醫(yī)學(xué)免疫學(xué)固有免疫系統(tǒng)及其免疫應(yīng)答新

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)固有免疫系統(tǒng)及其免疫應(yīng)答新第1頁/共41頁主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識別機(jī)制天然免疫的生物學(xué)意義第2頁/共41頁概述免疫系統(tǒng)的功能免疫防御、免疫自穩(wěn)、免疫監(jiān)視免疫防御

-天然免疫（固有免疫、非特異性免疫）：

生來即有，泛特異性，無記憶性

-特異性免疫（適應(yīng)性免疫、特異性免疫）：后天獲得，高度抗原特異性，免疫記憶第3頁/共41頁Characteristics

ofInnateandAdaptiveImmunityNoImmunologicmemoryAntigenindependentNotimelagNotantigenspecificAntigendependentAlagperiodAntigenspecificDevelopmentofmemoryInnateImmunityAdaptiveImmunity第4頁/共41頁Components

ofInnateandAdaptiveImmunityInnateImmunityAdaptiveImmunityskin,gutVilli,lungcilia,etcmanyproteinandnon-proteinsecretionsphagocytes,NKcelleosinophils,physicalbarrierssolublefactorscellsnoneImmunoglobulins(antibody)TandBlymphocytes第5頁/共41頁免疫防御天然免疫屏障結(jié)構(gòu)體表屏障：物理、化學(xué)、生物屏障內(nèi)部屏障：血腦屏障、血胎屏障吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞NK、gdT、B-1、NKT、肥大細(xì)胞、體液中的抗菌物質(zhì)：補(bǔ)體、防御素、炎性介質(zhì)適應(yīng)性免疫黏膜免疫系統(tǒng)體液免疫：抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體細(xì)胞免疫CTLTDTH及其釋放的CK第6頁/共41頁主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識別天然免疫的生物學(xué)功能第7頁/共41頁*

屏障結(jié)構(gòu)

-皮膚粘膜屏障

-內(nèi)部屏障*參與天然免疫的分子*參與天然免疫的細(xì)胞天然免疫系統(tǒng)的組成第8頁/共41頁物理屏障：皮膚黏膜、腸蠕動、呼吸道上皮纖毛運(yùn)動、尿液沖洗?；瘜W(xué)屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、補(bǔ)體等。生物學(xué)屏障：皮膚黏膜寄生的正常菌群，如大腸桿菌可分泌細(xì)菌素抑制厭氧菌和革蘭氏陽性菌定居和繁殖。體表屏障第9頁/共41頁內(nèi)部屏障：

血－腦脊液屏障軟腦膜、脈絡(luò)叢第10頁/共41頁內(nèi)部屏障：

血胎屏障（基蛻膜）絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞第11頁/共41頁*屏障結(jié)構(gòu)*參與天然免疫的分子

防御素補(bǔ)體溶菌酶炎性介質(zhì)*參與天然免疫的細(xì)胞

天然免疫系統(tǒng)的組成第12頁/共41頁

防御素*一組耐受蛋白酶的多肽，哺乳動物a和b防御素*對細(xì)菌、真菌、有包膜的病毒有直接殺傷活性溶菌酶*來源于巨噬細(xì)胞，存在于各種體液、外分泌液和巨噬細(xì)胞溶酶體中*水解細(xì)菌胞壁的肽聚糖，使細(xì)菌溶解；可激活補(bǔ)體，促吞噬補(bǔ)體系統(tǒng)*感染早期，抗體尚未產(chǎn)生時，通過MBL或旁路激活補(bǔ)體，引起溶菌，發(fā)揮第一道防御功能*趨化(C3a、C5a、C567)、調(diào)理（C3b）、免疫粘附(C3b)及促炎作用(C3a、C5a)第13頁/共41頁補(bǔ)體的抗感染作用第14頁/共41頁炎性介質(zhì)促炎細(xì)胞因子（TNF-a、IL-1,6,8，IFN-g)可致炎、致熱、促進(jìn)肝臟合成急性期反應(yīng)蛋白、趨化和激活吞噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞、抑制病毒復(fù)制及胞毒作用活性氧和NO參與對病原體的殺傷脂質(zhì)介質(zhì)（如LTB4、前列腺素、PAF等）參與炎癥反應(yīng)，利于局限病原體及炎性細(xì)胞向炎癥灶的滲出第15頁/共41頁*屏障結(jié)構(gòu)*參與天然免疫的分子*參與天然免疫的細(xì)胞

吞噬細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞

淋巴細(xì)胞：

NK細(xì)胞、gdT細(xì)胞、B-1細(xì)胞

肥大細(xì)胞天然免疫系統(tǒng)的組成第16頁/共41頁

中性粒細(xì)胞

募集：黏附、滲出、趨化吞噬和殺傷：

-無氧殺傷：乳酸、溶菌酶、乳鐵蛋白

-有氧殺傷：H2O2、氧自由基、NO

單核/巨噬細(xì)胞

募集：黏附、滲出、趨化吞噬和殺傷：無髓過氧化物酶分泌細(xì)胞因子遞呈抗原

吞噬細(xì)胞第17頁/共41頁中性粒細(xì)胞的趨化趨化：細(xì)胞沿著趨化因子濃度梯度，由低濃度向高濃度作定向運(yùn)動第18頁/共41頁吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的作用第19頁/共41頁NK細(xì)胞效應(yīng)機(jī)制:抗病毒、抗腫瘤（1）胞毒效應(yīng)：ADCC,穿孔素和顆粒酶（2）分泌細(xì)胞因子：IFN-g增強(qiáng)其胞毒作用，誘導(dǎo)MΦ活化靶細(xì)胞NK細(xì)胞ADCC第20頁/共41頁gdT細(xì)胞分布：黏膜、上皮、外周血抗原識別受體多樣性較少，應(yīng)答較局限以非MHC的限制性方式識別完整的多肽抗原，還可識別CD1遞呈的非多肽抗原參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞內(nèi)菌和病毒感染的第一道防線第21頁/共41頁B-1

細(xì)胞

(CD5+)分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層抗原識別受體多樣性較少，主要針對TI2抗原,產(chǎn)生IgM主要承擔(dān)腹腔、胸腔等體腔部位的非特異性免疫防御功能第22頁/共41頁

分布：鄰近血管、神經(jīng)、和腺體，易遭遇入侵的病原體在LPS、C3a、C5a作用下→釋放生物活性介質(zhì)→發(fā)揮趨化、激活補(bǔ)體和致炎效應(yīng)肥大細(xì)胞第23頁/共41頁表面標(biāo)志：NK1.1，TCR/CD3定居肝臟、骨髓抗原識別譜較窄，主要針對CD1分子所遞呈的脂類和糖脂類抗原殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制與CTL類似NKＴ細(xì)胞第24頁/共41頁主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識別天然免疫的生物學(xué)功能第25頁/共41頁*識別特點(diǎn)*病原相關(guān)識別模式*模式識別受體天然免疫的識別機(jī)制第26頁/共41頁

天然免疫與特異性免疫的識別特點(diǎn)識別特點(diǎn)天然免疫特異性免疫識別抗原種類僅識別微生物既可識別微生物分子抗原和靶分子結(jié)構(gòu)及其產(chǎn)物的組分（PAMP）也可識別非微生物抗原 識別的特異性泛特異性 高度特異性識別不同種類的微生物微生物的不同抗原表位識別受體基因在胚系中編碼在個體發(fā)育過程中重排 （BCR體細(xì)胞基因突變）識別受體分布非克隆化 克隆化

第27頁/共41頁病原相關(guān)分子模式

（pathogenassociatedmolecularpattern，PAMP）定義：一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，可被非特異性免疫細(xì)胞所識別。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等PAMP的特征：

-通常為病原微生物所特有，而宿主細(xì)胞不產(chǎn)生

-為微生物的生存或致病性所必需

-為宿主天然免疫細(xì)胞泛特異性識別的分子基礎(chǔ)

第28頁/共41頁定義：一類主要表達(dá)于天然免疫細(xì)胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種PAMP的識別分子PRR的生物學(xué)特征：

*較少多樣性*非克隆性表達(dá):同一類型細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）表達(dá)的PRR具有相同的特異性*介導(dǎo)快速的生物學(xué)反應(yīng)，無需細(xì)胞增殖幾類重要的PRR：MBL、甘露糖受體、清道夫受體、Toll樣受體

模式識別受體

(pattern-recognitionreceptors，PRR)第29頁/共41頁分泌型PRR甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）*屬于肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白*識別并結(jié)合G-/G+菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖*激活MBL補(bǔ)體途徑，發(fā)揮調(diào)理、致炎作用第30頁/共41頁

甘露糖受體：特異性識別微生物細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬細(xì)胞吞噬

清道夫受體：識別并與細(xì)菌細(xì)胞壁某些組分結(jié)合，有效地清除血循環(huán)中的細(xì)菌膜型PRR：內(nèi)吞型PRR第31頁/共41頁

定義：

為一家族分子，因其胞外段與一種果蠅蛋白Toll同源而得名，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)十余種

TLR的生物學(xué)特征：

*TLR識別的配體均屬于保守的PAMP，并向機(jī)體提供微生物感染的信號*幾乎所有TLR均可單獨(dú)或共同識別多種結(jié)構(gòu)不同的配體，某些TLR（TLR4)則須依賴于輔助蛋白才能識別相應(yīng)配體*TLR與相應(yīng)配體結(jié)合啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)Toll樣受體

（Toll-likereceptor,TLR)

第32頁/共41頁TLR的生物學(xué)功能

激活天然免疫識別微生物PAMP向機(jī)體發(fā)出危險信號，啟動天然免疫激活巨噬細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)介導(dǎo)炎性反應(yīng)啟動特異性免疫應(yīng)答激活A(yù)PC表達(dá)MHC、共刺激分子和細(xì)胞因子參與T細(xì)胞等的激活和增殖。第33頁/共41頁TLR的生物學(xué)功能第34頁/共41頁主要內(nèi)容概述天然免疫系統(tǒng)的組成天然免疫的識別天然免疫的生物學(xué)功能第35頁/共41頁天然免疫的生物學(xué)意義抗感染抗腫瘤維持自身耐受參與特異性免疫：參與特異性免疫的啟動影響特異性免疫的強(qiáng)度影響特異性免疫的類型第36頁/共41頁天然免疫啟動特異性免疫應(yīng)答提供T細(xì)胞第一活化信號：

APC表面PRR（甘露糖受體，清道夫受體）識別PAMP介導(dǎo)APC吞噬、攝取病原體（抗原遞呈）提供T細(xì)胞第二活化信號：APC表面TLR識別PAMP啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)上調(diào)MHC-II類分子和共刺激分子B7的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)：TLR啟動胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)細(xì)胞因子（如IL-12、趨化因子等）表達(dá)第37頁/共41頁

天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答強(qiáng)度

*抗原被補(bǔ)體活化片段C3d包被

同時與BCR和CD21（CR2)結(jié)合

B細(xì)胞對抗原產(chǎn)生應(yīng)答的閾值B細(xì)胞對TD-Ag應(yīng)答強(qiáng)度*危險因素

激活A(yù)PC，促進(jìn)表達(dá)B7

B7/CD28提供共刺激信號T細(xì)胞活化的閾值

第38頁/共41頁天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答的類型

天然免疫細(xì)胞表面PRR

識別不同PAMP而被激活表達(dá)不同細(xì)胞因子譜誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化為不同亞群決定特異性免疫應(yīng)答類型

第39頁/共41頁Th1和Th2細(xì)胞的分化IL-12IFN-MacrophageNK