心血管疾病與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

關(guān)于心血管疾病與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激1第一頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmicreticulumstress,ERS)機體應激----適應性反應應激相關(guān)性疾病:包括多數(shù)心腦血管疾病,退行性疾病和糖尿病等細胞應激細胞--生命的最基本單位細胞器反應--核應激,線粒體應激,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激

學術(shù)界有人認為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)的中樞，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)活動可能控制線粒體和核的活動，類似于有人認為胃腸道可控制大腦，特別是大多數(shù)腸-腦肽，即腸-腦對話ERS—細胞應激的始動（/共同）環(huán)節(jié)ER內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定是實現(xiàn)ER功能的保證，ERS反應實際上一種亞細胞水平上的保護性手段第二頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能蛋白合成與修飾固醇代謝細胞內(nèi)Ca2＋調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)自由基生成啟動凋亡始動線粒體應激（ER-Mitosignaling)

始動核應激(ER-Nuclearsignaling)

合成與組裝應激蛋白分子第三頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一4ChristopherC.Glembotski.Circ.Res.2007;101:975-984EndoplasmicReticulumStressintheHeart

------doubleedgedsword

第四頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一5ERS激活的信號通路（一）Unfoldedproteinresponse,UPR

錯誤折疊與未折疊蛋白質(zhì)不能按正常途徑出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)從而在其腔內(nèi)聚集所致的細胞器之間的信號轉(zhuǎn)導通路，涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與胞核、核糖體、高爾基體等多種細胞器的信號傳遞。（二）ER-overloadresponse，EOR

蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)聚集所致。EOR的效應是激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，與ERS時Ca2＋貯釋放以及活性氧產(chǎn)生有關(guān)。第五頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一6Theunfoldedproteinresponse

pathwayinmammaliancellsZhaoLH,etal.CurrentOpinioninCellBiology2006;18:444–452第六頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一7ProteintraffickingfromtheERMALHOTRAJD,etal.

ANTIOXIDANTS&REDOXSIGNALING.2007;9(12):2277-2293第七頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一8（三）固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應

ER膜含有sterolregulatoryelementbindingprotein（SREBP）和SREBP

cleavage-activatingprotein（SCAP）。ERS時在ER膜表面合成的膽固醇耗竭，激活了SREBP，其與SCAP形成復合物，進而被酶解成為轉(zhuǎn)錄因子進入胞核，與靶基因的固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，增強靶基因轉(zhuǎn)錄。第八頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一9CellDeathandDifferentiation.2006;13:363–373ERstresssignalingpathway第九頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一10MammalianresponsepathwaysforERstressHiderouYoshida.FEBSJournal.2007;274:630–658第十頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一11

ERS的效應（一）誘導應激蛋白表達內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶，如glucose-regulatedprotein/immunoglobulin-bindingprotein（GRP78、GRP94）、ERp29、ERp72、calreticulin、calnexin和ORP150（oxygen-regulatedprotein）、HSP與蛋白加工和Ca2+相關(guān)的酶，如proteindisulfideisomerase(PDI）、SERCA其它:HO-1、stress-associatedERprotein1(SERP1）、Herp、胞漿蛋白和核蛋白等（二）抑制蛋白質(zhì)翻譯

是UPR的另一主要效應，其途徑一是eukaryotictranslationinitiationfactor2α(eIF2α)被雙鏈RNA激活的蛋白激酶(PKR)或PKR樣ER激酶(PERK）磷酸化而激活；二是Ire1β酶切28S核糖體RNA意義：減輕ER內(nèi)蛋白加工機制的負擔可減輕細胞損傷第十一頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一12（三）NF-κB激活的效應

NF-κB是EOR的核心靶因子，也是免疫-炎癥反應的核心轉(zhuǎn)錄因子（四）影響脂類代謝

固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應所激活的轉(zhuǎn)錄因子SREBP的靶基因包括：膽固醇合成酶系的基因，脂肪酸合成酶系的基因，與細胞攝取膽固醇和脂肪酸相關(guān)的蛋白的基因等意義：調(diào)節(jié)膽固醇和脂肪酸的合成與攝取，影響生物膜合成

(五）ERS&[Ca2+]i調(diào)節(jié)和氧化應激反應

第十二頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一13（六）過強/持續(xù)ERS誘導細胞凋亡

ER含有促凋亡因子如caspase-12、CHOP/GADD153、Cnx1;也含有抑制因子如BaxinhibitorI、Bap31、GRP78、PDI、ORP150ERS過強時促凋亡機制占主導：激活Caspase-12:ERS使胞漿caspase-7轉(zhuǎn)位至ER表面，酶切ER漿面的caspase-12。GRP78可抑制caspase-12所致凋亡誘導CHOP（C/EBPhomologyprotein）表達。其基因含有ERSE，可被ERS誘導表達繼而促進凋亡激活線粒體介導的凋亡通路其它機制，如活化的Ire1激活JNK第十三頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一14ERstress-inducedapoptoticpathwaysHiderouYoshida.FEBSJournal.2007;274:630–658第十四頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一15MammalianERstressresponseHiderouYoshida.FEBSJournal.2007;274:630–658第十五頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一16誘發(fā)ERS產(chǎn)生預適應保護；通過轉(zhuǎn)基因等方法使ER分子伴侶等高表達可能成為細胞保護的重要策略問題：ERS與線粒體和胞核等其它細胞器應激之間的關(guān)系、其在組織與器官功能障礙中的作用、在疾病發(fā)生與發(fā)展中的意義等，這些問題的解決將有助于揭示疾病的亞細胞機制并尋找有效的新防治措施第十六頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一17ERS反應過程（一）早期蛋白質(zhì)合成啟動暫停

迅速發(fā)生（~數(shù)分鐘）參與翻譯起始復合體形成的eIF2有α、β、γ亞基,磷酸化eIF2α蛋白可抑制eIF2β的GTP-GDP交換功能，使eIF2不能被重復利用促進磷酸化反應的蛋白激酶分別是GCN2、HRI、PKR。ERS都經(jīng)過PERK（PKR-likeERKinase,PERK）激活eIF2α蛋白磷酸化，然后產(chǎn)生蛋白質(zhì)翻譯啟動的停頓負反饋性抑制蛋白質(zhì)合成，減輕了新合成蛋白的進一步堆積，這種抑制是一種臨時的防御性措施第十七頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一18

（二）ERS中期整合應激反應

ERS原較長時間暴露時，ER特有應激蛋白如伴侶蛋白GRP78、GRP94以及GADD34、CHOP、ATF4等表達增加，從而提高受損細胞應付未折疊蛋白或抵御其它應激因素的能力這些應激蛋白表達增加的中間環(huán)節(jié)離不開磷酸化eIF2α的直接參與磷酸化eIF2α蛋白整合了包括蛋白質(zhì)合成的恢復與特有應激蛋白的表達等后磷酸化eIF2α蛋白反應，這類反應總稱為整合應激反應（integratedstressresponse,ISR),需1-2小時才能完成第十八頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一19（三）后期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)性凋亡過程

整合應激反應的演進，一方面調(diào)動應激反應蛋白以抵御應激誘因存在的有害影響和調(diào)整ER功能以適應新的內(nèi)環(huán)境變化另一方面表達有可能導致細胞死亡的應激蛋白調(diào)節(jié)基因如CHOP等，以備最后清除根本無法恢復正常功能的受損細胞有一套自身完整的、與線粒體性細胞凋亡平行的信號傳遞通路：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性降解（ER-associateddegradation,ERAD）.READ大體包含ERS誘導CHOP/GADD153表達、c-JNK的活化和/或capase-12蛋白水解酶的活化等方式第十九頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一20內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與心肌重塑和心力衰竭細胞應激原(缺血缺氧牽張神經(jīng)內(nèi)分泌因子)---細胞應激(ERS,分子markers)---適應反應心肌肥大向心衰發(fā)展(持續(xù)ERS)---[Ca2+]ioverload,OFR,應激蛋白,線粒體應激,核應激,啟動凋亡.第二十頁，共二十三頁，編輯于2023年，星期一21

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