多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病及治療概況

多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病及治療概況第1頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤:內(nèi)容多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況多發(fā)性骨髓瘤的診斷多發(fā)性骨髓瘤分期及預(yù)后因素多發(fā)性骨髓瘤病理生理學(xué)特點(diǎn)多發(fā)性骨髓瘤的治療多發(fā)性骨髓瘤臨床治療效果第2頁(yè)/共51頁(yè)起源于骨髓血細(xì)胞，為B淋巴細(xì)胞樣惡性疾病約占所有惡性腫瘤的1%，血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%（列第二位）中位診斷年齡62歲，85%在50歲以后發(fā)病發(fā)病率逐年增加黑人發(fā)病率高于歐裔白種人，東南亞裔發(fā)病率最低男性患者多于女性(2~3:1)國(guó)家地區(qū)年發(fā)病率（每10萬(wàn)）中國(guó)1美國(guó)（非裔）（白種人）男：10.2女：6.7男：4.7女：3.2歐盟5.72多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病概況第3頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤臨床概況為進(jìn)展性的發(fā)病過(guò)程對(duì)感染抵抗力低痛性骨破壞貧血腎功能不全神經(jīng)功能不全并發(fā)癥高粘血癥最終轉(zhuǎn)化為難治性疾病預(yù)期生存期6-9個(gè)月

以漿細(xì)胞惡性克隆的增殖為特征分泌過(guò)量的單克隆免疫球蛋白溶骨性改變腎衰高粘血癥第4頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)

單克隆蛋白骨髓浸潤(rùn)細(xì)胞因子釋放骨質(zhì)破壞無(wú)功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛貧血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性第5頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤的診斷第6頁(yè)/共51頁(yè)診斷性檢查骨髓瘤的診斷性檢查應(yīng)包括:發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞或造血紊亂全血計(jì)數(shù)及血涂片(60%貧血)骨髓活檢(100%)發(fā)現(xiàn)單克隆M蛋白合成(80%)血漿粘度血清及尿的電泳，輔以免疫固定電泳及定量血清白蛋白出現(xiàn)腎功能不全(20%）血清尿素氮,電解質(zhì)及肌酐肌酐清除率血清尿酸出現(xiàn)骨破壞(70%)血鈣骨骼檢查常規(guī)骨x-rays檢查MRI：懷疑有脊髓壓迫得病人CT：骨外病變第7頁(yè)/共51頁(yè)實(shí)驗(yàn)室檢查第8頁(yè)/共51頁(yè)骨骼檢查第9頁(yè)/共51頁(yè)主要標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)活檢證實(shí)漿細(xì)胞瘤骨髓漿細(xì)胞增多

≥30%過(guò)量M蛋白存在－IgG>3.5g/dL（血清）－IgA>2g/dL（血清）－輕鏈

(本周氏蛋白)≥1g/24小時(shí)次要標(biāo)準(zhǔn)骨髓漿細(xì)胞增多

10–29%M蛋白存在，但未達(dá)到主要標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定溶骨性病變血清中正常免疫球蛋白減少(低丙種球蛋白血癥)－IgM<50mg/dL－IgA<100mg/dL－IgG<600mg/dL要確診多發(fā)性骨髓瘤，患者必須至少符合：1個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)+1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)，或3個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤診斷的SWOG（西南腫瘤工作組）標(biāo)準(zhǔn)

第10頁(yè)/共51頁(yè)漿細(xì)胞惡性疾病WHO分類(lèi)漿細(xì)胞骨髓瘤變異型非分泌型骨髓瘤惰性骨髓瘤冒煙型骨髓瘤漿細(xì)胞白血病漿細(xì)胞瘤骨孤立型漿細(xì)胞瘤髓外漿細(xì)胞瘤免疫球蛋白沉積性病變?cè)l(fā)性淀粉樣變系統(tǒng)性輕鏈和重鏈沉積性疾病骨硬化性骨髓瘤(POEMS)重鏈病gHCDaHCDmHCD第11頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤的變異型未定性單克隆免疫球蛋白增多癥

(MGUS)不是惡性狀態(tài)1%個(gè)體可達(dá)25年以上，>3%70歲以上人群有單克隆蛋白表達(dá)出現(xiàn)M蛋白但低于骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多<10%無(wú)溶骨性病變無(wú)骨髓瘤相關(guān)癥狀冒煙型骨髓瘤:與MGUS相似，除外…M蛋白達(dá)到骨髓瘤水平骨髓漿細(xì)胞增多10-30%惰性骨髓瘤:與骨髓瘤相似，除外M蛋白lgG<7g/dLlgA<5g/dL骨病變罕見(jiàn)（<3溶骨病變），無(wú)壓縮骨折Hb、血鈣及肌酐正常無(wú)感染第12頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤

分期及預(yù)后因素第13頁(yè)/共51頁(yè)分期系統(tǒng)

根據(jù)四個(gè)因素對(duì)多發(fā)性骨髓瘤進(jìn)行分期血清或尿中M蛋白的數(shù)量血鈣水平血紅蛋白水平溶骨性病變的數(shù)量低腫瘤負(fù)荷、腎功能適當(dāng)（血肌酐小于2

mg/dL）的患者中位生存期大約是5年高腫瘤負(fù)荷、腎功能不全的患者中位生存期為15個(gè)月第14頁(yè)/共51頁(yè)分期特征I期低腫瘤負(fù)荷

(<

0.6×1012個(gè)細(xì)胞/m2)符合下列各項(xiàng):血紅蛋白

>10g/dLM蛋白合成率低IgG<

5g/dLIgA<

3g/dL尿κ或λ輕鏈<

4g/24小時(shí)血鈣正常骨骼結(jié)構(gòu)正常或僅有一處溶骨性病變II期中等腫瘤負(fù)荷

(0.6–1.2×1012個(gè)細(xì)胞/m2)介于I期和III期之間III期高腫瘤負(fù)荷

(>1.2×1012個(gè)細(xì)胞/m2)符合下列至少任何一項(xiàng)：血紅蛋白

<

8.5g/dLM蛋白合成率高IgG>7g/dLIgA>5g/dL尿κ或λ輕鏈>12g/24小時(shí)血鈣

>12.0mg/dL溶骨性病變多于3處亞型A：腎功能正常（肌酐<2.0mg/dL）B：腎功能損害（肌酐≥2.0mg/dL）多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng)

第15頁(yè)/共51頁(yè)診斷時(shí)分期5年生存率中位生存期I期50%60個(gè)月II期40%41個(gè)月III期10-25%23個(gè)月患者生存期-依據(jù)分期第16頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤：疾病進(jìn)程與治療

骨髓瘤的進(jìn)程和治療可以跨度許多年，有些患者可以有一個(gè)疾病惰性期，但最終進(jìn)展到疾病活動(dòng)期，必須要治療。隨治療的進(jìn)行，緩解時(shí)間不斷縮短。

第17頁(yè)/共51頁(yè)預(yù)后因素

檢查 預(yù)后良好?2微球蛋白(?2M) <3mg/mL細(xì)胞遺傳學(xué)因素 13號(hào)染色體正常C反應(yīng)蛋白(CRP) <6mg/mL乳酸脫氫酶(LDH)

≤60歲:100-190U/L >60歲:110-210U/L漿母細(xì)胞形態(tài)學(xué)

無(wú)骨髓微血管密度(MVD) <6個(gè)/視野(400x)漿細(xì)胞標(biāo)記指數(shù)(PCLI) <1%第18頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤

病理生理學(xué)特點(diǎn)第19頁(yè)/共51頁(yè)骨髓瘤細(xì)胞淋巴系定向祖細(xì)胞μ

IgMIgMIgDProBcellPreBcell未成熟BcellNaiveBcell長(zhǎng)命漿細(xì)胞(記憶B細(xì)胞)短命漿細(xì)胞(低親和IgM)抗原刺激淋巴結(jié)濾泡中心漿母細(xì)胞第20頁(yè)/共51頁(yè)MM的病生理學(xué)特性所用MM的表現(xiàn)都基于兩個(gè)原因：漿細(xì)胞腫瘤生長(zhǎng)失控，分泌大量物質(zhì)，引發(fā)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞功能抑制，并分泌破骨激活因子（如TNFb和IL?1b）惡性漿細(xì)胞極度合成和分泌大量單克隆免疫球蛋白MM中最常見(jiàn)的表現(xiàn)為：骨痛，及溶骨改變繼發(fā)的高鈣血癥貧血，及腎功損害繼發(fā)的尿毒癥激素免疫系統(tǒng)損害繼發(fā)的感染第21頁(yè)/共51頁(yè)IL-6骨髓血管ICAM-1VCAM-1VEGFbFGFTNFVEGF漿細(xì)胞破骨細(xì)胞多發(fā)性骨髓瘤的粘附分子和生子因子第22頁(yè)/共51頁(yè)骨髓瘤的致癌基因與抑癌基因:bcl-2凋亡(細(xì)胞程序化死亡)糖皮質(zhì)激素放射烷化劑細(xì)胞因子缺失+bcl-2-正常漿細(xì)胞骨髓瘤細(xì)胞第23頁(yè)/共51頁(yè)IL-6與

MM白介素6(IL-6)免疫系統(tǒng)的重要生長(zhǎng)因子在骨髓里刺激B細(xì)胞生長(zhǎng)和分化為抗體生成漿細(xì)胞IL-6還是骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)因子旁分泌–由骨髓基質(zhì)細(xì)胞釋放自分泌–由骨髓瘤細(xì)胞釋放將骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合到骨髓基質(zhì)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路NF-kB激活推動(dòng)細(xì)胞周期的進(jìn)展啟動(dòng)抗凋亡蛋白的合成預(yù)防放射導(dǎo)致的骨髓瘤細(xì)胞凋亡骨髓瘤細(xì)胞對(duì)化療有反應(yīng)的主要終結(jié)因素地塞米松可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡高濃度IL-6可阻斷地塞米松誘導(dǎo)的凋亡第24頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤的治療第25頁(yè)/共51頁(yè)治療的適應(yīng)證

開(kāi)始治療的適應(yīng)證骨髓瘤是不能治愈的是否需要治療?MGUS&無(wú)癥狀骨髓瘤:觀察，不開(kāi)始治療每3個(gè)月定期體檢血及尿中M蛋白定量出現(xiàn)新的發(fā)展征象時(shí)進(jìn)行骨髓及骨檢查化療用于有癥狀骨髓瘤病人的治療隨機(jī)對(duì)照研究顯示早期干預(yù)沒(méi)有帶來(lái)益處第26頁(yè)/共51頁(yè)治療的適應(yīng)證以下情況下推薦給予治療M蛋白升高相關(guān)器官和組織損傷引起臨床癥狀(CRAB)C–鈣升高(>10mg/L)R–腎功不全(肌酐>2mg/dL)A–貧血(Hb<10g/dL)B–骨病變(溶骨性改變或骨質(zhì)疏松)中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)損傷第27頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤治療的目的治療目的針對(duì)疼痛的緩解及其他疾病癥狀控制疾病的活動(dòng)防止進(jìn)一步的器官損傷延長(zhǎng)無(wú)病生存期(DFS)延長(zhǎng)總生存期(OS)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地維持正常活動(dòng)能力和QOL第28頁(yè)/共51頁(yè)MM療效標(biāo)準(zhǔn)和疾病狀態(tài)療效判定是根據(jù)可測(cè)量疾病的存在或消失，由以下變化決定：血和尿中的M蛋白含量骨髓中漿細(xì)胞百分比漿細(xì)胞瘤、溶骨性病變或其他癥狀的存在常用的療效判定標(biāo)準(zhǔn)SWOG(西南腫瘤工作組)標(biāo)準(zhǔn)：使用時(shí)間較久，現(xiàn)為改良的SWOG標(biāo)準(zhǔn)，Bladé標(biāo)準(zhǔn)：較新，但更為嚴(yán)格。表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)第29頁(yè)/共51頁(yè)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):改良SWOG標(biāo)準(zhǔn)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類(lèi)定義完全緩解（CR)符合以下兩種情況：血和尿中單克隆蛋白消失持續(xù)至少6周骨髓內(nèi)漿細(xì)胞不超過(guò)3%緩解(remission）符合以下兩種情況：?jiǎn)慰寺〉鞍姿交蚝铣伤俣认陆?5%，至少經(jīng)過(guò)間隔6周的2次測(cè)定如果存在本周氏蛋白，需減少到初始水平的10%以下部分緩解(PR)

?

單克隆蛋白水平或生成速度減少50%疾病穩(wěn)定(SD)

?

單克隆蛋白水平或生成速度減少25%－49%疾病進(jìn)展（PD）

?血清或尿中M蛋白水平增加，新出現(xiàn)高鈣血癥，或進(jìn)展性骨骼病變第30頁(yè)/共51頁(yè)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):EBMT-11

療效

療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解

CR(CRIF–)

?

間隔6周的2次免疫固定電泳測(cè)定血液和尿中的單克?。∕）蛋白消失

?

骨髓漿細(xì)胞<5％

?

溶骨性病變的大小或數(shù)量無(wú)增加

?

至少6周無(wú)漿細(xì)胞瘤

接近完全緩解nCR(CRIF+)CRIF+，血清和尿中的M蛋白完全消失(非免疫固定電泳測(cè)定）

部分緩解PR

?

免疫固定電泳測(cè)定M蛋白減少≥50％，持續(xù)6周

?

間隔6周2次測(cè)定24小時(shí)尿輕鏈分泌減少≥90％或者<200mg

?

不分泌型骨髓瘤，骨髓中的漿細(xì)胞減少≥50％

?

漿細(xì)胞瘤的大小減少≥50％

?

6周內(nèi)溶骨性病變的大小或者數(shù)量無(wú)增加

輕微緩解MR

?

M蛋白水平減少25％～49％，持續(xù)6周以上

?

間隔6周2次測(cè)定24小時(shí)尿輕鏈分泌減少50％～89％，但仍然超過(guò)200mg/24小時(shí)

?

不分泌型骨髓瘤，漿細(xì)胞瘤的大小減少25％～49％

?

溶骨性病變的大小或者數(shù)量無(wú)增加

Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-23Salmonetal.JCO,1983;1:453-461第31頁(yè)/共51頁(yè)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):EBMT-21

療效

療效標(biāo)準(zhǔn)完全緩解后復(fù)發(fā)

?

確認(rèn)血或者尿中M蛋白再次出現(xiàn)

?

骨髓漿細(xì)胞>5％

?

發(fā)生了新的溶骨性病變或者軟組織的漿細(xì)胞瘤

?

殘留骨骼病變的大小明確增加

?

高鈣血癥的發(fā)生

疾病穩(wěn)定SD未達(dá)到最小反應(yīng)或疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)

平臺(tái)期評(píng)估時(shí)各項(xiàng)數(shù)值變化穩(wěn)定在上下25％之內(nèi)，維持至少3個(gè)月

疾病進(jìn)展PD(滿(mǎn)足標(biāo)準(zhǔn)中任意一項(xiàng))

?

M蛋白增加>25％，且絕對(duì)值增加>5g/L，并隨后確認(rèn)

?

24小時(shí)尿輕鏈分泌增加>25％，且絕對(duì)值增加>200mg/24小時(shí)，并隨后確認(rèn)

?

骨髓中漿細(xì)胞數(shù)量增加>25％，絕對(duì)值增加至少10％

?

溶骨性病變或者漿細(xì)胞瘤的大小明確增加

?

發(fā)生了新的骨骼病變或者漿細(xì)胞瘤

?

出現(xiàn)高鈣血癥>11.5

mg/dL

Bladéetal.BrJHaematol.1998;102(5):1115-23Salmonetal.JCO,1983;1:453-461第32頁(yè)/共51頁(yè)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):Bladé標(biāo)準(zhǔn)(1)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類(lèi)定義完全緩解(CR)符合以下全部：免疫固定法檢測(cè)血清和尿中M蛋白消失，持續(xù)6周。骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞<5%,如果M蛋白消失持續(xù)6周，則無(wú)需重復(fù)骨髓活檢。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加。軟組織漿細(xì)胞瘤消失。部分緩解(PR)符合以下全部：血清M蛋白減少50%，持續(xù)6周。24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌減少90%或<200

mg/24小時(shí)，持續(xù)6周。

對(duì)非分泌型骨髓瘤的患者，只需要骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞減少50%，持續(xù)6周。軟組織漿細(xì)胞瘤大小減少50%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加。第33頁(yè)/共51頁(yè)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):Bladé標(biāo)準(zhǔn)(2)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類(lèi)定義輕微緩解(MR)符合以下全部：血清M蛋白減少25%～49%，持續(xù)6周。24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌減少50%～89%，但仍超過(guò)200

mg/24小時(shí)，持續(xù)6周。對(duì)不分泌型骨髓瘤的患者，骨髓涂片和環(huán)鋸骨髓活檢（如果進(jìn)行活檢）漿細(xì)胞減少25%～49%，持續(xù)6周。軟組織漿細(xì)胞瘤大小減少25%～49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加。無(wú)變化(NC)未達(dá)到MR或疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)。平臺(tái)期各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定（判斷療效時(shí)，各指標(biāo)變化在上下25%以?xún)?nèi)）維持3個(gè)月。第34頁(yè)/共51頁(yè)MM療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):Bladé標(biāo)準(zhǔn)(3)表12：修訂后的SWOG標(biāo)準(zhǔn)療效分類(lèi)定義CR后復(fù)發(fā)至少符合以下一項(xiàng)：免疫固定法或常規(guī)電泳法發(fā)現(xiàn)血清或尿M蛋白重現(xiàn)，至少另一種試驗(yàn)證實(shí)。骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細(xì)胞5%。出現(xiàn)新的溶骨性病變，或新的軟組織漿細(xì)胞瘤，或殘留骨骼病變明顯增大。無(wú)其他原因引起的高鈣血癥。疾病進(jìn)展(PD)符合以下一項(xiàng)以上：血清M蛋白增加>25%，且絕對(duì)值增加≥5g/L，至少經(jīng)一次重復(fù)試驗(yàn)證實(shí)。24小時(shí)尿輕鏈蛋白分泌增加>25%，且絕對(duì)值增加≥200

mg/24小時(shí)，至少經(jīng)一次重復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。骨髓穿刺或環(huán)鋸活檢漿細(xì)胞增加>25%，且絕對(duì)值增加≥10%。已有的骨骼病變或軟組織漿細(xì)胞瘤大小明確增加。出現(xiàn)新的骨骼病變或軟組織漿細(xì)胞瘤。無(wú)其他原因引起的高鈣血癥。第35頁(yè)/共51頁(yè)歐洲多發(fā)性骨髓瘤治療流程所有MM病人100%I期27%(0-70%)II期和/或

III期73%(30-100%)進(jìn)展TTP:1-3年一線(xiàn)治療92%(60-100%)觀察(觀察&等待)第36頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇化療高劑量化療聯(lián)合移植放療維持治療(e.g.a-干擾素,強(qiáng)的松)支持治療EPO改善貧血疼痛控制藥物雙膦酸鹽針對(duì)骨病變生長(zhǎng)因子抗生素脊柱支架控制飲食運(yùn)動(dòng)急診處理(e.g.血液透析,漿細(xì)胞去除,手術(shù))耐藥或難治性疾病的治療新的治療方法第37頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤的新藥及研發(fā)中的藥物沙立度胺及其類(lèi)似物Revimid?/Actimid?萬(wàn)珂?(蛋白酶體抑制劑)楷萊(長(zhǎng)效阿霉素)Trisenox?(砷劑)Holmium?

骨靶向性放療Genasense?(antisense-bcl2drug)FarnesyltransferaseinhibitorsR115777,FTI-277,Zarnestra?Mini異基因（非骨髓損毀性）移植第38頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤的一線(xiàn)治療通常采用的一線(xiàn)治療方案常用化療方案：較年輕病人：VAD,M2老年、體質(zhì)差者：MP或單用馬法蘭（M）不能耐受化療者：TD(沙立度胺+/-地塞米松）支持治療：雙膦酸鹽,輸血,麻醉劑,EPO疾病分期不影響治療的確定方案選擇的影響因素：年齡及總體健康狀況第39頁(yè)/共51頁(yè)

干細(xì)胞移植（一線(xiàn)或二線(xiàn)治療）對(duì)較年輕患者是重要和有效的治療手段自體HSCT通常<60歲“生理”年齡和體力狀況很重要可達(dá)65-70歲?以馬法蘭作為預(yù)處理異體限于55歲以下的病人移植相關(guān)死亡發(fā)生率高以CTX+TBI作為預(yù)處理HSCT一線(xiàn)作為較年輕、低風(fēng)險(xiǎn)患者的選擇

更多在首次緩解后進(jìn)行二線(xiàn)治療后的解救治療部分病人接受二次移植有應(yīng)用更普遍的趨勢(shì)第40頁(yè)/共51頁(yè)MM二線(xiàn)治療二線(xiàn)方案C-VAMP

[cyclophosphamide+vincristine+doxorubicin+methylprednisolone]，準(zhǔn)備進(jìn)行移植VMCPVEDCEPFMD必須輔以有效的支持治療第41頁(yè)/共51頁(yè)MM三線(xiàn)治療手段治療重點(diǎn)為穩(wěn)定病情維持生活質(zhì)量和體力狀況支持治療病人多在12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展第42頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤

臨床治療效果第43頁(yè)/共51頁(yè)多發(fā)性骨髓瘤:治療現(xiàn)狀復(fù)發(fā)療效短暫生存期1-3年診斷生存期3-5年生存期<12個(gè)月不治療復(fù)發(fā)及難治對(duì)所有治療抵抗通常為致死性生存6-9個(gè)月

一線(xiàn)：