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文檔簡(jiǎn)介
腫瘤免疫與實(shí)驗(yàn)診斷
TUMORIMMUNOLOGYAND
IMMUNEDIAGNOSIS
1主要內(nèi)容簡(jiǎn)要腫瘤生物學(xué)
腫瘤免疫學(xué)簡(jiǎn)介目前腫瘤診療現(xiàn)狀與前景2免疫系統(tǒng)與腫瘤強(qiáng)大的免疫功能---人類自然
生存的前提免疫監(jiān)督是免疫功能之一3腫瘤現(xiàn)狀腫瘤是一種生物現(xiàn)象突變是自然的、必然的進(jìn)化形式成瘤也是一種適應(yīng)性進(jìn)化四千多年的歷史,治療無(wú)能為力
19世紀(jì)至20世紀(jì)初的手術(shù)20世紀(jì)初的放療1947年后的化療4ConceptsoftumorbiologyTumor:
Acell-clonemalignantdiseaseDiseasescontinuouschangingtheirnatureKindsofspecificgeneticdiseases5Cellcycle
G0MG1SG2
Cellalterationprocesses:
cellbenignprolif.beingmalig.Tumor
121061091012
TumorCellBiology
20771mm,1mg 1cm,1g1kgMonthstoyearsmonthsdays6
腫瘤發(fā)生學(xué)的主要學(xué)說(shuō)
MainhypothesisintumorigenesisSomaticmutationandgenemutation(突變)ChromosomeabnormalityEvolutiontheory(進(jìn)化)Micro-environmenthypothesis
(微環(huán)境)ChronicInflammationStemcellsetc.78Anti-tumorimmunity
Yesorno?9
Yes!Ligationtest(腫瘤結(jié)扎實(shí)驗(yàn)),morethan100yearsSyngeneicmice(等基因鼠)Clinicaldata10EvidenceforimmunesurveillanceinhumansIncreasedincidenceofEBV+BcelllymphomasintransplantpatientstreatedwithimmunosuppressivedrugsIncreasedincidenceofKaposi’ssarcoma&EBV+BcelllymphomasinAIDSpatientsGastriccancerassociatedwithH.pyloriinfectionCervicalcancercausedbyHPVLivercancercausedbyhepatitisB&C11No!HIVinfectionNudomice(裸鼠)TSA,TAA12ImmunologicalSurveillance
Ehrlich,Burnet&ThomasPaulEhrlich(1909)FirsttoconceiveoftheconceptofCancerImmunosurveillance.Predictedthatcancerwouldoccurat“incrediblefrequency”ifhostdefensesdidnotpreventtheoutgrowthofcontinuouslyarisingcancercells.LewisThomas(1957)“primaryfunctionofcellularimmunity….istoprotectfromneoplasticdisease”MacfarlandBurnet(1957)“Itisbynomeansinconceivablethatsmallaccumulationsoftumourcellsmaydevelopandbecauseoftheirpossessionofnewantigenicpotentialitiesprovideaneffectiveimmunologicalreactionwithregressionofthistumorandnoclinicalhintofitsexistence”13
Essences:TumorisautologousorheterologousOr
doesexistspecifictumorantigen?
14Essences:
Cantumorstimulateimmunesystemtoprovokeeffectiveresponse?15Essences:Howcantumorescapefromthesurveillanceofimmunesystem
(免疫監(jiān)督)Whatcanwedoindealingwithtumor16
ImmuneSystem
AwelldevelopeddefensesystemNonspecificandspecificdefensemechanisms(特異與非特異免疫)InitaveimmunityAcquiredimmunityHumoral,Cellular17Tumorantigens
KeymoleculesbetweentumorandhumanbodyClassificationTumormarkersandtumorantigens18TumorantigendiscoveringTSTATSA:alongroadtolookingforThreestages:OriginalMcAbTAATcellcloneTSA19IsTumorAntigenProvokeImmuneResponse(免疫激發(fā))longtimecontroversial
Yes!Showspecialfeatures:weakdifferentialantigen
embryonicantigenoncoviralantigenmutationgenes20Why?TumorescapingtheImmuneSystem(免疫逃逸)
inmanyways1Lowantigenicity(抗原性):MHCexpressingdefectTPACo-stimulatingmoleculesAdheringmoleculesetc.
21PathwayofAntigenPresentation
byAntigen-PresentingCells(抗原遞呈)22StructuresofClassIandClassIIMajorHistocompatabilityComplex(MHC)Molecules2324RoleofCo-stimulation
inT-CellActivation2526DendriticCells,theSurface
ChangesOccurringWithMaturation27Why?
TumorescapingtheImmuneSysteminmanyways2Introcyto-moleculesantigenicmodulationinhibitionfactors:TGFFasLTsblockingfactors28Anti-TumorImmunology29
選擇免疫治療是無(wú)奈之舉
一百多年前的腫瘤結(jié)扎試驗(yàn)
Coley`stoxin
臨床的提示30
免疫的進(jìn)展放大了人們的預(yù)期單克隆抗體的出現(xiàn)人源性抗體的問(wèn)世
人類基因組計(jì)劃的完成免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)功能的發(fā)現(xiàn)CAT細(xì)胞的應(yīng)用31腫瘤免疫與與生物治療的關(guān)聯(lián)
細(xì)胞因子治療
免疫細(xì)胞治療
基因治療
分子靶向治療
抗體治療32腫瘤免疫治療目前,全球癌癥免疫治療主要包括以下三個(gè)方面:1.針對(duì)新抗原的特異性T細(xì)胞治療;2.以基因修飾為核心的ACT:CAR-T、TCR-T免疫細(xì)胞治療;3.腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)抗體與免疫檢查點(diǎn)抗體。33
重新審視免疫平衡理論
關(guān)于免疫激發(fā)
對(duì)腫瘤發(fā)生學(xué)的影響
已展現(xiàn)一定的臨床效果34免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體(immunolcheckpoint)35CAT腫瘤治療(chimericantigenreceptor,CAR)目前受世人關(guān)注,這項(xiàng)技術(shù)最早見(jiàn)于1993年以色列科學(xué)家EshharZ的報(bào)導(dǎo)。將抗體序列表達(dá)在抗腫瘤免疫細(xì)胞表面。36CAT的技術(shù)路線(1)靶點(diǎn),這方面專利多數(shù)己過(guò)期(2)與靶點(diǎn)結(jié)合的單鏈抗體(3)跨膜區(qū)與胞內(nèi)區(qū),所有CAR-T的差別不大,這些都是美國(guó)的專利(4)剎車及安全開(kāi)關(guān)(5)轉(zhuǎn)染技術(shù),國(guó)際上常用的慢病毒載體系統(tǒng)37腫瘤治療的耐藥耐藥產(chǎn)生的基本原理---生物變異與適應(yīng)
耐藥發(fā)生的必然性抗體耐藥發(fā)生的特點(diǎn)
38Immuneresponse--twostagesImmuneexcitationrecognition,antigenpresentationImmuneresponsenon-specific,specific--humoralandcellular39
TheAnti-tumorImmuneResponse40AmountAttacktotheTumorTumorantigenicityenhancingManipulatetheimmunesystemi.etumorvaccinesAdoptedspecifictherapiescellularhumoral41CellularTumorkillingmechanism:
NKandK(MHCinhibitreceptor)CTLmacrophagesAbandhumoralmolecules42EffectorMechanismsofTumorCellKillingbyCytotoxicTCells(CTLs)AB43TheeffectmodelsofantibodyEpitopebinding:NeutralizationADCCeffectInducedcomplimentfunctionSignaltransduction4445AboutTumorDiagnosis
Preventionisnotpracticalbynow(withtheexceptoflungcancer)
Earlydiagnosisistheonlyeffectivemeasure46Earlydiagnosisdependonwhat?PathologicalthatistoolateImagingtechniquesshowlimitedrolesbecauseofmolecularfeaturesintumorcell
Serologicalavaluablefieldtodelving
Geneticmethodahopefulfield47血液(體液)腫瘤相關(guān)分子檢測(cè)1.多肽與蛋白類2.核酸類(基因)
(1)內(nèi)源基因的變異:基因結(jié)構(gòu)突變基因表達(dá)異常
(2)外源基因的入侵3.復(fù)合形式脂蛋白,糖蛋白,AFP異質(zhì)體,CA抗原類等4.各種修飾形式(甲級(jí)化、磷酸化、組氨酸、乙?;⒎核鼗?、糖化等)48TumorMarkerExaminationBensJonesprotein
AFP,CEA
Severaldozens
BecomemoresignificantShowhopefulfuture49HistoricalBackground1846BenceJonesprotein
1940Acidphosphatase1960Immunoassay1963AFP1965CEA1975McAb1980PSACAserial1970-1980Oncogenes1990---50Characteristicsofthe“Ideal” TumorMarker
Measuredeasilysensitivityandspecificity.QuantitativelevelMultipleusages51TypesofTumorMarkers
Hormone:hCGcalcitoningastrinprolactingrowinghormones
Enzymes:
acidphosphatasealkalinephosphatase
ProteinsandGlycoproteins:PSACA
Oncofetalantigens:Receptors:
PREREGFR
Oncogenproducts:RASmycbcl
Tumorsuppressorgenes:
p53Rb52TechniquesofTumorMarkerDetectionPhysic-chemicalmethodsPrimaryimmunemethodsAmplifiedimmunemethods53AmplifiedimmunemethodsRIA,ELISA,Immunefluorescence,Luminex,Micro-particlesetc.54Significanceandlimitations
theapplicationoftumormarkersScreening
DiagnosisanddifferencialdiagnosisStagingandprognosis
TherapyassessmentsMonitoringRecurrence55TumorscreeninganddiagnosisLimitedvalue,but:AFPinChinaPSAinUSAinmalemorethan50CA-125forovarytumor
EarlydetectableTissuespecificSignificantinRiskpopulations56MarkerutilitiesTumorMarkerScreeningProg.MonitoringRecurrenceColonCEAnyyyHeptoAFPycomnyyOvaryCA125pcomnyyOvaryCEAnnyyBreaCA153nnyyPancCA199pcomyyGastroCA724pcomyyProstPSApcomyyyNon-HodgkLDHnynyMMB2-MnyyyTestiHCGnyyySquamSCCpcomyyBladdTPAnyy57CocktailUsageTumorF-markerL-markerO-markerLung
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