傳染病學(xué)教學(xué)課件：抗菌藥物臨床合理使用

11抗菌藥物臨床合理使用2015年12月1日21概念抗菌藥物：具有殺菌或抗菌活性，主要供全身應(yīng)用治療各種細菌性感染的藥物，包括各種抗生素、磺胺藥、喹諾酮類、抗結(jié)核、抗真菌、硝咪唑類、呋喃類等化學(xué)藥物。也包括抗生素中的抗菌素，還包括具有抗菌作用的中草藥。

抗生素：高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅和抑制作用的微生物產(chǎn)物及其衍生物。

廣義的，針對所有能夠醫(yī)治殺滅的生命體，包括細菌、病毒、寄生蟲、腫瘤細胞等抗菌素是抗生素的一種，是指一類對細菌有抑制或殺滅作用的藥物，除部分抗生素外，還包括合成的抗菌素，比如磺胺類、喹諾酮類等，但不包括具有抗腫瘤作用的抗生素31抗菌藥物的發(fā)展史抗菌藥物的種類及特點抗菌藥合理應(yīng)用原則

Outline411928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1941年上市，標(biāo)志著人類進入抗生素時代51青霉素在二戰(zhàn)硝煙中神奇的療效使所有人都為之歡呼！611944年鏈霉素問世，用于結(jié)核病治療。目前氨基苷類有10余個品種。1952年紅霉素問世，近年來新大環(huán)內(nèi)酯類有新發(fā)展；60～70年代以來，

β-內(nèi)酰胺及喹諾酮類開發(fā)和應(yīng)用，抗菌藥物“大爆發(fā)”。目前投入市場超過200種?？咕幬铩按蟊l(fā)”71臨床常見抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類藥物四環(huán)素類糖肽類硝基咪唑類磺胺類抗真菌藥81常用抗菌藥物藥理學(xué)特點

91β-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類101青霉素類青霉素G：G+菌（除葡萄球菌外）、奈瑟菌屬、梅毒、鉤端螺旋體、炭疽等。耐酶青霉素：苯唑西林、雙氯西林、氯唑西林等，主要使用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌感染。氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林等，有廣譜抗菌活性。主要使用于腸球菌、敏感G-菌?？辜賳伟嗝顾兀喊⒙逦髁?、哌拉西林、美洛西林、羧芐西林等。有廣譜抗菌活性，對G-菌抗菌活性增強。111頭孢菌素類第一代頭孢菌素：對敏感G+/G-菌有效：耐青霉素葡萄球菌、大腸埃希菌、傷寒沙門菌、流感嗜血桿菌等，對G+菌作用偏強。注射：頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒?？诜侯^孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定其中頭孢唑林常用于預(yù)防手術(shù)后切口感染

121第二代頭孢菌素：抗菌譜廣，G+抗菌活性接近一代頭孢，對G-抗菌活性增強。但對不動桿菌、銅綠假單胞菌耐藥，變形桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌等敏感性差。注射：頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多口服：頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢呋辛酯131

第三代頭孢菌素：對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，抗菌譜更廣，對葡萄球菌作用減弱，對G-菌抗菌活性增強。適用嚴(yán)重G-菌感染和敏感G+菌感染、病因未明感染、醫(yī)院內(nèi)感染等。頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢咪唑、頭孢甲肟等。141第四代頭孢菌素：對頭孢菌素酶穩(wěn)定，抗銅綠假單胞，抗G+菌活性強于三代頭孢，對ESBL穩(wěn)定性差。頭孢匹肟、頭孢匹羅、頭孢噻利等。151

特別注意：所有頭孢菌素類對MRSA和腸球菌屬均無效,

且對ESBL和Ampc酶均不穩(wěn)定第一代頭孢菌素注射劑+氨基糖苷類，可加重腎毒性頭孢哌酮可導(dǎo)致低凝血酶原血癥或出血，合用維生素K可預(yù)防出血；亦可引起戒酒硫樣反應(yīng)，用藥期間及治療結(jié)束后72h內(nèi)應(yīng)避免攝入酒精161不典型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物頭霉素：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢米洛等?？咕V與二代頭孢相仿。厭氧菌，這是一般第一代到第四代頭孢不具備的特點。所以頭霉素是抗厭氧菌的頭孢菌素影響凝血,戒酒硫樣反應(yīng)氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢，抗菌譜同三代頭孢，抗菌譜廣，抗菌活性強。影響凝血。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南等，對G-腸桿菌科作用強，對G+菌、厭氧菌作用差，抗菌譜窄，無交叉過敏。171不典型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、比阿培南、帕尼培南、厄他培南抗菌活性甚強，對G+、G-、厭氧菌有抗菌活性，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。適用于嚴(yán)重感染、混合性感染、免疫功能缺陷者感染及病原不明重度感染。181碳青霉烯類抗生素

特別注意：碳青霉烯最突出的優(yōu)勢是具有更耐酶的特點，對AmpC酶和ESBL很穩(wěn)定，且與一般典型β-內(nèi)酰胺抗生素之間很少有交叉耐藥性本類藥物不宜用于治療輕癥感染，更不可作為預(yù)防用藥

亞胺培南/西司他丁易引起癲癇，美羅培南、帕尼培南-倍他米隆適合用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染191β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等。抑制β-內(nèi)酰胺酶活性，保護與其共用的β-內(nèi)酰胺類藥物免于水解。其復(fù)方制劑有：頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、阿莫西林/克拉維酸、替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等。201氨基糖甙類慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、鏈霉素、異帕米星、依替米星等。對G-菌有強效對部分G+菌（葡萄球菌）有效對厭氧菌無效211氨基糖甙類特點水溶性好，抗菌譜廣，殺菌藥胃腸吸收差，注射，qd。耳、腎毒性，神經(jīng)肌肉接頭阻滯（不能靜脈推）交叉耐藥多與頭孢菌素類聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生協(xié)同作用。221喹諾酮類第一代：萘啶酸，抗菌活性差，用于泌尿道感染第二代：吡哌酸，腸道、泌尿道感染。第三代：氟喹諾酮類，諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等，抗菌活性強，抗菌譜增大。第四代：莫西沙星等?？龟栃跃?、厭氧菌活性更強。呼吸喹諾酮類（左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）231喹諾酮類特點口服吸收好，同一品種具有口服及靜脈制劑；組織穿透力強，在肺組織濃度高；臨床應(yīng)用方便，較少有過敏反應(yīng)；抗菌譜較廣；對非典型病原體（軍團菌、支原體及衣原體等有效對細胞內(nèi)繁殖的病原體（結(jié)核桿菌等）有效；241大環(huán)內(nèi)酯類包括紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、吉他霉素等。對G-、G+菌抗菌活性不強主要使用在β內(nèi)酰胺抗生素?zé)o效的非典型病原體：支原體，衣原體，軍團菌等新型大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素等。251新大環(huán)內(nèi)酯類特點對胃酸穩(wěn)定，生物利用度高半衰期長組織濃度高抗菌譜拓寬，抗菌活性增強良好的抗菌藥物后效應(yīng)不良反應(yīng)少但，耐藥問題日益突出261四環(huán)素類四環(huán)素、金霉素、土霉素、半合成四環(huán)素（多西環(huán)素、米諾環(huán)素等）?？咕V廣，對各種細菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體有效。用于治療：立克次體病、支原體感染、衣原體感染、布魯菌病、霍亂、鼠疫等。271糖肽類(Glycopeptides)萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧對G+需氧菌（包括耐藥菌）有抗菌活性。用于耐藥G+菌感染。281糖肽類臨床上通常用于：甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）腸球菌屬耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）萬古霉素口服用于治療艱難梭菌引起的假膜性腸炎腎功能影響291噁唑烷酮類抗生素利奈唑胺是繼磺胺和喹諾酮之后，第三個結(jié)構(gòu)全新的合成抗菌藥物具有獨特的作用機理，良好的抗菌活性，廣泛覆蓋G＋菌。主要用于抗MRSA、VRE、PRSP被認為是解決G＋菌多藥耐藥的新方向和新希望301硝基咪唑類甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等對厭氧菌、滴蟲、阿米巴等有抗微生物活性?？诜杭倌ば阅c炎、Hp、牙周感染用于需氧菌和厭氧菌的混合感染，常與抗需氧菌抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。311磺胺類磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、復(fù)方SMZ、柳氮磺吡啶等常見的細菌耐藥率很高獨特的應(yīng)用價值：用于奴卡菌、肺孢子菌、弓形蟲等特殊病原體的感染?；前粪奏ゃy局部應(yīng)用。321其他抗菌藥物林可霉素、克林霉素：G+菌、厭氧菌等感染利福平：抗結(jié)核藥物，對葡萄球菌也有效磷霉素：廣譜抗菌藥，耐藥性低,對MRSA所致的嚴(yán)重感染，可采用萬古霉素聯(lián)合磷霉素治療呋喃妥因：可用于治療尿路感染等呋喃唑酮：治療腸道感染，Hp331抗真菌藥物兩性霉素和兩性霉素脂質(zhì)體：侵襲性真菌感染：隱球菌、播散性念珠菌、球孢子菌、組織胞漿菌、芽生菌等。但副作用大，不良反應(yīng)多。氟胞嘧啶：隱球菌、念珠菌等感染，常與兩性霉素合用于隱球菌性腦膜炎等治療。341吡咯類抗真菌藥物咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑等，局部用藥常見。三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，治療深部真菌病。351棘白菌素類抗真菌藥卡泊芬凈、米卡芬凈、安尼芬凈等：為廣譜抗真菌藥物，對念珠菌、曲菌、肺孢子菌等有強大抗菌活性，對新型隱球菌無效。361抗生素：萬用靈藥？

隨著時間的流逝，青霉素似乎變得不再那么強大產(chǎn)生耐藥性、二重感染出現(xiàn)新的感染或已控制感染“死灰復(fù)燃”371抗菌藥物的濫用及耐藥問題

中國是世界上濫用抗菌藥物最為嚴(yán)重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出，抗菌藥是國內(nèi)耗量最大的藥物：抗菌藥占門診處方量的40%以上，比例最大。住院患者79％應(yīng)用了1種或1種以上抗菌藥，而根據(jù)藥敏實驗而選擇的只占14％。381我國與國際藥品銷售比較抗菌藥物所占全部藥物份額我國：超過總量的1/4（25.38％）其中抗生素占3/4以上，頭孢菌素近一半。世界：以調(diào)脂藥、抗精神失常藥占多數(shù)頭孢菌素及抗菌復(fù)合物制劑僅占2％銷售額前10位藥物我國：有4種抗生素（多為頭孢類抗生素）且排名第一、二、四、五位世界：沒有抗菌藥391

住院患者的大處方79％含有抗菌藥

401衛(wèi)計委的控制要求住院患者抗菌藥物使用率不超過60%門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%抗菌藥物使用強度力爭控制在40DDD以下I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物比例不超過30%I類切口手術(shù)患者預(yù)防使用抗菌藥物時間不超過24小時住院患者外科手術(shù)預(yù)防使用抗菌藥物時間控制在術(shù)前30分鐘至2小時住院患者微生物檢驗樣本送檢率不低于30%411濫用誤區(qū)抗菌藥＝消炎退熱藥抗菌藥預(yù)防所有感染新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種一種抗菌藥物即可達到藥效的卻用2—3種口服抗菌藥物可達到效果的卻用靜脈注射使用超廣譜抗菌藥，臨床效果好說明用藥正確？療程長才保險，定植菌當(dāng)致病菌治療雖然全部耐藥，但有感染總要用些抗菌藥42耐藥性Result濫用二重感染過敏反應(yīng)感染未有效控制,反而加重我國每年有8萬人直接或間接死于抗生素濫用。431耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）

耐萬古霉素腸球菌（VRE）

耐萬古霉素葡萄球菌（VRSA）

耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌（包括NDM-1）

多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）

泛耐藥不動桿菌（PDR-AB）

產(chǎn)ESBL腸桿菌科細菌

多重耐藥結(jié)核桿菌（XTB）不斷涌現(xiàn)的耐藥性問題441何謂抗菌藥物的合理應(yīng)用？該不該用－有無抗菌藥物應(yīng)用指征選藥對不對－所選種類和品種是否合理使用正確不正確－給藥方案是否正確抗菌藥物應(yīng)用合理與否的評價標(biāo)準(zhǔn)有明顯療效安全風(fēng)險低－毒副作用少能減少或減緩細菌耐藥性發(fā)生費用經(jīng)濟451抗菌藥物的臨床應(yīng)用原則原則一：細菌感染是抗菌藥物應(yīng)用的唯一指征對各種細菌、真菌、支原體、衣原體、螺旋體等病原微生物感染有效。治療性用藥：懷疑或確診病原微生物感染的治療性用藥。預(yù)防性用藥：外科手術(shù)患者、部分傳染病接觸者等預(yù)防性用藥。461原則二：確定感染類型、明確病原、了解患者病理生理狀況與藥物特征，制定合理的治療方案。1、確定感染的部位和類型，前提。部位：?類型：社區(qū)獲得性?/醫(yī)院獲得性?抗菌藥物的臨床應(yīng)用原則4712、了解病原體種類、藥物敏感性，正確選擇藥物治療前標(biāo)本細菌培養(yǎng)檢查，據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。推斷可能的病原菌，掌握感染病原譜，結(jié)合當(dāng)?shù)啬退幥闆r經(jīng)驗性治療。4813、熟悉藥物藥理特征、不良反應(yīng)等，制定合理的治療方案。抗菌藥物PK/PD分類濃度依賴性：抗菌活性隨藥物濃度升高增加，Cmax/MIC大于10時，抗菌活性最強，濃度低于MIC仍有抑菌作用，一天一次更有效。氨基糖甙類、喹諾酮類、達托霉素、兩性霉素、甲硝唑等491抗菌藥物PK/PD分類時間依賴性：抗菌活性與藥物濃度大于MIC時間相關(guān)，濃度低于MIC無抑菌作用，需延長、維持有效濃度超過MIC的時間，一天多次有效。短PAE：青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類長PAE：萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素等501511抗菌藥物藥效動力學(xué)性質(zhì)與合理用藥抗菌藥物殺菌特性抗菌后效應(yīng)（PAE）

藥效指標(biāo)氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑、制霉菌素、兩性毒素B濃度依賴性殺菌強AUC/MIC或Cmax/MIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類和紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯時間依賴性殺菌短T>MIC萬古霉素、替考拉寧、力奈唑胺、氟康唑、阿奇霉素，時間依賴性長AUC/MIC521

臨床應(yīng)用氨基糖苷類每日一次療法√氟喹諾酮類每日一次療法？β-內(nèi)酰胺類每日一次療法×5314.根據(jù)患者生理、病理、免疫狀態(tài)選擇用藥：1.醫(yī)院感染，嚴(yán)重感染如敗血癥、感染性休克、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、重度燒傷、免疫功能低下等重癥患者，判斷可能病原菌及耐藥性，選擇殺菌作用強的抗菌藥物。2.肝腎功能減退患者考慮藥物對肝腎功能的影響。3.新生兒及老年人需要考慮特殊人群的生理特點、藥代動力學(xué)特點等。4.妊娠期和哺乳期考慮藥物對胎兒和嬰兒的影響。541抗

菌

藥

物（腎功能減退時的應(yīng)用）紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類

利福平

克林霉素

多西環(huán)素

氨芐西林

阿莫西林

哌拉西林

美洛西林

苯唑西林

頭孢哌酮

頭孢曲松

頭孢噻肟

頭孢哌酮/舒巴坦

氨芐西林/舒巴坦

阿莫西林/克拉維酸

替卡西林/克拉維酸

哌拉西林/三唑巴坦

氯霉素

兩性霉素B異煙肼

甲硝唑

伊曲康唑口

服液

可應(yīng)用，按原治療量或略減量青霉素羧芐西林阿洛西林頭孢唑啉頭孢噻吩頭孢氨芐頭孢拉定頭孢呋辛頭孢西丁頭孢他啶

頭孢唑肟頭孢吡肟氨曲南亞胺培南/西司他丁美羅培南氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星環(huán)丙沙星

磺胺甲噁唑甲氧芐啶氟康唑吡嗪酰胺可應(yīng)用，治療量需減少551抗

菌

藥

物（腎功能減退時的應(yīng)用）慶大霉素妥布霉素奈替米星阿米卡星卡那霉素鏈霉素萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧氟胞嘧啶伊曲康唑注射劑

避免使用，確有指征應(yīng)用者調(diào)整給藥方案*四環(huán)素土霉素

呋喃妥因萘啶酸特比萘芬

不宜選用

561抗菌藥物（肝功能減退的應(yīng)用）抗菌藥物肝功能減退時

青霉素頭孢唑啉頭孢他啶慶大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷類萬古霉素去甲萬古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星環(huán)丙沙星諾氟沙星

按原治療量應(yīng)用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧芐西林

頭孢噻吩頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮紅霉素克林霉素甲硝唑氟羅沙星氟胞嘧啶伊曲康唑嚴(yán)重肝病時減量慎用林可霉素

培氟沙星

異煙肼*肝病時減量慎用紅霉素酯化物四環(huán)素類氯霉素利福平兩性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺藥

肝病時避免應(yīng)用571抗菌藥物在妊娠期應(yīng)用的危險性分類

（FDA分類）A：在孕婦中研究證實無危險性，可安全使用。B：動物研究無危險性，人類研究資料不充分；或?qū)游镉卸拘?，人類研究無危險性；指征明確時慎用。C：動物研究顯示毒性，人類研究資料不充分，但用藥時患者受益可能大于危險性；有指征時，權(quán)衡利弊作出決定。D：已證實對人類有危險性，但仍可能受益；避免使用E：對人類致畸，危險性大于受益；禁止使用。581FDA分類抗微生物藥A.在孕婦中研究證實無危險性

B.動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或?qū)游镉卸拘?，但人類研究無危險性青霉素類頭孢菌素類青霉素類＋β內(nèi)酰胺酶抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素兩性霉素B特比萘芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.動物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時可能患者的受益大于危險性亞胺培南/西司他丁氯霉素克拉霉素萬古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺藥/甲氧芐啶氟喹諾酮類利奈唑胺乙胺嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺D.已證實對人類有危險性，但仍可能受益多氨基糖苷類

四環(huán)素類X.對人類致畸，危險性大于受益奎寧

乙硫異煙胺

利巴韋林591原則三：抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用非手術(shù)患者預(yù)防應(yīng)用原則：明確單純性病毒感染不需要預(yù)防性應(yīng)用?？捎糜陲L(fēng)濕熱復(fù)發(fā)、心內(nèi)膜炎的預(yù)防、流腦的預(yù)防等。但缺乏證據(jù)。通常不宜常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的情況：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、腫瘤、應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等患者?？咕幬锏呐R床應(yīng)用原則601內(nèi)科預(yù)防預(yù)防一、二種特殊細菌引起感染時可能有相當(dāng)效果，如目的為防止任何細菌侵入，往往徒勞無功在一段時間內(nèi)預(yù)防感染可能有效；如長期用藥預(yù)防常不能達到目的原發(fā)疾病可以恢復(fù)(或糾正)者，預(yù)防用藥可能有效；如原發(fā)病癥不能治愈或糾正，或用于免疫缺陷病人，預(yù)防用藥應(yīng)盡可能少用或不用；對免疫缺陷病人，可于出現(xiàn)感染征兆時作各種培養(yǎng)和藥敏試驗，并及早給予經(jīng)驗治療抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用611抗菌藥物的預(yù)防性應(yīng)用外科領(lǐng)域：主要用于預(yù)防術(shù)后傷口感染

接受手術(shù)者，在術(shù)前0.5～2小時內(nèi)給藥，或麻醉開始時給藥，使手術(shù)切口暴露時局部組織中已達到足以殺滅手術(shù)過程中入侵切口細菌的藥物濃度。如果手術(shù)時間超過3小時，或失血量大(>1500ml)，可手術(shù)中給予第2劑?？咕幬锏挠行Ц采w時間應(yīng)包括整個手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時，總的預(yù)防用藥時間不超過24