《藥理學(xué)》Chapter 20 鎮(zhèn)痛藥

第二十章鎮(zhèn)痛藥

Chapter20Analgesics

1知識要點(diǎn)1.嗎啡的作用及原理，阿片受體分型及意義，臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，中毒搶救及禁忌證。

2.人工合成鎮(zhèn)痛藥哌替定、芬太尼、美沙酮、噴他佐辛的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及成癮性。

3.丁丙諾啡、噴他佐辛、曲馬朵的特點(diǎn)及應(yīng)用。

4.阿片受體拮抗藥：納洛酮、納屈酮的作用。2疼痛快痛（劇痛）：尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，刺激消除后立即消失。慢痛（鈍痛）：

定位不明確的“燒灼痛”，發(fā)生較慢，持續(xù)時間長。3疼痛的傳入遞質(zhì)：谷氨酸（Glu）P物質(zhì)4癌癥疼痛5疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)6病理生理意義：疼痛對機(jī)體具有保護(hù)作用；劇烈疼痛也可帶給病人極大痛苦，且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。臨床意義：疼痛的部位和性質(zhì)具有診斷意義。對診斷未明的疼痛不宜過早用藥物止痛，以免掩蓋病情，貽誤診斷。72004年國際疼痛學(xué)會把每年10月中旬的第一周定為“世界疼痛日”

8緩解疼痛的藥物9

鎮(zhèn)痛藥（analgesics）定義：一類作用于CNS緩解或消除疼痛的藥物，用于治療各種原因引起的急、慢性疼痛。又稱阿片類鎮(zhèn)痛藥，opiateanalgesics麻醉性鎮(zhèn)痛藥，narcoticanalgesics

成癮性鎮(zhèn)痛藥，opioidanalgesics10阿片opioids數(shù)千年前嗎啡morphine哌替啶美沙酮埃托啡芬太尼鎮(zhèn)痛成癮18061950s—至今夢神，上帝給人的最好的禮物11JuliusAxelrod(1912-2005)SolomonSnyder(1938-?)CandacePert（發(fā)現(xiàn)阿片受體）師從天才12阿片受體μ受體1、2

δ受體1、2

κ受體1、2、3

13分布廣泛與情緒和精神活動有關(guān)的邊緣系統(tǒng)和藍(lán)斑核阿片受體密度最高。與痛覺的整合和感受有關(guān)的丘腦內(nèi)側(cè)、腦室和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體密度高。鎮(zhèn)痛作用與μ、δ、κ3種阿片受體有關(guān).14阿片受體激動效應(yīng)激動時效應(yīng)μδκ鎮(zhèn)痛主要為μ1介導(dǎo)++++呼吸抑制+++++瞳孔縮小縮小-胃腸活動減少減少-平滑肌痙攣++++-行為、精神活動μ1:欣快++欣快++煩躁不安++μ2:鎮(zhèn)靜++鎮(zhèn)靜++鎮(zhèn)靜++身體依賴性+++++15內(nèi)源性阿片肽甲硫氨酸-腦啡肽亮氨酸-腦啡肽β-內(nèi)啡肽強(qiáng)啡肽A&B強(qiáng)嗎啡肽?&П

Tyr-Gly-Gly-Phe-(MetorLeu)-….β-內(nèi)啡肽16內(nèi)源性阿片肽鎮(zhèn)痛產(chǎn)生機(jī)制突觸后膜突觸前膜P物質(zhì)阿片受體含腦啡肽神經(jīng)元痛覺傳導(dǎo)方向痛覺17內(nèi)源性阿片肽阿片受體AC(+)(-)K+外流↑Ca2+內(nèi)流↓突觸前膜遞質(zhì)釋放↓后膜超極化痛覺信號傳入(-)疼痛感受神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)：Glu、P物質(zhì)μ受體μ受體二級上傳神經(jīng)元前膜后膜AC-腺苷酸環(huán)化酶18阿片生物堿菲類：嗎啡和可待因，是主要鎮(zhèn)痛成分。

異喹啉類：罌粟堿，無鎮(zhèn)痛作用，松弛血管平滑肌的作用。19阿片類鎮(zhèn)痛藥

Opioidanalgesics可待因嗎啡納洛酮（μ受體拮抗劑）20疼痛感受器脊髓脊髓后角臂旁核延髓腦橋皮質(zhì)丘腦內(nèi)側(cè)（+）脊髓后角的μ-受體、-受體和-受體：：

（+）位于腦橋和延髓的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、下丘腦、邊緣系統(tǒng)μ-受體和-受體藥物鎮(zhèn)痛產(chǎn)生機(jī)制21

藥物μκ激動劑++部分激動劑±+拮抗劑--海洛因噴他佐辛納洛酮22部分激動劑劑量增大到一定程度后呼吸抑制及鎮(zhèn)痛出現(xiàn)最高極限，較安全，但鎮(zhèn)痛不滿意23Drugsμδκ激動劑嗎啡++++++可待因+++派替啶（杜冷丁）++++美沙酮+++\\埃托啡+++++++++芬太尼++++\部分激動劑噴他佐辛+-+++納布啡+-（+）（++）拮抗劑納絡(luò)酮------納曲酮------24激動劑1.高效能激動劑：嗎啡，Morphine氫化嗎啡，Hydromorphone海洛因，Heroin芬太尼，F(xiàn)entanyl派替啶，Pethidine2.中等效能激動劑：可待因，Codeine25嗎啡(morphine)體內(nèi)過程：吸收：口服易吸收，首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度25%分布：血漿蛋白結(jié)合率30%，分布于全身，但較難通過BBB（3%）代謝：肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，代謝物嗎啡-6-葡萄糖醛酸活性更強(qiáng)，難通過BBB排泄：主要腎排，少量糞排、乳汁排泄腎功能不全和老年人排泄慢，易蓄積中毒26藥理作用：271.中樞系統(tǒng)：作用于大腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和脊髓膠質(zhì)區(qū)(1)鎮(zhèn)痛：對慢性疼痛作用優(yōu)于銳痛提高痛閾，意識清楚鎮(zhèn)靜，欣快(2)抑制呼吸:(-)腦橋呼吸調(diào)整中樞

↓呼吸中樞對CO2的敏感性過量致死的主要原因中毒表現(xiàn)有潮式呼吸用于心源性哮喘的原因之一28(3)鎮(zhèn)咳:(-)延髓咳嗽中樞(4)縮瞳：(+)中腦的μ受體和受體→(+)支配瞳孔括約肌的副交感神經(jīng)(5)惡心嘔吐：(+)延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(6)其他：(-)促性腺激素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的釋放→LH、FSH、ACTH↓(-)抗利尿激素的釋放中毒表現(xiàn)有針尖狀瞳孔用于止咳292.外周作用(1)興奮內(nèi)臟平滑?。涸黾游改c道張力、抑制中樞→蠕動↓、便意遲鈍→便秘增加輸尿管和膀胱平滑肌張力→尿潴留膽道括約肌收縮→膽絞痛，急性胰腺炎抑制子宮收縮力及收縮頻率→產(chǎn)后大出血(2)心血管系統(tǒng)：非特異性組胺釋放→血管舒張→體位性低血壓抑制呼吸→CO2

潴留→腦血管擴(kuò)張用于止瀉303.免疫系統(tǒng)免疫抑制：抑制淋巴細(xì)胞增殖減少細(xì)胞因子分泌減弱NKC細(xì)胞毒抑制HIV誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)毒品吸食者易感HIV的可能原因31臨床作用：1.鎮(zhèn)痛用于各種原因?qū)е碌奶弁?，尤其劇痛和其他?zhèn)痛藥無效的疼痛。膽、腎絞痛：加用M受體阻斷藥如阿托品心肌梗死性心前區(qū)劇痛：鎮(zhèn)靜和擴(kuò)血管對神經(jīng)壓迫性疼痛療效較差322.心源性哮喘的輔助治療急性左心衰竭→急性肺水腫→呼吸困難嗎啡類藥物作用：

(1)鎮(zhèn)靜+欣快→煩躁恐懼↓

(2)抑制呼吸中樞對CO2敏感性→呼吸變深慢

(3)擴(kuò)張血管→↓回心血量→↓心臟負(fù)荷333.止咳嗎啡對各種原因引起的咳嗽均有效。因成癮性強(qiáng)，一般不用。必要時，以可待因用于治療干咳無痰的病人。4.止瀉嗎啡可減輕急慢性腹瀉的癥狀。除非必要，臨床忌用嗎啡止瀉。34不良反應(yīng)：治療量常見不良反應(yīng)：惡心、嘔吐；嗜睡、頭暈；便秘、右上腹不適、少尿、排尿困難；呼吸緩慢；體位性低血壓、心動過緩等35長期使用引起耐受和依賴性：耐受性：表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短可能與一種阻止嗎啡入BBB的一種糖蛋白增加以及孤啡肽生成增加有關(guān)36長期使用引起耐受和依賴性：耐受性:藥物反復(fù)使用后，機(jī)體對藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短?？赡茉颍?/p>

1.受體下調(diào)2.受體磷酸化

3.受體下陷4.G蛋白脫偶聯(lián)

5.激活腺苷酸環(huán)化酶上調(diào)

6.孤啡肽生成增加——對抗阿片類藥物作用。37藥理作用戒斷癥狀鎮(zhèn)痛疼痛敏感性增高欣快煩躁不安、焦慮鎮(zhèn)靜興奮、失眠便秘腹瀉呼吸抑制過度換氣、汗毛豎立依賴性：表現(xiàn)為軀體依賴性和精神依賴性停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀，病人出現(xiàn)病態(tài)人格，有明顯強(qiáng)迫性覓藥行為（成癮）等38阿片類藥物身體依賴性的機(jī)制長期給藥藍(lán)斑核脊髓背根神經(jīng)節(jié)旁巨細(xì)胞核阿片受體(+)AC-cAMP系統(tǒng)↑神經(jīng)組織對阿片產(chǎn)生適應(yīng)性撤藥不適應(yīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂39阿片類藥物精神依賴性的機(jī)制長期給藥中腦腹側(cè)被蓋區(qū)伏核區(qū)DA神經(jīng)元阿片受體(+)DA↑DA神經(jīng)元(+)精神依賴性40過量引起急性中毒：表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔、潮式呼吸、血壓下降、紫紺、體溫下降，呼吸麻痹。搶救：人工呼吸適度給氧加用呼吸興奮劑靜脈注射阿片受體阻斷藥納洛酮41禁忌癥：呼吸抑制→

哮喘、呼吸功能不全的患者禁用增高顱內(nèi)壓→顱腦外傷者禁用抑制子宮收縮→禁用于分娩止痛可通過乳汁分泌→哺乳期婦女禁用42藥物相互作用：1.鎮(zhèn)靜催眠藥、三環(huán)類抗抑郁藥、乙醇等可增強(qiáng)嗎啡的中樞抑制效應(yīng)，延長其作用時間；2.吩噻嗪類藥物如氯丙嗪可增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及心血管作用。3.苯丙胺（安非他明）：提高嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，克服鎮(zhèn)靜作用，減少嗎啡用量4.抗組胺藥：增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，減少嗎啡用量43嗎啡藥物作用特點(diǎn)總結(jié)鎮(zhèn)痛代表嗎啡類，止痛同時惹欣快，止喘止咳又止瀉，長期應(yīng)用易成癮，過量中毒呼吸抑，納洛酮救針尖瞳。44可待因(Codeine)化學(xué)結(jié)構(gòu)：嗎啡的衍生物，嗎啡第3位酚羥基的甲基取代物體內(nèi)過程：脂溶性>嗎啡，更易通過中樞肝代謝，脫甲基為嗎啡發(fā)揮作用藥理作用：鎮(zhèn)痛=1/2-1/10嗎啡，鎮(zhèn)咳=1/4嗎啡臨床應(yīng)用：中等程度的止痛和劇烈干咳不良反應(yīng)：呼吸抑制<嗎啡，無鎮(zhèn)靜作用，欣快、成癮<嗎啡45人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥1.特點(diǎn)：安全有效、成癮性低2.代表藥物：

哌替啶(杜冷丁)

芬太尼美沙酮

46臨床應(yīng)用：1.鎮(zhèn)痛：代替嗎啡用于各種劇痛產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4h禁用2.心源性哮喘3.麻醉前給藥和人工冬眠：減少麻醉藥用量，縮短誘導(dǎo)期冬眠合劑=氯丙嗪+異丙嗪+哌替啶47不良反應(yīng)：治療量：可致惡心、嘔吐、體位性低血壓等。久用：產(chǎn)生耐受性和成癮性。過量：明顯抑制呼吸。禁用：支氣管哮喘和顱腦外傷病人。48藥物相互作用：與MAO抑制藥合用可引起高熱、驚厥、呼吸抑制、昏迷甚至死亡；氯丙嗪、異丙嗪、三環(huán)類抗抑郁藥加重本品的呼吸抑制；苯巴比妥誘導(dǎo)肝藥酶可增加本品的血漿清除率，加速藥物排泄。49哌替啶(Pethidine，杜冷丁)體內(nèi)過程：口服生物利用度40-60%，一般注射給藥。血漿蛋白結(jié)合率40%，半衰期3小時。經(jīng)肝代謝為哌替啶酸和去甲哌替啶。后者有明顯中樞興奮作用。50藥理作用：

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

(1)鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的1/7-1/10。成癮較慢，戒斷癥狀持續(xù)時間較短。

(2)消除緊張、焦慮、煩躁不安等反應(yīng)。

(3)抑制呼吸：較弱。降低呼吸中樞對CO2的敏感性。

(4)興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)→惡心嘔吐

(5)增加前庭器官的敏感性→眩暈512.平滑肌

(1)提高胃腸道平滑肌、括約肌張力，減少推進(jìn)性蠕動。

因作用時間短—不引起便秘

(2)引起膽道括約肌痙攣，作用弱于嗎啡

(3)大劑量收縮支氣管平滑肌523.心血管系統(tǒng)

(1)體位性低血壓

擴(kuò)張血管，外周阻力↓，抑制壓力感受器反射

促進(jìn)組胺釋放

(2)抑制呼吸——CO2積蓄——腦血管擴(kuò)張———顱內(nèi)壓增高。53臨床應(yīng)用：

1.鎮(zhèn)痛

對各種疼痛有效。

絞痛患者需合用解痙藥（阿托品）

鎮(zhèn)痛作用、成癮性弱于嗎啡

能通過胎盤，產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4小時內(nèi)不宜使用。

542.麻醉前給藥及人工冬眠

鎮(zhèn)靜，消除術(shù)前緊張，減少麻醉藥用量。

與氯丙嗪、異丙嗪合用—冬眠合劑3.心源性哮喘

鎮(zhèn)靜和欣快，減輕病人的煩躁和恐懼

抑制中樞對CO2敏感性————呼吸由淺快變深慢

擴(kuò)血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)荷55芬太尼(fentanyl)藥理作用：-受體激動藥，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，約為嗎啡80倍。不良反應(yīng)：對心血管系統(tǒng)影響小，常用于心血管手術(shù)麻醉也引起呼吸抑制、欣快和成癮性。臨床應(yīng)用：用于各種原因引起的劇痛。與氟哌利多合用作為神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛，完成某些小手術(shù)或醫(yī)療檢查等。和氧化亞氮或其他吸入麻醉劑合用，增強(qiáng)麻醉效果56美沙酮(Methadone)藥理作用：-受體激動藥鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，持續(xù)時間長；體內(nèi)過程：t1/2長，達(dá)35h，易蓄積不良反應(yīng)：抑制呼吸，縮瞳，便秘等作用弱；成癮性產(chǎn)生較慢，戒斷癥狀輕。臨床應(yīng)用：各種劇痛，嗎啡和海洛因的脫毒治療。57部分激動劑丁丙諾啡，nuprenorphine噴他佐辛，Pentazocine曲馬朵，tramadol58丁丙諾啡（nuprenorphine）作用機(jī)制：μ受體部分激動劑封頂效應(yīng)：劑量達(dá)到一定血藥濃度后，效應(yīng)不再隨劑量升高而增加，具有較高安全性臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)痛和阿片類依賴的脫毒治療給藥方式：舌下含服，避開首關(guān)效應(yīng)肌注、靜注59噴他佐辛(pentazocine,鎮(zhèn)痛新)作用機(jī)制：κ受體激動藥和μ受體拮抗藥和部分激動劑藥理作用：具有封頂效應(yīng)鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的1/3呼吸抑制是嗎啡的1/2不良反應(yīng)：無明顯欣快感和成癮性，但對嗎啡有催癮作用大劑量可加快心率和升高血壓臨床應(yīng)用：慢性疼痛，非限制性鎮(zhèn)痛藥60曲馬朵（tramadol）作用機(jī)制：μ-受體弱激動藥，可阻斷NE的重攝取，增加中樞5-HT的釋放。臨床應(yīng)用：外科、產(chǎn)科手術(shù)及晚期腫瘤疼痛，效果≈哌替啶不良反應(yīng)：如呼吸抑制、便秘等較嗎啡類藥物少見，藥物耐受性和藥物依賴性也較輕急性中毒表現(xiàn)為呼吸抑制和驚厥，可用納洛酮和地西泮。61

作用機(jī)制:可能與通過抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)、阻滯腦內(nèi)多巴胺受體的功能有關(guān)。治療量無成癮性。藥理作用：具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠及安定作用。其鎮(zhèn)痛作用弱于哌替啶，強(qiáng)于解熱鎮(zhèn)痛藥。臨床應(yīng)用：對慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛效果較好對急性銳痛(如手術(shù)后疼痛，創(chuàng)傷性疼痛等)、晚期癌癥痛效果較差。其他：羅通定(Rotundine)62阿片受體拮抗劑納洛酮naloxone納曲酮naltrexone化學(xué)結(jié)構(gòu)：均與morphine相似；作用機(jī)制：對μ、δ和κ受體均有競爭性拮抗作用。給藥方式：口服利用度低，一般注射給藥。63藥理作用：能快速對抗阿片類藥物過量中毒所致的呼吸抑制和血壓下降等。臨床應(yīng)用：阿片類藥物中毒解救誘導(dǎo)戒斷癥狀，用于阿片類成癮的鑒別診斷試用于中風(fēng)、乙醇中毒、脊髓和腦創(chuàng)傷試用于阿片類成癮戒毒后復(fù)吸的治療不良反應(yīng)：對長期應(yīng)用阿片類藥物者有催癮作用；64腫瘤疼痛的治療51.1%癌癥病人有不同程度的疼痛，70%的晚期癌癥病人認(rèn)為癌痛是主要癥狀，30%的癌癥病人有難以忍受的劇烈疼痛。65止痛藥物非阿片類藥物適用于輕至中度疼痛非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物-芬必得阿片類藥物用于中至重度疼痛可待因（弱效）、嗎啡（強(qiáng)效）輔助性藥物抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗驚厥、糖皮質(zhì)激素安定66腫瘤疼痛三階梯治療第