三代雙膦酸鹽的研究與發(fā)展

目錄雙膦酸鹽的發(fā)展方向雙膦酸鹽化學結構的演變與其活性的關系雙膦酸鹽使用方法的改進不斷滿足臨床需求雙膦酸鹽的臨床療效的發(fā)展三代雙膦酸鹽適應癥的比較當前1頁，總共38頁。雙膦酸鹽的發(fā)展方向

當前2頁，總共38頁。依替膦酸－第一個上市的雙磷酸鹽1977年正式上市，用于治療骨質疏松癥、惡性腫瘤高鈣血癥和Paget’s病不足：抗骨吸收活性弱；需要大劑量，接近其抑制正常骨礦化的劑量；長期使用導致骨軟化。Fleisch

H,etal.scinece1969;165(899):1262-1264當前3頁，總共38頁。雙膦酸鹽的研發(fā)方向抗骨吸收活性更強；劑量更小，不良反應更少；給藥更方便。

當前4頁，總共38頁。雙膦酸鹽的發(fā)展進程第一代：不含氮雙膦酸鹽依替膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸第二代：含氮雙膦酸鹽帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸第三代：具雜環(huán)結構的含氮雙膦酸鹽：利塞膦酸、唑來膦酸T.JohnMartin,etal.Bisphosphonates–mechanismsofaction.AustPrescr2000;23:130–2當前5頁，總共38頁。雙膦酸鹽的化學結構的演變

與活性的關系當前6頁，總共38頁。雙膦酸鹽的化學結構決定活性強度OHR1OHR2OHPCPOOHO

P-C-P結構是雙膦酸鹽發(fā)揮作用的基礎結構側鏈R1為OH時，雙膦酸鹽與骨親合力顯著加強R2——決定了雙膦酸鹽的抗骨吸收活性T.JohnMartin,etal.AustPrescr2000;23:130–2BoisserSetal.CancerRes.1997;57(18):3890-3894當前7頁，總共38頁。

相對

R1 R2 強度依替膦酸鹽 OH –CH3 1氯屈膦酸鹽 Cl –Cl

10替魯膦酸鹽 H –S––Cl 10帕米膦酸鹽 OH –(CH2)2–NH2 100阿侖膦酸鹽 OH –(CH2)3–NH2 1,000利塞膦酸鹽 H –CH2–N 5,000伊班膦酸鹽 OH(CH2)2-N-(CH2)4-CH3 10,000 CH3

唑來膦酸 OH –N

N 100,000OHR1OHR2OHPCPOOHOnoNN雙膦酸鹽的結構和種類當前8頁，總共38頁。擇泰?具有獨特的化學結構獨特的化學結構是擇泰?強效、安全的基礎雜環(huán)、含氮雙膦酸鹽一個核心雙膦酸鹽基團

一個咪唑環(huán)側鏈，其中包含兩個關鍵位置的氮原子GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.

GreenJR,etal.PharmacolToxicol.1997;80:225-230.當前9頁，總共38頁。三代雙膦酸鹽抑制骨吸收活性比較

（BP體內效力與其在體外的效力具有相關性）GreenJR,etal.JBoneMinerRes,1994;9:745-51高鈣血癥小鼠體內相對抑制強度體外相對抑制強度100101102103104105106100101102103唑來膦酸抑制骨吸收的活性最強伊班膦酸鹽帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽R=0.97氯屈膦酸的16,700倍帕米膦酸的850倍伊班膦酸的44倍羥乙二膦酸鹽當前10頁，總共38頁。隨著化學結構的不斷演變，雙膦酸鹽的抗骨吸收活性不斷增強。小結

當前11頁，總共38頁。唑來膦酸有效延緩所有患者骨相關事件的發(fā)生開始治療后的時間(日)1009080706050403020100未發(fā)生骨相關事件(SREs)的患者比例％中位時間:唑來膦酸4mg=376天帕米膦酸二鈉=356天0 50 100150200250 300 350 400 450 500 P=NS至首次骨相關事件(SREs)時間：乳腺癌患者+多發(fā)性骨髓瘤患者LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44當前12頁，總共38頁。多事件分析唑來膦酸顯著降低乳腺癌患者骨相關事件(SREs)發(fā)生危險達20%危險比(95%可信區(qū)間)P值0.0300.025所有患者(n=1,648)乳腺癌患者(n=1,130)00.20.40.60.811.21.41.61.82有利于唑來膦酸有利于帕米膦酸二鈉0.7990.841唑來膦酸顯著降低骨相關事件(SREs)發(fā)生危險達20%，優(yōu)于帕米膦酸二鈉

危險降低20%16%RosenLSetal.CancerJ.2003;98:1735-44當前13頁，總共38頁。唑來膦酸可有效治療和預防乳腺癌骨相關事件（SREs）明顯延緩乳腺癌內分泌治療患者骨相關事件（SREs）的發(fā)生顯著減少乳腺癌患者的骨相關事件年發(fā)病率（SMR）多事件分析：顯著降低骨相關事件（SREs）發(fā)生危險達20%唑來膦酸給藥時間大大縮短，15分鐘即可方便輸入從010研究中得出的結論LeeS.Rosenetal.Cancer2003;98:1735-44當前14頁，總共38頁。1501研究-唑來膦酸在東方人群中的試驗數(shù)據(jù)多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究隨機分組唑來膦酸4mg，靜脈輸注15min，每4周，共12個月n=114安慰劑，靜脈輸注15min，每4周，共12個月n=114（n=228）JClinOncol2005;23:3314-3321主要療效終點：唑來膦酸組與安慰劑組骨相關事件（SRE）發(fā)生率比值次要終點：至少發(fā)生一次SRE的患者比例至首次SRE時間Andersen-Gill多事件分析當前15頁，總共38頁。0.631.100.20.40.60.811.2全部患者SRE發(fā)生率，次/年唑來膦酸組安慰劑組唑來膦酸顯著降低SRE發(fā)生率RR:0.57JClinOncol2005;23:3314-3321?43%當前16頁，總共38頁。唑來膦酸顯著降低發(fā)生一次SRE的患者比例P=.003?39%JClinOncol2005;23:3314-332129.849.60102030405060安慰劑(N=113)唑來膦酸4mg(N=114)當前17頁，總共38頁。唑來膦酸顯著推遲首次SRE發(fā)生050100150200250300350400開始用藥后的時間，天1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10未發(fā)生SRE的患者比例（％） 中位時間 天 P

值唑來膦酸4mg NR .004安慰劑 360JClinOncol2005;23:3314-3321當前18頁，總共38頁。唑來膦酸顯著降低骨并發(fā)癥危險達41%*Andersen-Gill多事件分析#采用嚴格變量，根據(jù)既往是否發(fā)生過骨折進行分層的回歸系數(shù)的Wald檢驗降低風險相關風險有利于唑來膦酸有利于安慰劑00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P

值.5941%JClinOncol2005;23:3314-3321當前19頁，總共38頁。唑來膦酸顯著降低平均復合BPI疼痛評分較基線變化的平均值2481216202428323640444852自研究開始的時間，周***********0**減輕骨痛增加骨痛*P<.05.JClinOncol2005;23:3314-3321當前20頁，總共38頁。唑來膦酸控制乳腺癌患者的癌性疼痛P=NS需要骨放療的患者比例P=NS與基線相比鎮(zhèn)痛評分的變化平均值患者。％?61%JClinOncol2005;23:3314-3321當前21頁，總共38頁。結論唑來膦酸顯著減少東方（日本）乳腺癌骨轉移女性患者骨相關事件的發(fā)生唑來膦酸可顯著緩解骨痛唑來膦酸耐受性良好，安全性與安慰劑相似JClinOncol2005;23:3314-3321當前22頁，總共38頁。唑來膦酸

4mg

41%.001(Kohno2005)風險降低口服氯曲膦酸1,600mg (Kristensen1999) 31% (Paterson1993) 17%(Tubiana-Hulin2001) 8%P值00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.00.59帕米膦酸90mg 23% <.001(Arediaprotocols18&19)0.77依班膦酸6mg 18% .04(Body2003)0.82依班膦酸50mg 14% .08(Body2004)0.860.690.830.92

.03全部 21% <.00001薈萃分析顯示唑來膦酸在乳腺癌的優(yōu)越性PavlakisN,etal.CochraneDatabaseRev,2005Syst;與安慰劑相比結果當前23頁，總共38頁。即使其他雙膦酸鹽治療失敗，換用Zol仍可獲益研究設計接受氯膦酸鹽或帕米膦酸治療同時發(fā)生骨相關事件(SRE)或出現(xiàn)骨轉移進展的患者接受唑來膦酸治療：4mg/月，共3個月研究終點：BPI評分；生活質量；骨標記物結果疼痛顯著改善(P<0.001)13(41.9%)例患者疼痛緩解尿氨基末端肽水平與基線比較顯著降低(P=.028)ClemonsM,etal.JClinOncol,2006;24:4895-900當前24頁，總共38頁。最嚴重疼痛評分基線第1周第2周第3周第4周±1.96*SE±1.00*SE平均6.55.54.53.52.51.55.55.04.54.03.53.02.52.01.51.0基線第1周第2周第3周第4周±1.96*SE±1.00*SE平均平均疼痛評分經(jīng)過8周的治療，唑來膦酸顯著降低劇烈疼痛和平均疼痛指數(shù)ClemonsM,etal.JClinOncol,2006;24:4895-900其他雙膦酸鹽治療失敗后，

換用唑來膦酸治療顯著減輕疼痛當前25頁，總共38頁。其他雙膦酸鹽治療失敗后，

換用唑來膦酸減少報告的疼痛部位ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.3.43.02.62.21.81.41.00.6報告的疼痛位點的數(shù)量基線4周8周±1.96*SE±1.00*SE平均當前26頁，總共38頁。換用唑來膦酸顯著降低NTX水平ClemonsM,etal.JClinOncol.2006;24:4895-4900.NTX=尿氨基末端肽NTX水平變化（%）基線第一周第二周第三周第四周第八周-80-60-40-2002040當前27頁，總共38頁。國際專家組對雙膦酸鹽治療失敗患者的建議在癌癥進展期內，在使用口服雙膦酸鹽或者帕米膦酸二鈉的情況下，患者仍然出現(xiàn)骨轉移病灶的持續(xù)進展和疼痛時，應考慮改用第三代雙膦酸鹽，這有可能改善對于疼痛癥狀的控制。M.Aapro，etal.AnnalsofOncology19:420–432,2008當前28頁，總共38頁。三代雙膦酸鹽適應癥的比較當前29頁，總共38頁。主要終點：減少或預防發(fā)生骨相關事件(SREs)的患者比例RosenLS,etal.CancerJ,2001;7:377-87RosenLS,etal.LungCancer,2001;34(suppl1):67.AbstractSaadF.etal.PresentedattheSUOmeeting.Abstract唑來膦酸治療骨轉移的臨床研究結果當前30頁，總共38頁。唑來膦酸顯著降低多種腫瘤骨轉移的SREs風險RCC=Renalcellcarcinoma;ZOL=Zoledronicacid.

1.KohnoN,etal.JClinOncol.2005;23:3314-332;2.SaadF,etal.JNatlCancerInst.2004;96:879-882;3.RosenLS,etal.Cancer.

2004;100:2613-2621;4.LiptonA,etal.Cancer.2003;98:962-969.支持唑來膦酸支持安慰劑前列腺癌2其他實體瘤3肺癌3腎細胞癌400.20.40.60.811.21.41.61.82SRE的相對風險乳腺癌1當前31頁，總共38頁。三代雙膦酸鹽的適應征比較（國外）歐洲批準=全球批準=當前32頁，總共38頁。RosenLS,etal.CancerJ,2001;7:377-87。RosenLS,etal.LungCancer,2001;34(suppl1):67.Abstract。SaadFetal.PresentedattheSUOmeeting.Abstract。J.J.Body,etal.AnnalsofOncology14:1399-1405,2003。RichardL.Theriault,etal.JClinOncol17:846-854。GABRIELN.HORTOBAGYetal.NEnglJMed1996;335:1785-91。BKristensen,etal.JInternMed,Jul1999,246(1):67-74。SRotstein,etla.EurJCancer,Jan1992;28A(4-5):890-3。三代雙膦酸鹽的適應征比較（國內）當前33頁，總共38頁。小結第三代雙膦酸鹽（唑來膦酸）是適應癥最廣的雙膦酸鹽，是目前唯一被批準用于各種腫瘤骨轉移治療的雙