2022年醫(yī)學專題-干眼

干眼概述1933年，瑞典眼科醫(yī)生HenrikSj?gren最早提出了眼干、口干和關節(jié)苦痛三聯(lián)征，由此消滅了“干眼”一詞。干眼也稱為角結膜干燥癥（KCS）、干燥性角結膜炎、眼干燥癥，是指各種緣由引起的淚液的質和量或動力學的特別，導致淚膜不穩(wěn)定和眼表組織病變，并伴有眼部不適癥狀為特征的一類疾病的總稱。它是一種多因素疾病，淚膜的數(shù)量和質量直接影響眼表狀態(tài)，多發(fā)于40～50歲，以女性多見。患者可以表現(xiàn)為眼干燥、異物感、燒灼感、眼部不適、眼癢、刺痛、眼紅、流淚、畏光等，嚴峻者消滅視力波動或者視力下降。眼部檢查可以發(fā)覺患者的淚膜不穩(wěn)定，淚膜裂開時間縮短，淚液分泌量削減以及眼表面染色陽性，嚴峻者表現(xiàn)為角膜上皮功能障礙及眼表面新生血管形成。流行病學由于定義和診斷標準不同，現(xiàn)有的流行病學資料難以進行比較，但從中可以看出一些特點和趨勢。在美國，目前約有600萬女性和300萬男性患中重度干眼。我國尚無這方面的具體流行病學爭辯報告。但依據(jù)我國的衛(wèi)生條件及人們生活水平狀態(tài)，估量患者人數(shù)會更多，且隨著工業(yè)化的進展和環(huán)境污染的加重，加上人們對健康要求的進一步提高，患者還會漸漸增加。臨床上認為隨著年齡的增長，干眼也更為常見，一些證據(jù)也表明淚液的生成隨著年齡的增加而削減，但是目前沒有關于一般人群或者年齡相關干眼發(fā)病率的確定資料。另外，干眼在女性中更為常見。在世界健康爭辯中(WHS),應用雌激素的絕經(jīng)女性較未使用激素替代治療的，有嚴峻干眼癥狀或臨床診斷干眼的高66%～70%。所以可以認為，干眼在中年和老年人中相對常見，女性的患病率較男性高。生理生化淚膜是通過瞬目運動、涂布在眼表的一超薄層淚液，是眼表面的第一層愛護層。淚液的量和成分正常、以及眼瞼的結構和運動正常，才能保證淚膜的穩(wěn)定。瞬目運動由三叉神經(jīng)第一支作為感覺支傳入，面神經(jīng)交感支和副交感支作為運動支傳出的反射弧來完成的。淚液是水、蛋白質、脂類、各種代謝產(chǎn)物、脫落的上皮細胞和多形核白細胞組成的混合溶液。通常認為淚膜分為三層：由內向外分別為粘蛋白層、水液層、脂質層。最新的爭辯顯示淚膜是粘蛋白為主體的水化的粘液膠，其外層是脂質層。1．粘蛋白層：含有多種糖蛋白，由結膜杯狀細胞分泌的粘蛋白、結膜非杯狀細胞和角膜上皮細胞表達的跨膜蛋白構成。粘蛋白供應了淚膜非牛頓力的粘彈性質，使淚膜隨瞬目時剪切力的變化而變化，削減瞬目對眼表的損害，并保持瞬目時淚膜屈光性的完整。2．水液層：為淚膜的主要成分，由淚腺和副淚腺分泌，含有多種水溶性物質（蛋白質、酶類、細胞因子等）。它供應眼表上皮細胞正常的微環(huán)境，為角膜供應必需的養(yǎng)分和氧氣，允許細胞在眼表運動，洗掉上皮碎屑、毒性物質和異物。3．脂質層：由瞼板腺、Zeiss腺分泌的脂質構成。其主要功能是防止淚液的蒸發(fā)和增加淚膜的穩(wěn)定性。光滑的脂質層對于光線的折射和在視網(wǎng)膜上清楚成像供應了良好的屈光介質。瞬目反射對于瞼板腺分泌物的釋放格外重要。淚膜厚度在7～40μm，總量約7.4mL，以（12～16）%/min更新，其中清蛋白占60%，球蛋白和溶菌酶各占20%左右。淚液中的免疫球蛋白有IgA、IgG和IgE，溶菌酶可以和γ球蛋白發(fā)生協(xié)同作用，是淚液抗感染作用的重要因素，淚液中的K+、Na+、Cl-的濃度比血漿中高，還含有少量葡萄糖（5mg/dl）和尿素（0.04mg/ml）。淚液的物理特征見下表：特征數(shù)值pH6.5～7.6滲透壓296～308mOsm/L容積7±2μL（每眼）蒸發(fā)率10.1×10-7g/cm-2/sec-1流速1.2μl/min-1反射率1.336表面張力40.1±1.5dyne/cm綜上所述，淚膜對于維持眼表的健康格外重要，主要功能包括：潤滑眼表，供應光滑的光學面；潮濕及愛護角膜和結膜上皮；通過機械沖刷及其抗菌成分抑制微生物生長；向角膜供應必需的養(yǎng)分物質。病因和分類干眼癥不是一個單一的疾病，而是由幾種完全不同的病因所引起的以眼干少淚為特征的一組疾病。它們的發(fā)病機理不同，病理過程和臨床表現(xiàn)也不盡相同。依據(jù)其病因的不同分為以下三大類：1.實質性結膜角膜干燥癥。見于瞼球結膜廣泛瘢痕，破壞了結膜本身的分泌腺及杯狀細胞，甚至破壞了淚腺、淚管所致。如嚴峻的Ⅱ、Ⅲ期沙眼，熱或化學廣泛燒傷、嚴峻的慢性結膜炎、類天皰瘡等。而長期風沙、灰塵和油煙的刺激，長時間看電視和使用電腦及配戴隱形眼鏡等又是導致慢性結膜炎的常見緣由。隨著生活節(jié)奏的加快，環(huán)境污染的加重，特殊是電視、電腦和電子玩耍的普及，這種病因導致的干眼癥呈明顯上升趨勢。2.口－眼干燥－關節(jié)炎綜合征或叫干眼綜合征。這是一種病因不清的疾病，近年來發(fā)覺可能是由于先天性免疫系統(tǒng)特別，在獲得性抗原刺激下引起的免疫反應。主要表現(xiàn)為干燥性角結膜炎、口腔干燥和并發(fā)結締組織?。ㄗ畛Ｒ姷臑轭愶L濕關節(jié)炎）。3.結膜上皮性干燥征。這是維生素A缺乏的眼部表現(xiàn)之一。造成維生素A缺乏的緣由主要是身體內維生素A消耗量大和/或攝入量少。多見于人工喂養(yǎng)不當，吸取不良的嬰幼兒或患麻疹、肺炎、痢疾、腹瀉等消耗性疾病時。成人則多見于晚期肝癌、肝硬化及長期慢性消化道疾病患者。美國國家眼科爭辯所（NEI）提議對干眼進行分類，先將淚膜不穩(wěn)定（BUT<10s）者，依據(jù)淚液流量（Schirmer試驗等）正常與否分成淚液生成不足型干眼和蒸發(fā)過強型干眼。淚液生成不足型BUT<10s，Schirmer試驗<10mm/5min。此型又分為非-Sj?gren’s綜合征干眼和Sj?gren’s綜合征兩大類。⑴非-Sj?gren’s綜合征干眼：中老年婦女多見，較Sj?gren’s綜合征患者輕?？捎蓽I腺病、淚腺管堵塞、反射性流淚缺失等導致。⑵Sj?gren’s綜合征：癥狀和體征較非Sj?gren’s綜合征患者嚴峻，瞼裂區(qū)中等度或重度熒光素染色。最麻煩的并發(fā)癥是無菌性角膜潰瘍，可發(fā)生在角膜周邊或者旁中心，隨著潰瘍加深，可能導致穿孔。Sj?gren’s綜合征有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。原發(fā)性：患者有系統(tǒng)性免疫功能障礙，但無確定的結締組織疾病。繼發(fā)性：患者有明確的結締組織疾病。常見的有類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Wegener’s肉芽腫、系統(tǒng)性硬化、原發(fā)性膽管硬化、混合型結締組織病等。蒸發(fā)過強型淚腺分泌功能正常，但淚液動力學特別。瞼板腺病（Meibomian腺功能障礙削減類脂質的產(chǎn)生，導致淚膜的不穩(wěn)定，且蒸發(fā)增加。Meibomian腺開口關閉導致淚膜高滲透性）、暴露（TAO等引起）、配戴角膜接觸鏡、瞬目特別（面癱、帕金森?。┑仁侵饕売?。近年來，我國在干眼的爭辯中提出了新的分類方法，將干眼分為脂質特別性干眼、水液特別性干眼、粘蛋白特別性干眼、淚液動力學特別性干眼及混合性干眼。此類分類方法較以前的更全面，有利于指導臨床干眼的診斷及治療。病理無論是自身免疫性干眼如Sj?gren’s綜合征，還是非自身免疫性干眼，其眼表病理表現(xiàn)主要是局部的炎癥性轉變。淚腺和結膜的炎細胞浸潤，淚腺損傷后的細胞凋亡，結膜上皮的免疫相關抗原和炎癥因子水平增加，鱗狀上皮化生和杯狀細胞丟失是干眼的共同特點。臨床表現(xiàn)干眼的臨床表現(xiàn)頗不全都，無典型癥狀。常見的癥狀有干澀感、異物感、燒灼感、癢感、畏光、眼紅、疲憊感、流淚、難以名狀的不適等，嚴峻者有視力波動和視力下降。癥狀每于下午加重，在低濕度的環(huán)境中易產(chǎn)生癥狀，看電視、電腦或者認真閱讀時刺眼頻率削減故淚液蒸發(fā)增加而加重癥狀。KCS臨床表現(xiàn)的特殊性在于其癥狀和體征缺乏相互聯(lián)系，眼部的刺激癥狀先于明顯的臨床體征的消滅，這就給輕到中度KCS的診斷帶來了困難。而眼表染色和炎癥等臨床體征則多見于重癥病例。干眼的檢查方法包括：裂隙燈檢查：⑴淚湖寬度：瞼緣于眼表面交界處的淚液高度，正常不小于0.3mm。⑵角膜轉變：角化、水泡、變性、潰瘍、白斑、血管翳等，特殊留意角膜緣，如角膜緣新生血管等。⑶角膜表面及淚湖的碎屑。⑷瞼球粘連。⑸結膜：充血、乳頭增生，是否存在結膜囊結膜皺褶。⑹眼瞼：瞼緣充血、不規(guī)整、增厚、變鈍、外翻，腺口為黃色粘稠分泌物堵塞，模糊不清等，壓迫腺體無脂質分泌物排出或者有過量的特別形態(tài)脂質。眼表活體染色：角膜染色多消滅在下部，鼻側多于顳側，且常伴有球結膜染色。⑴角結膜熒光素染色（fl）：陽性反映角膜上皮缺損。⑵虎紅（rb）或者麗絲胺綠染色：陽性反映干燥及壞死的角膜上皮細胞。淚膜裂開時間（BUT）：反映淚膜穩(wěn)定性，＜10s說明淚膜不穩(wěn)定。⑴熒光素淚膜裂開時間⑵非侵入性淚膜裂開時間Schirmer試驗：檢查淚液分泌量。⑴SchirmerⅠ試驗：反映淚液的基礎分泌，小于5mm/5min診斷淚液缺乏，6～10mm/5min可疑分泌削減，大于10mm/5min為正常。⑵SchirmerⅡ試驗：反映淚液的反射性分泌，一般認為大于10mm/5min為正常。其它：有淚液滲透壓測定、淚液羊齒狀物試驗、結膜印跡細胞學檢查、淚液成分的檢查、干眼儀或者淚膜干涉成像儀檢查、淚膜更新速度、角膜地形圖檢查、眼瞼刷等。需要留意的是，上述試驗檢查的挨次要遵循從損傷小的檢查開頭進行，以避開試驗間的干擾。診斷干眼的診斷目前尚無統(tǒng)一的標準，且各個國家和地區(qū)的診斷標準不同。一般來說，干眼的診斷主要依據(jù)以下四個方面：①癥狀；②淚膜不穩(wěn)定；③眼表面損害；④淚液的滲透壓增加。在臨床工作中綜合此四個方面基本可以對絕大多數(shù)患者作出診斷。一些國家制定了干眼的診斷標準，例如美國和日本，日本人在種族上與我國較接近，其診斷標準可供我國參考，內容見下表：日本干眼診斷標準（同時具備以下三項陽性）：慢性癥狀（有1項以上陽性）：⑴視疲憊；⑵分泌物；⑶異物感；⑷眼瞼沉重感；⑸干澀；⑹不適；⑺苦痛；⑻流淚；⑼視物模糊；⑽癢；⑾畏光；⑿眼紅活體染色：虎紅（rb）染色評分≥3或熒光素（fl）染色評分≥1淚液功能試驗：BUT≤5s；表麻SⅠt≤5mm；棉線試驗≤10mm或淚液稀釋試驗≤×4對于有眼不適或者眼刺激癥狀者，臨床可按以下步驟進行診斷，不僅可以正確診斷是否有干眼，而且也可以掛念干眼的分類診斷，簡潔的步驟如下：第一步行BUT檢查，如BUT正常則排解與淚膜相關的疾病，如BUT縮短，則考慮為淚膜不穩(wěn)定，即可考慮干眼。對淚膜不穩(wěn)定者行其次步檢查，及水液性的生成及淚液分泌的檢查，包括淚湖高度、Schirmer試驗、棉絲試驗、熒光素清除試驗、淚液功能指數(shù)及熒光素分光光度檢測。如上述檢查結果削減，則為淚液生成不足型干眼，連續(xù)行第三步檢查，即刺激鼻腔后的反射性淚液分泌試驗、血清自身抗體檢查、虎紅染色（＞3分為陽性）及瞼裂暴露區(qū)熒光素染色（中～重度染色為陽性）。如上述檢查陽性，則為Sj?gren’s綜合征，如陰性，則為非-Sj?gren’s綜合征干眼。如水液性的生成及淚液分泌的檢查正常，則進行瞼板腺功能的檢查，如發(fā)覺腺體開口變形、堵塞，壓迫瞼板腺后無直至分泌物排解或有較多特別分泌物排解，則為瞼板腺功能障礙，可初步診斷為蒸發(fā)過強型干眼。還可以對患者進行印跡細胞學、干眼儀、角膜地形圖等檢查，對干眼的診斷、分級及療效推斷有很大掛念。刺激癥狀刺激癥狀BUT試驗正常排解淚膜相關疾病縮短水液性的生成及淚液分泌的檢查：淚湖高度、Schirmer試驗、棉絲試驗、熒光素清除試驗、淚液功能指數(shù)及熒光素分光光度檢測削減正常淚液生成不足型干眼刺激鼻腔后的反射性淚液分泌試驗血清自身抗體檢查虎紅染色（＞3分）瞼裂暴露區(qū)熒光素染色（中～重度）是否Sj?gren’s綜合征非-Sj?gren’s綜合征干眼眼瞼及瞼緣檢查；開口變形；腺體萎縮；分泌物削減或特別瞼板腺疾?。∕GD）蒸發(fā)過強型干眼治療病因治療是最佳的治療方法，也是治療的關鍵。如全身疾病引起者，應同相應?？乒餐瑢υl(fā)病進行治療。有些干眼的發(fā)生和加重與工作和生活環(huán)境有關，如長期在空調環(huán)境工作、經(jīng)常使用電腦或者夜間駕車等，這些狀況下瞼裂暴露面積大、瞬目頻率削減，淚液蒸發(fā)增加，因此應樂觀改善工作和生活環(huán)境。長期全身應用某些藥物，如冷靜劑、解痙劑、減充血劑等也可引起干眼，應停用這些藥物。此外，化妝品、游泳、吸煙、長期使用多種眼藥也可以引起干眼，應予留意。然而，引起干眼的緣由格外簡單，很多患者難以發(fā)覺病因，緩解干眼癥狀則是其治療的重要目標。1．淚液成分替代療法：治療干眼的淚液替代物應當為眼表供應足夠的水分以規(guī)章沖洗眼表并移除分泌物，要為眼瞼/眼球系統(tǒng)供應足夠的潤滑作用以削減界面的剪切力，同時能幫忙眼表細胞的自然修復過程以重建細胞外多糖-蛋白質復合物，而恢復眼表保存水分的功能。人工淚液是治療干眼中應用最廣泛的方法。這種方法只能減輕癥狀，但在干眼癥的很多患者，這是所需的唯一治療方法。人工淚液中潤滑劑的種類包括：甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、透亮?????質酸、聚丙烯醇、卡波姆、右旋糖酐、殼聚糖等，以及其他特殊成分，如視黃醇、乳鐵蛋白、細胞因子、脂質等。目前可以購買到的人工淚液替代物和潤滑劑，最大的缺陷之一是含有防腐劑、穩(wěn)定劑，以及其它的添加劑，這些物質可以保持其穩(wěn)定性并防止微生物生長，從而使商品有較長的保質期。但是，它們可引起毒性和過敏性反應。無防腐劑溶液的消滅對淚液替代物來說是一個重要的貢獻。無防腐劑人工淚液規(guī)格是單次使用的小瓶。它們無疑要優(yōu)于含防腐劑的制品，但購買是一大問題，由于無防腐劑的人工淚液要昂貴得多。另外一個缺點是病人的依從性不好，由于患者要隨身帶著大量的小藥瓶以維持足夠的劑量。SR-AT（緩釋人工淚液），是一種很小的、5mg的羥丙酯纖維素顆粒物，因吸取淚液而變成軟的、凝膠狀物，在以后的幾小時內緩慢溶解并將多聚物釋放到淚膜。自體血清在理論上是最好的人工淚液，但由于其制備簡單和來源的限制，臨床應用較少。有爭辯表明，在重癥干眼人工淚液類藥物治療仍以自體血清療效最佳。例外，羊膜提取液用于干眼的治療目前也在爭辯中。目前干眼病的治療方法取決于疾病的嚴峻程度。輕度的干眼，沒有結膜或角膜損傷的體征，使用人工淚液一日四次即可以有效把握。中度干眼，經(jīng)檢查可以發(fā)覺角膜有輕度損傷，如淺層點狀角膜病變（SPK）。在這些病例，需要更頻繁用藥（例如使用無防腐劑人工淚液每日12次，睡前使用無防腐劑潤滑性眼膏）。嚴峻的干眼表現(xiàn)為結膜角質化以及中至重度角膜損傷，包括SPK、絲狀轉變、上皮缺損，以及繼發(fā)性感染的危急很大。除了使用無防腐劑人工淚液和睡前使用無防腐劑潤滑性眼膏之外，嚴峻干眼的患者還需要其他的治療，例如下面將要談到的保存淚液的療法。2．淚液保存：⑴淚小點栓塞：人工淚液替代物治療無效的中重度干眼患者，使用淚小點栓塞治療是有效的方法。但必需留意的是，淚小點栓塞能增加含防腐劑人工淚液的毒性，由于它們在眼表存留的時間延長了。因此，在淚小點栓塞之后應當使用無防腐劑人工淚液。⑵濕房和硅膠眼鏡：濕房的概念就是封閉眼睛，削減眼表面的空氣流淌，從而使淚液蒸發(fā)削減。⑶親水性繃帶角膜接觸鏡：這種特殊類型的角膜接觸鏡可以在干眼病患者形成一個防止蒸發(fā)的屏障。適用于難治性絲狀角膜炎或者有未愈合的上皮缺損而不能進行其它治療的患者。為了削減感染的可能性，應留意衛(wèi)生并使用潤滑劑和抗生素。3．抗炎和免疫抑制劑治療現(xiàn)在公認炎癥通過抑制淚液分泌和對眼表的破壞而在干眼的發(fā)生中起了肯定的作用?？寡字委熓峭ㄟ^抑制干眼炎癥反應中的一個或多個成分而改善患者的癥狀和體征?？寡字委熯m用于那些經(jīng)過增加水分的治療而連續(xù)有癥狀的干眼患者。⑴環(huán)孢霉素A環(huán)孢霉素是自然界真菌的代謝物，作為免疫抑制劑而廣泛應用于器官移植患者。CsA滴眼液于2002年12月通過美國食物及藥品管理局（FDA）批準，商品名為Restasis（0.05%環(huán)孢霉素眼用乳劑，Allergan公司，Irvine，CA）。⑵糖皮質激素糖皮質激素是很多炎癥反應的有效抑制劑。幾項臨床爭辯都證明糖皮質激素既能改善干眼的癥狀，也能改善其體征。不過短期應用激素來把握眼表炎癥的急性發(fā)作是有效的，但長期應用糖皮質激素的副作用，包括白內障和激素性青光眼，限制其了長期應用。⑶四環(huán)素四環(huán)素是一種傳統(tǒng)上用作抗生素的化合物。最近發(fā)覺四環(huán)素有很多抗炎的性質，包括能降低炎性細胞因子的生成和活性，削減一氧化氮的生成，抑制基質金屬蛋白酶的生成和活性?？诜牒铣伤沫h(huán)素，強力霉素，在眼部紅斑痤瘡（酒糟鼻）的患者能改善刺激癥狀，增加淚膜穩(wěn)定性，并降低眼表疾病的嚴峻程度。4．刺激淚液分泌療法已有多種藥物用于刺激淚液生成的治療，但其副作用限制了它們的應用。如溴芐環(huán)己銨及其衍生物的確能刺激淚液生成，但因其副作用大，在美國已不能使用?？诜|香堿可以治療眼干和口干的癥狀。有爭辯表明局部應用能提高環(huán)腺苷酸水平的制劑可以刺激淚液分泌，但這些制劑都尚未進入臨床試驗階段。另外有一種很有進展前途的藥物是P2Y2受體興奮劑，可以增加淚液體積并刺激粘蛋白分泌，初步的臨床試驗證明干眼患者的癥狀和眼表著色的體征均得到改善。5．激素補充療法激素補充療法是目前對干眼臨床治療爭辯的新領域。試驗爭辯的結果是雄激素水平下降伴隨著淚腺炎癥和淚液分泌不足，這表明局部雄激素補充療法對于干眼病患者來說可能是一種有價值的治療方法。6．脂肪酸衍生物如含有ω