毛青肝硬化聯(lián)合治療

關于毛青肝硬化聯(lián)合治療第一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二急性感染

慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝衰竭

（失代償）15年內>30%的慢性乙肝患者2肝硬化的患者中，23%的患者在5年內進展到失代償期1

肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77

-

822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-83.中國醫(yī)學論壇報。2012年1月19日HBV感染自然史有80%3的肝硬化患者有Nas治療史第二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二準種的概念病毒準種是受遺傳變異、競爭及選擇作用影響的高度相關但不完全相同的變異株和重組基因組組成的動態(tài)種群1HBV準種HBV感染者體內形成的一個以優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群21.DomingoE.Quasispecies:conceptsandimplicationsforvirology.BerlinHeidelberg:Springer-Verlag,2006:17-20.2.中國慢乙肝指南2005第三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二對HBV準種認識的發(fā)展歷程1971Eigen在研究大分子進化模型時首次提出病毒準種的概念1Blum首次提出HBV準種的概念11993199720012005目前的認識：HBV準種在CHB患者中普遍存在，并且與耐藥及NA治療早期應答相關1,3,42007LimSG等首次揭示，HBeAg血清轉換和未轉換患者的準種進化模式存在明顯差異2Eigen提出，病毒準種中變異株間的差異為2%-5%1我國學者（董青等）在血循環(huán)中分離出前S/S、X、C及P區(qū)準種克隆1Ngui和Teo報道了HBV前C/C區(qū)存在準種1我國慢性乙型肝炎防治指南中明確提出HBV準種的概念11.劉峰,張欣欣.中華傳染病雜志2010;28(3):186-188.2.LimSG,etal.Gastroenterology,2007,133:951–958.3.ChenL,etal.JournalofHepatology,2009,50:895-905.3.LiuF,etal.Gut,2011onlinefirst.第四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二肝硬化患者的準種復雜度和準種遺傳距離

顯著高于慢性HBV攜帶者和慢性乙肝患者HBV準種復雜度(氨基酸水平)準種復雜度準種復雜度張欣欣.中華傳染病雜志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.(核苷酸水平)HBV準種離散距離LC：乙肝肝硬化ASC：慢性HBV攜帶者CHB:慢性乙型肝炎第五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二研究結論慢性HBV感染過程中免疫清除期比免疫耐受期具有更寬的HBV變異譜系，隨著病程的延長，HBV的準種越趨向于復雜，HBV的準種異質性可能與病毒感染的時間及免疫壓力有關。本研究顯示乙肝肝硬化患者在治療基線時準種異質性較高，提示抗病毒治療時，在核苷（酸）類似物抗病毒藥物選擇中，應考慮聯(lián)合治療。第六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二肝硬化抗病毒治療的策略安全性好，患者耐受21.EASL2.APASL第七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二肝硬化患者應采取初始聯(lián)合的抗病毒策略被動處理被動處理積極主動第八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二代償性肝硬化的抗病毒治療延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生第九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二雙賀聯(lián)合治療乙肝代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉率更高H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288第十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二雙賀聯(lián)合治療乙肝肝硬化患者

明顯減少耐藥的發(fā)生率288位代償期肝硬化患者治療48個月H.Pan,AASLD,2008,Abstract第十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二02040608010019%5年累計失代償發(fā)生率

%N=350N=28p<0.001初始聯(lián)合治療可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年累計失代償發(fā)生率）LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥第十二頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二失代償性肝硬化的抗病毒治療抑制病毒復制改善肝功能延緩或減少肝移植的需求第十三頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療較賀普丁單藥治療效果更加明顯HBVDNA陰轉率患者比例YangYD，APSAL201060位失代償肝硬化患者治療24個月LAM單藥治療n=30LAM+ADV初始聯(lián)合治療n=30Child-Pugh評分下降中位數(shù)1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）第十四頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二失代償肝硬化患者中，雙賀初始聯(lián)合治療明顯減少耐藥的發(fā)生23.3%43.3%00YangYD，APSAL2010第十五頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二雙賀初始聯(lián)合治療乙肝失代償肝硬化患者

抑制病毒復制更強*聯(lián)合治療組與LAM組比，P<0.05；與ADV組比，P<0.0l**p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍麗亞,實用肝臟病雜志,2008,11(6):378-379***第十六頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二肝硬化患者抗病毒治療

關注安全性第十七頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二乳酸酸中毒乳酸酸中毒發(fā)生與膽紅素、INR和肌酐有關。乳酸酸中毒發(fā)生在開始治療后4～240天內。肝硬化患者（如MELD評分≥20）ETV治療全部發(fā)生乳酸酸中毒HEPATOLOGY2009;50:2001-2006.第十八頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二慢性乙肝急性發(fā)作（重癥傾向）患者

恩替卡韋不良反應和死亡率更高P=0.002P=0.028JournalofHepatology2011vol.54j236–242第十九頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二H.Kobashi,etal.HepatoRes.2011,40

,145-152日本前瞻性，非隨機，開放性研究，256例初治患者，其中194例CHB，62例肝硬化，平均治療4.25年129例接受ETV，127例接受LAM肝癌發(fā)生率比較

——頭對頭研究基線：

LAM組白蛋白水平、PT和血小板較ETV組低，提示LAM組肝臟儲備較差第二十頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二ETVLAMSH.Kobashi,etal.HepatoRes.2011，

40

,145-152LAMS:LAM未發(fā)生耐藥HCC發(fā)生率肝癌發(fā)生率比較

——頭對頭研究第二十一頁，共二十四頁，編輯于2023年，星期二雙賀聯(lián)合治療的不良反應少治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評價指標結果LAM+ADV初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個月血清肌酐或腎小球濾過率二者無差異耐藥變異無LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個月不良反應無LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴重不良事件無LAM+ADV聯(lián)合治療4145例30%60個月中位血清肌酐與基線無差異CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.LiHZ,etc.JClinHepatol，2009.12(4):265-267.PanHY,etal.AASLD2008Abstract217.Lampertico.P