s藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

s藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第1頁(yè)/共34頁(yè)2阿托品

M-R

-Glands-Eye

-Smoothmuscle-Heart-Bloodvessel阻斷Organs’Selectivity(Atropine)一定劑量下的給定藥物只對(duì)某些器官/組織/病原體發(fā)生明顯的作用：取決于藥物/受體的體內(nèi)分布、組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及其生化功能等差異選擇性高意味著靶點(diǎn)專(zhuān)一，效應(yīng)范圍窄，能特異性影響機(jī)體局部；反之為選擇性低，是產(chǎn)生藥物毒/副作用的基礎(chǔ)抑制第2頁(yè)/共34頁(yè)3口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品

(Atropine)

M-R阻斷藥①副作用

(Sideeffect)

治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的作用第3頁(yè)/共34頁(yè)4②毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)

用量過(guò)大/過(guò)久(蓄積)對(duì)機(jī)體功能/形態(tài)產(chǎn)生損害

=藥理效應(yīng)的進(jìn)一步增強(qiáng)/延續(xù)

-急性毒性(Acutetoxicity)

短期內(nèi)劑量過(guò)大所致，主要損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能，可危及生命-慢性毒性(Chronictoxicity)

長(zhǎng)期用藥使體內(nèi)過(guò)量蓄積所致，常損害肝、腎、造血器官及內(nèi)分泌等器官功能-致畸胎(Teratogenesis)-致癌(Carcinogenesis)-致突變(Mutagenesis)特殊毒性第4頁(yè)/共34頁(yè)5

③后遺效應(yīng)

(After/residualeffect)

停藥后血藥濃度下降至閾濃度時(shí)仍然殘存的藥理效應(yīng)-苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦-長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)功能低下，可持續(xù)數(shù)月④停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)

長(zhǎng)期用藥后突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加重，也稱(chēng)反跳(Reboundreaction)-長(zhǎng)期服用可樂(lè)定時(shí)，停藥次日血壓即急劇升高第5頁(yè)/共34頁(yè)6⑤變態(tài)反應(yīng)(Allergy)

藥物引發(fā)的病理性免疫反應(yīng)僅見(jiàn)于少數(shù)特異質(zhì)病人很小量即可引起⑥特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

特異質(zhì)病人對(duì)某種藥物反應(yīng)異常增高-遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)

缺乏者(~0.05%)服用磺胺后可致溶血-初次使用青霉素可能導(dǎo)致過(guò)敏性休克第6頁(yè)/共34頁(yè)7二、藥物量效關(guān)系Dose-effectRelationship-藥物劑量/血藥濃度與其藥理效應(yīng)之間存在有一定的相關(guān)聯(lián)系，為藥理學(xué)核心概念之一-以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)、藥物劑量/血藥濃度為橫坐標(biāo)繪圖，可得特定藥物的量效曲線(xiàn)(dose-effectcurve)直方雙曲線(xiàn)對(duì)稱(chēng)S型曲線(xiàn)第7頁(yè)/共34頁(yè)8-量反應(yīng)(gradedresponse)

藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率來(lái)表示-質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneorquantalresponse)

藥理效應(yīng)僅表現(xiàn)為陽(yáng)性/陰性、有效/無(wú)效、存活/死亡等(必須用多個(gè)樣本以陽(yáng)性率表示)量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)第8頁(yè)/共34頁(yè)9量反應(yīng)量效曲線(xiàn)的分析effect(%ofmaximalresponses)100500LogCEC50斜率(slope)效能(efficacy)=最大效應(yīng)(Emax)閾濃度/劑量

=能引起效應(yīng)的最小藥量/濃度效價(jià)強(qiáng)度(potency)能引起等效反應(yīng)(usu.50%Emax)的相對(duì)劑量/濃度第9頁(yè)/共34頁(yè)10半數(shù)中毒量(TD50或TC50)

產(chǎn)生毒性反應(yīng)劑量的50%

半數(shù)致死量(LD50或LC50)

引起死亡劑量的50%安全范圍(Safetyrange)

ED95和TD5之間的范圍第10頁(yè)/共34頁(yè)1111

治療指數(shù)

TherapeuticIndex

(TI)表示藥物的相對(duì)安全性效應(yīng)

死亡

治療指數(shù)

likelytobeusedasLD5~ED95

oreven

LD1~ED99第11頁(yè)/共34頁(yè)12-改變理、化條件(非特異性)

-參與/干擾細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝(補(bǔ)劑/抗代謝藥)-影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、遞質(zhì)釋放或激素分泌-改變酶的活性-作用于膜離子通道-影響核酸代謝-干擾免疫功能-作用于受體(因藥物種類(lèi)而異)藥物可通過(guò)多種方式發(fā)揮其作用三、藥物作用機(jī)制MechanismsofDrugAction為大多藥物與機(jī)體大分子結(jié)合及作用的部位，幾乎涉及代謝過(guò)程所有環(huán)節(jié)(器官分子水平)，包括酶、受體、離子通道、核酸、載體、免疫系統(tǒng)和基因等靶點(diǎn)(target)第12頁(yè)/共34頁(yè)13四、藥物與受體相互作用InteractionofDrugandReceptor

=細(xì)胞上任何能與配體/藥物結(jié)合進(jìn)而產(chǎn)生特定生理/藥理效應(yīng)的大分子PaulEhrlich1854-1915

1908NPinMed./Phys.Originallynamedas“sidechains”,i.e.any(larger)moleculeinacelltowhichaligandbindstoproduceitseffect.第13頁(yè)/共34頁(yè)14信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)藥物和特異性受體的結(jié)合方式-ionicbonds-hydrogenbonds-vanderWaalsforces-covalentbondsReceptor

藥物(內(nèi)源性)配體generalcharacteristics-細(xì)胞膜/內(nèi)的功能蛋白-可識(shí)別/結(jié)合微量化學(xué)物質(zhì)-能介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)第14頁(yè)/共34頁(yè)15-

高敏感性(Sensitivity)

受體分子含量極微

(10fmol/1mg組織)

-

高特異性(Specificity)

-

高親和力(Affinity)

1pmol~1nmol/L濃度配體即可引起效應(yīng)(=作用強(qiáng)度)-

飽和性(Saturable)

與有效受體數(shù)量有關(guān)

-

可逆性(Reversible)

結(jié)合后可解離或可置換受體的特性

第15頁(yè)/共34頁(yè)16

受體與藥物的相互作用

受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE

受體總量[RT]

=[R]+[DR]，故：

[DR][D] [RT]KD+[D]

[D][R] [DR]KD

(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時(shí)：=(cf.p33)第16頁(yè)/共34頁(yè)17E [DR][D] Emax [RT] KD+[D] ==[D]=0效應(yīng)為

0

[D]>>KD

DR/R

T=100%，

達(dá)最大效應(yīng)

[DR]/[RT]=50%

即EC50時(shí)，KD

=[D]

受體相對(duì)結(jié)合量([DR]/[RT])決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱(E/Emax)

EC50時(shí)的藥物濃度值，與藥物-受體之間的親和力成反比第17頁(yè)/共34頁(yè)18100%

0[DR][RT]

EEmax=藥物的內(nèi)在活性(Intrinsicactivity,)

激活受體的能力效能不同藥物的效能比較…(cf.Fig.3-5)-KD相等時(shí)，效應(yīng)強(qiáng)度與正相關(guān)

-相等時(shí)，效應(yīng)強(qiáng)度與KD反相關(guān)第18頁(yè)/共34頁(yè)19作用于受體的藥物分類(lèi)

-fullagonist

=100％

-partialagonist0%<<100%

①激動(dòng)藥(Agonist)

與受體有親和力并具有相應(yīng)的內(nèi)在活性與完全激動(dòng)藥并用時(shí)可拮抗其部分效應(yīng)(eg.morphine:pentazocin)第19頁(yè)/共34頁(yè)20②拮抗藥(Antagonist)

與受體有親和力但無(wú)內(nèi)在活性(=

0)

本身無(wú)作用，但占據(jù)受體而拮抗激動(dòng)藥-競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，可逆性結(jié)合降低其親和力，但不改變其內(nèi)在活性增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線(xiàn)平行右移-非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

與激動(dòng)藥的同一受體結(jié)合牢固、分解慢或不可逆、或作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均降低增加劑量也不能恢復(fù)到無(wú)拮抗的Emax第20頁(yè)/共34頁(yè)21激動(dòng)藥

LogC

最大效應(yīng)（%）

＋競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

＋非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥

拮抗藥對(duì)激動(dòng)藥量效曲線(xiàn)的影響

親和力(KD)(Emax)不變親和力、第21頁(yè)/共34頁(yè)22-

Ligandgatedionchannels(ionotropic)

(配體門(mén)控)離子通道型受體-

Intracellularreceptors

細(xì)胞(核)內(nèi)受體-

G-protein-coupledreceptors,GPCR

G蛋白耦聯(lián)受體-

Tyrosinekinasereceptors

酪氨酸激酶受體五、受體類(lèi)型

(Receptorclasses)第22頁(yè)/共34頁(yè)23-

2~5個(gè)亞單位/肽鏈組成，反復(fù)跨越(細(xì)胞)膜(門(mén)控)離子通道型受體-

配體：ACh、GABA、興奮性AA(Gly,Glu,Asp)受體活化離子通道開(kāi)放/關(guān)閉膜去極化/超極化變構(gòu)煙堿/乙酰膽堿受體第23頁(yè)/共34頁(yè)24Effect細(xì)胞內(nèi)/核受體

配體：皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.A/D配體-受體作用于細(xì)胞核內(nèi)，本質(zhì)為轉(zhuǎn)錄因子第24頁(yè)/共34頁(yè)25-

數(shù)量最多，其作用需要有G-蛋白參與-

七個(gè)-螺旋組成的單一肽鏈反復(fù)跨膜-

NH2-端識(shí)別配體，COO–-端參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-

細(xì)胞內(nèi)具有特定的G-蛋白結(jié)合區(qū)

G-蛋白耦聯(lián)受體第25頁(yè)/共34頁(yè)26G-Protein-mediatedeffectofanagonist=GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，即胞質(zhì)側(cè)的異源三聚體能與GDP/GTP可逆結(jié)合并具有GTP酶活性第26頁(yè)/共34頁(yè)27酪氨酸激酶受體配體：胰島素及多種生長(zhǎng)因子配體與受體外段結(jié)合受體-Tyr磷酸化Tyr激酶活化激活其他蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速引發(fā)生長(zhǎng)/分化效應(yīng)

變構(gòu)底物-Tyr磷酸化雙重磷酸化效應(yīng)第27頁(yè)/共34頁(yè)28六、第二信使

(SecondMessengers)細(xì)胞外信號(hào)如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？通過(guò)膜上的信號(hào)系統(tǒng)、增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用well-establishedsecondmessengers-

cAMP/cGMP-

Calcium&IP3(三磷酸肌醇)-DAG(二酯酰甘油)第28頁(yè)/共34頁(yè)29七、受體的調(diào)節(jié)

(RegulationofReceptors)脫敏

(desensitization)

長(zhǎng)期使用激動(dòng)藥后反應(yīng)性下降維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定-

特異性脫敏僅對(duì)某類(lèi)激動(dòng)藥脫敏

機(jī)制

受體磷酸化/受體內(nèi)移-

非特異性脫敏對(duì)某類(lèi)激動(dòng)藥脫敏后導(dǎo)致對(duì)其它受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性也下降

機(jī)制

受體具有共同的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制

信號(hào)傳導(dǎo)通路某共同環(huán)節(jié)被調(diào)節(jié)增敏

(hypersensitization)

長(zhǎng)期使用拮抗藥后反應(yīng)性增強(qiáng)

第29頁(yè)/共34頁(yè)30八、藥物與受體相互作用學(xué)說(shuō)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)

(occupationtheory)-

藥物與受體的結(jié)合如同‘鎖-鑰’關(guān)系-

激動(dòng)藥占領(lǐng)并激活受體、進(jìn)而引發(fā)藥理效應(yīng)；效應(yīng)強(qiáng)度與其占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，受體全部被占領(lǐng)時(shí)呈Emax-

拮抗藥占領(lǐng)但不激活受體，同時(shí)能妨礙激動(dòng)藥的作用A.J.Clark1885-1941第30頁(yè)/共34頁(yè)31變構(gòu)學(xué)說(shuō)

(allosterictheory)

~two-statemodeltheory-

受體可發(fā)生塑性形變而具有活化和靜息兩種互變構(gòu)態(tài)-

激動(dòng)藥與活化態(tài)受體結(jié)合可引發(fā)生物效應(yīng)，并促進(jìn)靜息態(tài)向活化態(tài)轉(zhuǎn)化-

拮抗藥與靜息態(tài)受體結(jié)合不引發(fā)生物效應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)活化態(tài)向靜息態(tài)轉(zhuǎn)化-

部分激動(dòng)藥可同時(shí)與活化態(tài)和靜息態(tài)受體結(jié)合，故可引發(fā)弱的生物效應(yīng)(自學(xué))第31頁(yè)/共34頁(yè)32浮動(dòng)組裝學(xué)說(shuō)

(f