼中合成的谷氨酸(Gla)蛋白羧化)偶有致死性壞疽，皮膚、皮下組織或其他組織栓塞紫紺(遺傳性家族性蛋白C缺乏癥者，尤其發(fā)生皮膚壞疽)ALT、AST、膽紅素升高等當(dāng)前32頁(yè)，總共59頁(yè)。重組水蛭素(RecombinantHirudin)用于治療II型肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)皮下注射達(dá)峰時(shí)間3-4h，生物利用度100%，分布半衰期10分鐘，45-48%經(jīng)腎排泄，消除半衰期0.8-2h，腎功能不全(終末期)半衰期為2d，可經(jīng)血透清除。用法：(1)起始劑量0.4mg/Kgiv，維持劑量為0.15mg/Kg.h，可連續(xù)使用2-10d (2)腎功能不全患者：當(dāng)前33頁(yè)，總共59頁(yè)。阿司匹林可使血小板的環(huán)氧合酶(COX)乙?；?，減少TXA2生成，從而不可逆地抑制TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集劑量：用于抑制血小板聚集作為一級(jí)預(yù)防或二級(jí)預(yù)防75-150mg/d(專家共識(shí))當(dāng)前34頁(yè)，總共59頁(yè)。噻氯匹啶抑制ADP誘導(dǎo)的血小板I期及II期聚集常規(guī)用藥后2d即可抑制血小板聚集，4d抑制明顯(>50%)，抑制最強(qiáng)(>60-70%)需8-11d。停藥后抑制作用1-2周內(nèi)消失劑量：250mg2次/dx3d 250mg1次/d維持不良反應(yīng)：胃腸功能紊亂，血小板減少，細(xì)胞減少，血栓性血小板減少性紫癜(TTP)當(dāng)前35頁(yè)，總共59頁(yè)。氯吡格雷（1）作用機(jī)理：抑制ADP與血小板受體結(jié)合，及抑制ADP與GPIIb/IIIa復(fù)合物，從而抑制血小板聚集。對(duì)非ADP途徑的血小板聚集也有抑制作用。通過(guò)不可逆地改變血小板ADP變體，縮短血小板壽命。當(dāng)前36頁(yè)，總共59頁(yè)。氯吡格雷（2）劑量：75mg一次/d300-600mg負(fù)荷劑量(緊急抗血小板劑量)當(dāng)前37頁(yè)，總共59頁(yè)。氯吡格雷（3）不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)(低于噻氯匹定啶）偶見(jiàn)粒細(xì)胞及血小板減少術(shù)前應(yīng)停用5-7天(避免出血)當(dāng)前38頁(yè)，總共59頁(yè)。依替非巴肽(Eptifibatide)選擇性，可逆性地抑制血小板聚集的最終共同通路(血漿凝血因子I與GPIIb/IIIa結(jié)合)而抑制血小板聚集用于ACS及復(fù)雜病變的PCI用法：常與阿司匹林、氯吡格雷、肝素合用。首劑180ug/Kg，然后以2ug/Kgmin靜滴維持72h當(dāng)前39頁(yè)，總共59頁(yè)。替羅非班(Tirofiban)選擇性，可逆性地抑制血小板聚集的最終共同通路(血漿凝血因子I與GPIIb/IIIa結(jié)合)而抑制血小板聚集用于ACS及復(fù)雜病變的PCI用法：常與阿司匹林、氯吡格雷、肝素合用。首劑10ug/Kgiv，以0.15ug/Kgmin維持36h當(dāng)前40頁(yè)，總共59頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化癥的

抗凝抗血小板策略（1）穩(wěn)定性心絞病：I類：無(wú)禁忌癥時(shí)口服阿司匹林(證據(jù)級(jí)別：A)IIa類：使用阿司匹林有絕對(duì)禁忌時(shí)，口服氯吡格雷(證據(jù)級(jí)別：B)IIb類：在阿司匹林基礎(chǔ)上加用華法林低強(qiáng)度抗凝(證據(jù)級(jí)別：B)III類：使用潘生丁(證據(jù)級(jí)別：B)當(dāng)前41頁(yè)，總共59頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化癥的

抗凝抗血小板策略（2）UA/NSTEMI：I類：首選阿司匹林(證據(jù)級(jí)別：A)阿司匹林過(guò)敏或胃腸道不能耐受阿司匹林的患者，使用氯吡格雷(證據(jù)級(jí)別：A)不準(zhǔn)備早期PCI者，阿司匹林+氯吡格雷(1-9個(gè)月)(證據(jù)級(jí)別：B)準(zhǔn)備作PCI者：阿司匹林+氯吡格雷(12個(gè)月)(證據(jù)級(jí)別：B)CABG前，停用氯吡格雷5-7天(證據(jù)級(jí)別：B)阿司匹林或氯吡格雷+UFH/LMWH(證據(jù)級(jí)別：A)準(zhǔn)備PCI者：阿司匹林+UFH/LMWH+GPIIb/IIIa(證據(jù)級(jí)別：A)當(dāng)前42頁(yè)，總共59頁(yè)。UA/NSTEMIIIa類：不準(zhǔn)備作PCI的高危患者：阿司匹林+LMWH+GPIIb/IIIa(證據(jù)級(jí)別：A)準(zhǔn)備作PCI的患者：阿司匹林+UFH+氯吡格雷+GPIIb/IIIa(證據(jù)級(jí)別：B)當(dāng)前43頁(yè)，總共59頁(yè)。UA/NSTEMIIIb類：低?；颊呋虿粶?zhǔn)備PCI患者：阿司匹林+UFH/LMWH+GPIIb/IIIa(證據(jù)級(jí)別：A)III類：不準(zhǔn)備作PCI的患者使用阿昔單抗(證據(jù)級(jí)別：A)當(dāng)前44頁(yè)，總共59頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化癥的

抗凝抗血小板策略（3）PCI阿司匹林0.3/d，1個(gè)月后改為0.1/d，長(zhǎng)期服用氯吡格雷300-600mg負(fù)荷量后，75mg/d使用12個(gè)月(DES患者)復(fù)雜病變可加用GPIIb/IIIa拮抗劑低分子肝素使用3-5天當(dāng)前45頁(yè)，總共59頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化癥的

抗凝抗血小板策略（4）STEMI溶栓治療的輔助治療阿司匹林0.3嚼服，以后0.3/d，一個(gè)月后改為0.1/d不能耐受阿司匹林者，可用氯吡格雷300-600mg負(fù)荷量后，75mg/dtPA溶栓者肝素60IU/Kg（最大劑量4000IU）iv，然后倍)沒(méi)有嚴(yán)重腎功能障礙者可用低分子量肝素(IIb類，證據(jù)級(jí)別：B)當(dāng)前46頁(yè)，總共59頁(yè)。STEMI直接PCI輔助治療阿司匹林0.3/d，1個(gè)月后0.1/d，長(zhǎng)期服用氯吡格雷300-600mg負(fù)荷后，75mg/d12個(gè)月GPIIb/IIIa拮抗劑術(shù)前盡早使用(阿昔單抗IIa，替羅非班和依替非巴肽IIb)作CABG者，應(yīng)停用氯吡格雷5-7天(I類)普通肝素3-5天(I類)，低分子量肝素3-5天(UA/NSTEMIIIa類，STEMIIIb類)肝素誘發(fā)血小板減少性紫癜者，可應(yīng)用比伐盧定或阿加曲班(I類)當(dāng)前47頁(yè)，總共59頁(yè)。CABG后的抗血小板治療術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林(I類.A)阿司匹林不能耐受者，可用氯吡格雷代替當(dāng)前48頁(yè)，總共59頁(yè)。腦卒中的預(yù)防（1）大動(dòng)脈血栓形成性卒中阿司匹林0.1/d如在應(yīng)用阿司匹林過(guò)程中發(fā)生了再梗死則推薦應(yīng)用氯吡格雷75mg/d當(dāng)前49頁(yè)，總共59頁(yè)。腦卒中的預(yù)防（2）小動(dòng)脈病變(腔隙性卒中)可能由腦部小穿透動(dòng)脈的內(nèi)皮功能失調(diào)所致可以改善內(nèi)皮功能的藥物：ACEI、Statins、雙嘧達(dá)莫及CCB等阿司匹林/氯吡格雷(一般并存大動(dòng)脈病變)當(dāng)前50頁(yè)，總共59頁(yè)。腦卒中的預(yù)防（3）心源性栓塞性卒中(AF,ASD/PFO)華法林(INR2.0-3.0)阿司匹林作用較小當(dāng)前51頁(yè)，總共59頁(yè)。缺血性腦卒中的抗凝和抗栓治療當(dāng)前52頁(yè)，總共59頁(yè)。外圍動(dòng)脈病的抗凝和抗栓治療小劑量阿司匹林氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林(CAPRIE的PAD亞組分析)