一國內(nèi)抗菌藥的不良反應(yīng)概述

抗菌藥不良反應(yīng)及其防治(fángzhì)基本原則中山大學(xué)(zhōnɡshāndàxué)臨床藥理研究所趙香蘭第一頁，共六十五頁。一、國內(nèi)抗菌藥的不良反應(yīng)概況(gàikuàng)我國抗菌藥的使用情況十分廣泛，個(gè)別(gèbié)方面已有濫用的地步

WTO調(diào)查：中國住院患者抗菌藥使用率高達(dá)80%，其中用廣譜抗生素和聯(lián)合使用兩種抗生素以上的占58%（國際僅30%）第二頁，共六十五頁。另一組統(tǒng)計(jì)：世界抗菌藥市場(shìchǎng)平均年增長率約8%中國（16城市樣本醫(yī)院統(tǒng)計(jì))

曹文莊司長時(shí)間增幅2000年13.61%2001年0.81%2002年6.91%2003年26.92%第三頁，共六十五頁。1984~1998期刊(qīkān)報(bào)告抗菌藥不良反應(yīng)病例（共17000例）藥物不良反應(yīng)病例數(shù)死亡數(shù)（%）過敏性休克數(shù)（%）青霉素1093（2.7)28(25.7)頭孢菌素類2763(1.1)31(11.2)氨基糖苷類1327(5.3)22(16.7)大環(huán)內(nèi)酯類601(1.6)10(16.7)第四頁，共六十五頁。藥物不良反應(yīng)病例數(shù)死亡數(shù)（%）過敏性休克數(shù)（%）其它(林可)82（36）7(均為林可）19(林可18)(52.8)磺胺類372(5.4)4(10.8)呋喃唑酮1730(0)1(0.6)甲硝唑1381(0.7)6(4.3)氟奎諾酮802(1.1)14(7.8)合計(jì)1187(7%)26(2.1)123(10.4)第五頁，共六十五頁?？咕幬锊涣挤磻?yīng)個(gè)案(ɡèàn)占ADR總數(shù)比

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心時(shí)間ADR報(bào)告數(shù)抗菌藥數(shù)(%)報(bào)告單位/LO1984~1998170001187（7）王魯平等(1999)1996.1~1997.61153279(?-內(nèi)酰胺）(24)解放軍總醫(yī)院1998.7~2002.6105（過敏性休克）48(45.71)廣州市第一人民醫(yī)院2003.1~10.0634162(34.32)廣東省藥品不良反應(yīng)檢測中心第六頁，共六十五頁。二、常用(chánɡyònɡ)抗菌藥的主要不良反應(yīng)（一）?-內(nèi)酰胺類1.青霉素類：臨床表現(xiàn)：

過敏反應(yīng)（皮疹、藥熱、過敏性休克等，以皮疹最常見）

皮疹：氨芐西林（10%~20%）

過敏性休克：青霉素（0.004%~0.015%),病死率5%~10%

胃腸道：常見于口服制劑(zhìjì)，如腹瀉、惡心、嘔吐等。阿莫西林（約3%）第七頁，共六十五頁。

神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（青霉素腦?。娪诟邉┝繎?yīng)用或腎功能減退患者

局部刺激性：靜脈炎、注射部位疼痛及硬結(jié)2.頭孢菌素類：

過敏反應(yīng)：以皮疹為最常見，亦可見藥熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。過敏性休克較青霉素少見。

胃腸道反應(yīng)：口服制劑較多見（惡心、嘔吐、腹瀉），頭孢哌酮亦較常見。

局部刺激性：肌注(jīzhù)時(shí)局部肌肉疼痛

血液系統(tǒng)等：低凝血原酶癥而致出血及戒酒硫樣反應(yīng)（頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢）第八頁，共六十五頁?？状髌G等（2001)收集文獻(xiàn)報(bào)道共330例變態(tài)反應(yīng)131例（39.7%）腎毒性130例（34.9%）其中(qízhōng)頭孢拉定引起血尿78例血液系統(tǒng)27例(8.18%)消化系統(tǒng)11例(3.33%)神經(jīng)系統(tǒng)9例(2.73%)第九頁，共六十五頁。頭孢拉定靜滴致血尿18例

譚志萍等（藥物不良反應(yīng)雜志2002.（6）.371）本文報(bào)道18例頭孢拉定致血尿患者，15例為>20歲以上成人血尿出現(xiàn)時(shí)間(shíjiān)分布用藥過程時(shí)間分布構(gòu)成比（%）10-30min>30min（靜滴后）>1h(靜滴后）靜滴期間2002(11.11)靜滴完畢014216(88.89)合計(jì)2（11.11）1(77.78)2(11.11)18(100)第十頁，共六十五頁。頭孢拉定靜脈脈滴注引起血血尿報(bào)道(bàodàào)血尿多發(fā)生于于靜滴后或連連續(xù)用藥的第第2、3天報(bào)告者例數(shù)文獻(xiàn)糜麗珍16醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐1996.9(8):375黎鏘5廣州醫(yī)藥1996.270000093):16萬金意6藥物不良反應(yīng)雜志2001.03（3）：194譚志萍等18藥物不良反應(yīng)雜志2002.4(6):371李翠昌中國醫(yī)院藥學(xué)雜志1998.18(2):90柳文蘭3海南醫(yī)藥1996，(1):60第十一頁，共共六十五頁。。原因：用量偏大50-100/kg/d,一次滴滴完藥液濃度較高高，4-6克克溶于250ml0.9生理鹽水藥物過敏藥品質(zhì)量不不同同(bùtóónɡ)廠家產(chǎn)品差異異機(jī)理：1.頭孢拉拉定80%——-90%原原形從腎排出出，藥物濃度度過高，沉積積腎小管內(nèi)，，阻塞及損傷傷腎小管2.間間質(zhì)性腎炎第十二頁，共共六十五頁。。亞胺培南/西西司他丁鈉對對中樞神經(jīng)系系統(tǒng)的不良反反應(yīng)臨床癥狀：精神(jīngshén)癥狀：譫妄、興奮躁躁動(dòng)、神經(jīng)恍恍惚、語無倫倫次、手舞足足蹈、幻視、、幻覺失眠、、定向力差神經(jīng)癥狀：肌痙攣、四四肢抽搐、神神志不清等癲癲癇樣發(fā)作機(jī)理理：尚未完全清楚楚，主要為亞亞胺培南作用用（單用與合合用無明顯差差別）抑制神神經(jīng)系統(tǒng)中的的γ氨基丁酸（GABA)第十三頁，共共六十五頁。。影響因素：用法(yònɡfǎ)、用量：靜滴>4g/d，發(fā)生率率高（2g/d,發(fā)發(fā)生率0.9%,4g/d,發(fā)生率率10.3%)患者病理及生生理狀況：已有中樞神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)疾病或或腎功能損害害者較多見老年人宜減量量，嬰幼兒或或12歲以下下兒童慎用第十四頁，共共六十五頁。。頭孢孟多、頭頭孢哌酮及拉拉氧頭孢致低低凝血酶原癥癥及戒酒硫樣樣反應(yīng)(fǎnyììng)機(jī)理羧酶（carboxylase)*前凝血酶原凝凝血酶原(preprothrombin)vitK凝凝血酶*甲硫四唑環(huán)環(huán)與前凝血酶酶原相似，羧羧酶錯(cuò)誤地與與抗生素結(jié)合合含甲硫回唑頭頭孢菌素第十五頁，共共六十五頁。。乙醇脫氫酶乙乙醛脫脫氫酶戒戒酒(jièjiǔ)硫（甲硫四唑唑環(huán)）乙醇乙乙醛醛乙乙酸CO2+H2O*戒酒硫?yàn)闉橐胰┟摎涿该敢种苿?-)第十六頁，共共六十五頁。。氨基糖苷類腎毒性(dúxììnɡ)：主要損害害近曲小管，，臨床上往往往出現(xiàn)蛋白尿尿，管型尿和和紅細(xì)胞（早早期尿中可見見?2微球蛋白，管管型及溶酶體體水解酶等））毒性：新霉素素≥慶大霉霉素≥妥布霉霉素≥阿米卡卡星≥替米星星>鏈霉素素發(fā)生率：慶大大霉素2%-10%阿米卡星3.4%-9.4%有報(bào)告，慶大大霉素、阿米米卡星、西索索米星腎毒性性未見差異，，約10%。。第十七頁，共共六十五頁。。耳毒性：前庭功能失調(diào)調(diào)：臨床上上表現(xiàn)為眩暈暈、平衡失調(diào)調(diào)程度(chéngdù)：鏈霉素>慶慶大霉素>妥妥布霉素=卡卡那霉素=阿阿米卡星=新新霉素>奈替替米星耳蝸神經(jīng)損害害：臨床表現(xiàn)現(xiàn)為聽力減退退耳耳聾程度：新霉素素≥阿米卡星星=卡那霉素素〉妥布霉素素=慶大霉素素=鏈霉素〉〉奈替米星發(fā)生率：報(bào)告告不等，（可可能與檢測方方法靈敏度有有關(guān)）第十八頁，共共六十五頁。。近年(jìnnián)（2002））一篇耳毒性性報(bào)道68例例應(yīng)應(yīng)用用慶慶大大霉霉素素患患者者用法法用用量量：：80mgim或或靜靜滴滴每每日日2次次，，連連用用≥≥5天天結(jié)果果：：18例例（（26%））發(fā)發(fā)生生聽聽力力下下降降，，主主要要表表現(xiàn)現(xiàn)在在高高頻頻區(qū)區(qū)18例例聽聽力力損損傷傷者者總總量量平平均均為為1013mg，，低低于于全全組組平平均均用用量量第十十九九頁頁，，共共六六十十五五頁頁。。耳毒毒性性機(jī)機(jī)理理：：1、、劑劑量量相相關(guān)關(guān)說說：藥藥物物分分布布內(nèi)內(nèi)耳耳淋淋巴巴藥藥濃濃度度高高血藥藥濃濃度度內(nèi)內(nèi)耳耳淋淋巴巴藥藥濃濃度度內(nèi)內(nèi)耳耳柯柯蒂蒂器器內(nèi)內(nèi)、、外外毛毛細(xì)細(xì)胞胞（（功功能能損損害害））內(nèi)內(nèi)、、外外毛毛細(xì)細(xì)胞胞（（器器質(zhì)質(zhì)損損害害））永永久久性性耳耳聾聾影響響因因素素：：連用用氨氨基基糖糖苷苷類類抗抗生生素素；；與其其他他耳耳毒毒性性藥藥物物的的合合用用（（利利尿尿劑劑、、萬萬古古霉霉素素））；；腎功功能能減減退退、、老老年年人人；；劑劑量量大大，，療療程程長長2、、遺遺傳傳基基因因突突變變：線線粒粒體體DNA1555G突突變變(tūūbiààn)，母母系系遺遺傳傳，，對對藥藥物物致致聾聾的的易易感感性性。。第二二十十頁頁，，共共六六十十五五頁頁。。大環(huán)環(huán)內(nèi)內(nèi)酯酯類類抗抗生生素素14元元環(huán)環(huán)：：紅紅霉霉素素、、羅羅紅紅霉霉素素、、克克拉拉霉霉素素、、地地紅紅霉霉素素15元元環(huán)環(huán)：：阿阿奇奇霉霉素素16元元環(huán)環(huán)：：麥麥迪迪霉霉素素、、乙乙酰酰麥麥迪迪霉霉素素（（美美歐歐卡卡霉霉素素)、、螺螺旋旋霉霉素素、、乙乙酰酰螺螺旋旋霉霉素素、、交交沙沙霉霉素素及及桂桂晶晶白白霉霉素素等等本類類藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)較較輕輕、、嚴(yán)嚴(yán)重重不不良良反反應(yīng)應(yīng)較較少少。。主主要要的的不不良良反反應(yīng)應(yīng)有有:胃腸腸道道反反應(yīng)應(yīng)：：紅紅霉霉素素較較多多見見，，以以惡惡心心、、嘔嘔吐吐(ǒǒutùù)、中中上上腹腹不不適適、、食食欲欲不不振振、、腹腹瀉瀉等等常常見見。。機(jī)理理主要要與與促促進(jìn)進(jìn)胃胃腸腸道道蠕蠕動(dòng)動(dòng)有有關(guān)關(guān)。。新大大環(huán)環(huán)內(nèi)內(nèi)酯酯類類胃胃腸腸道道反反應(yīng)應(yīng)：：卡卡拉拉霉霉素素10.6%羅羅紅紅霉霉素素3.1%,阿阿齊齊霉霉素素9.6%；；16元元環(huán)環(huán)大大環(huán)環(huán)內(nèi)內(nèi)酯酯類類抗抗生生素素胃胃腸腸道道反反應(yīng)應(yīng)也也比比紅紅霉霉素素輕輕第二二十十一一頁頁，，共共六六十十五五頁頁。。紅霉霉素素引引起起(yǐǐnqǐǐ)胃腸腸蠕蠕動(dòng)動(dòng)增增加加與與血血藥藥濃濃度度相相關(guān)關(guān)圖圖第二二十十二二頁頁，，共共六六十十五五頁頁。。第二二十十三三頁頁，，共共六六十十五五頁頁。。四環(huán)環(huán)素素類類抗抗生生素素常用用藥藥物物：：四四環(huán)環(huán)素素、、多多西西環(huán)環(huán)素素（（強(qiáng)強(qiáng)力力霉霉素素））、、米米諾諾環(huán)環(huán)素素等等。。胃腸腸道道反反應(yīng)應(yīng)：：食食道道燒燒灼灼感感、、惡惡心心、、嘔嘔吐吐(ǒǒutùù)、腹腹痛痛、、腹腹瀉瀉等等機(jī)理理：：局局部部刺刺激激性性；；腸腸道道菌菌群群失失調(diào)調(diào)(腹腹瀉瀉））肝毒性性：““肝炎炎樣癥癥狀””偶可可見于于用藥藥10d后后，停停藥后后可消消失。。四環(huán)素素大劑劑量靜靜滴（（>2g/d））可致致急性性肝細(xì)細(xì)胞壞壞死第二十十四頁頁，共共六十十五頁頁。腎毒性性：多多西環(huán)環(huán)素、、米諾諾環(huán)素素較少少見。。腎功功能不不全者者因能能加重重氮質(zhì)質(zhì)血癥癥使尿尿毒癥癥加重重。禁禁用四四環(huán)素素，慎慎用多多西環(huán)環(huán)素、、米諾諾環(huán)素素牙齒及及骨骼骼影響響：妊娠、、哺乳乳婦及及兒童童禁用用神經(jīng)系系統(tǒng)毒毒性：：主要要見于于米諾諾環(huán)素素。臨臨床表表現(xiàn)有有前庭庭功能能障礙礙（眩眩暈、、耳鳴鳴、共共濟(jì)失失調(diào)、、惡心心(ěxīīn)、嘔吐吐等））,發(fā)發(fā)生率率4.5%-96%。。多發(fā)發(fā)生于于用藥藥后3d,停藥藥后消消失。。第二十十五頁頁，共共六十十五頁頁。林可霉霉素與與克林林霉素素胃腸道道反應(yīng)應(yīng)：惡惡心、、嘔吐吐(ǒutù)、腹痛痛、腹腹瀉腹瀉率率：林林克霉霉素10%-15%，克林霉霉素4%-7%機(jī)理：：直接接刺激激、腸腸道菌菌群失失調(diào)注意：：假膜膜性腸腸炎（（艱難難梭菌菌大量量繁殖殖產(chǎn)生生外毒毒素所所致））口口服服發(fā)生生率比比靜脈脈給藥藥者高高3-4倍倍，可可用口口服甲甲硝唑唑治療療過敏反反應(yīng)：：皮疹疹、藥藥物熱熱林可霉霉素大大劑量量及快快速靜靜脈給給藥可可引起起血壓壓下降降及心心電圖圖變化化，故故不可可靜脈脈推注注第二十十六頁頁，共共六十十五頁頁。氟喹諾諾酮類類（沙沙星類類）近年來來較廣廣泛應(yīng)應(yīng)用的的人工工合成成(réénɡɡōōnɡɡhéchénɡ)抗菌藥藥不良反反應(yīng)發(fā)發(fā)生率率約10%（有有報(bào)道道高達(dá)達(dá)13.8%））主要不不良反反應(yīng)：：消化系系統(tǒng)及及神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)反應(yīng)應(yīng)，其其發(fā)生生率各各報(bào)道道差異異大消化系系統(tǒng)：：4.3%-20.0%神經(jīng)系系統(tǒng)：：2.0%-16%其它不不良反反應(yīng)：：造血系系統(tǒng)：：粒細(xì)細(xì)胞缺缺乏、、血小小板減減少、、全血血減少少泌尿系系統(tǒng)：：血尿尿、腎腎功能能損害害過敏反反應(yīng)：：皮疹疹、哮哮喘、、急性性喉頭頭水腫腫、過過敏性性休休克光敏反反應(yīng)、、軟骨骨損傷傷及肌肌腱炎炎第二十十七頁頁，共共六十十五頁頁。氟喹諾諾酮類類藥物物治療療(zhìliááo)1191例例感染染性不不良反反應(yīng)發(fā)發(fā)生率率自溫州州醫(yī)學(xué)學(xué)院報(bào)報(bào)不良反應(yīng)例數(shù)（%）不良反應(yīng)例數(shù)（%）消化系統(tǒng)51(4.3)神經(jīng)系統(tǒng)123(10.3)惡心嘔吐21(1.8)失眠57(4.8)腹瀉腹痛13(1.1)焦慮16(1.3)消化道出血9(0.8)急性錐體外系反應(yīng)11(0.9)肝功能異常8(0.7)劇烈頭痛9(0.8）過敏反應(yīng)21(1.8)眩暈4(0.3)心血管系統(tǒng)反應(yīng)13(1.1)癲癇發(fā)作3(0.3)泌尿系統(tǒng)16(1.3)帕金森氏癥2(0.2)血液系統(tǒng)15(1.3)第二十十八頁頁，共共六十十五頁頁。喹諾酮酮類藥藥物不不良反反應(yīng)朱燕（（藥物物流行行病學(xué)學(xué)雜志志2004.13(6)333））喹諾酮酮類藥藥物不不良反反應(yīng)發(fā)發(fā)生率率依次次為：：消化系系統(tǒng)>變態(tài)態(tài)反應(yīng)應(yīng)>神神經(jīng)系系統(tǒng)>循環(huán)環(huán)系統(tǒng)統(tǒng)(xúúnhuáánxììtǒǒng)>泌尿尿系統(tǒng)統(tǒng)>肝肝臟毒毒性>特殊殊不良良反應(yīng)應(yīng)第二十十九頁頁，共共六十十五頁頁。甲磺酸酸左氧氧氟沙沙星（（利復(fù)復(fù)星））致全血血細(xì)胞胞減少少1例例中國國新新藥藥雜雜志志(záázhìì)2004(9)用法法用用量量：：0.2tid口口服服服藥藥2d出出現(xiàn)現(xiàn)皮皮疹疹，，停停藥藥1d消消退退，，2天天后后病病人人自自服服利利復(fù)復(fù)星星0.2,tid,皮皮疹疹再再次次出出現(xiàn)現(xiàn)，，發(fā)發(fā)熱熱39.5℃℃全血血減減少少：：WBC1.2××109L-1中性性粒粒細(xì)細(xì)胞胞0.49××109L-1RBC3.04××1012L-1Hb104gL-1紅細(xì)細(xì)胞胞正正細(xì)細(xì)胞胞正正色色素素性性PLt89××109L-1停藥藥及及對對癥癥治治療療，，2d后后各各種種血血細(xì)細(xì)胞胞數(shù)數(shù)上上升升，，8d后后完完全全恢恢復(fù)復(fù)第三三十十頁頁，，共共六六十十五五頁頁。。喹諾諾酮酮類類藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)周莜莜青青等等（（國國外外醫(yī)醫(yī)學(xué)學(xué)抗抗生生素素分分冊冊2004.12)“解解放放軍軍全全軍軍(quáánjūūn)藥品品不不良良反反應(yīng)應(yīng)監(jiān)監(jiān)察察中中心心””數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)庫庫資資料料：：喹諾諾酮酮類類藥藥物物不不良良反反應(yīng)應(yīng)報(bào)報(bào)告告共共452例例。。其其中中嚴(yán)嚴(yán)重重不不良良反反應(yīng)應(yīng)68例例，，包包括括：：嚴(yán)重重皮皮疹疹(45.5%)肝肝損損害害(7.4%)心血血管管癥癥狀狀(20.6%)腎腎損損害害(5.9%)中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)癥癥狀狀(19.1%)頭頭痛痛(4.0%)消化化系系統(tǒng)統(tǒng)癥癥狀狀(13.2%)過過敏敏性性休休克克(2.9%)高熱熱(11.8%)聽聽力力下下降降（（1.5%)第三三十十一一頁頁，，共共六六十十五五頁頁。。氟喹喹諾諾酮酮類類主主要要不不良良反反應(yīng)應(yīng)發(fā)發(fā)生生機(jī)機(jī)制制1.胃胃腸腸道道反反應(yīng)應(yīng)：：口口服服制制劑劑較較常常見見，，與與其其結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)無無明明顯顯關(guān)關(guān)系系2.中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)反反應(yīng)應(yīng)：：直直接接作作用用與GABA受受體體結(jié)結(jié)合合導(dǎo)導(dǎo)致致中中樞樞神神經(jīng)經(jīng)系系統(tǒng)統(tǒng)興興奮奮3.過過敏敏反反應(yīng)應(yīng)（后后述述））4.肝肝腎腎損損害害：：肝損損害害主主要要為為谷谷草草轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶、、谷谷丙丙轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨氨酶酶、、堿堿性性磷磷酸酸酶酶和和乳乳酸酸脫脫氫氫酶酶升升高高，，其其機(jī)機(jī)制制尚尚不不清清楚楚腎損害主要表表現(xiàn)：血清肌肌酐及尿素氮氮升高，間質(zhì)質(zhì)性腎炎，急急性腎功能不不全（過敏(guòmǐǐn)或直接損害））血尿---結(jié)結(jié)晶性血尿（（點(diǎn)滴速度與與劑量有關(guān)或或尿PH>7時(shí)易發(fā)生，，用藥時(shí)宜多多喝水第三十二頁，，共六十五頁頁?；前奉?、甲氧氧芐啶TMP及呋喃類全身應(yīng)用的磺磺胺：變態(tài)反應(yīng)：最最常見皮疹。。嚴(yán)重者可發(fā)發(fā)生滲出性多多形紅斑，剝剝脫性皮炎。。一般在用藥藥后7-10d內(nèi)出現(xiàn)造血(zàoxuè)系統(tǒng)：1.粒細(xì)胞減減少或缺乏癥癥、血小板減減少癥，偶可可發(fā)生再生障障礙性貧血2.溶血性貧貧血及血紅蛋蛋白尿、G6PD缺乏者者易發(fā)生第三十三頁，，共六十五頁頁。肝、腎損害：：黃疸(huángdǎn)、肝功能減退退、嚴(yán)重者急急性肝壞死結(jié)晶尿、血尿尿、管型尿。。結(jié)晶尿、血血尿與磺胺溶溶解度有關(guān)療程長或劑量量大時(shí)應(yīng)與碳碳酸氫鈉同服服并多喝水其它：胃腸道癥狀（（惡心、嘔吐吐、胃納差等等）、中樞神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀狀（精神錯(cuò)亂亂、定向障礙礙、幻覺、欣欣快感等）第三十四頁，，共六十五頁頁。甲氧芐啶常與磺胺(huánɡɡàn)制成復(fù)合制劑劑；近年也有有與頭孢氨芐芐或頭孢羧氨氨芐制成的復(fù)復(fù)方制劑。用用藥前應(yīng)注意意各組份的不不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：：惡心、嘔吐吐、食欲不振振過敏反應(yīng)：搔搔癢、皮疹、、偶見滲出性性多形紅斑血液系統(tǒng)：白白細(xì)胞減少、、血小板減少少、正性血紅紅細(xì)胞性貧血血第三十五頁，，共六十五頁頁。機(jī)理：TMP(-)二氫葉酸還原原酶二氫葉酸四四氫葉酸酸供供1C單位DNA合成(héchééng)抑制二氫葉酸酸還原酶，致致四氫葉酸缺缺乏，可用葉葉酸制劑治療療第三十六頁，，共六十五頁頁。呋喃類：供全全身應(yīng)用(yìngyòng)——呋喃坦丁丁、呋喃唑酮酮胃腸道反應(yīng)：：惡心、嘔吐吐、胃納差、、腹瀉過敏反應(yīng)：皮皮疹、藥熱、、嗜酸性粒細(xì)細(xì)胞增加、粒粒細(xì)胞減少等等中樞神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)反應(yīng)：頭痛痛、頭暈、嗜嗜睡、眼球震震顫等第三十七頁，，共六十五頁頁。間質(zhì)性肺炎及及肺纖維化：：主要見于長長期(chángqī)應(yīng)用呋喃坦叮叮者（6個(gè)月月或以上））戒酒硫樣反應(yīng)應(yīng)：服藥期間間飲酒或含酒酒精飲料可出出現(xiàn)（呋喃唑唑酮）多發(fā)性神經(jīng)炎炎：腎功能減減退或長期服服用呋喃類藥藥物者發(fā)生急性溶血性貧貧血：1個(gè)月月內(nèi)新生兒，，妊娠婦哺乳乳婦均可因胎胎兒或新生兒兒酶系發(fā)育未未全而發(fā)生溶溶血性貧血，，G6PD缺缺乏者尤易發(fā)發(fā)生第三十八頁，，共六十五頁頁。甲硝唑與替硝硝唑本類藥物對厭厭氧菌由強(qiáng)大大的殺菌力，，為治療(zhìliáo)原蟲及厭氧菌菌干擾的重要要選用藥物胃腸道反應(yīng)：：惡心、嘔吐吐、食欲減退退、腹瀉、口口腔金屬味，，甲硝唑比替替硝唑多見過敏反應(yīng)：皮皮疹、蕁麻疹疹及血管神經(jīng)經(jīng)性水腫，偶偶見粒細(xì)胞減減少神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)應(yīng)：頭暈、頭頭痛、共濟(jì)失失調(diào)，甲硝唑唑用量>300mg/kg/d時(shí)可可引起癲癇大大發(fā)作及周圍圍神經(jīng)病變（（肢端麻木、、感覺異常））第三十九頁，，共六十五頁頁?？咕幬镒儜B(tài)態(tài)反應(yīng)發(fā)生機(jī)機(jī)理：變態(tài)反應(yīng)是抗抗菌藥物最常常見的不良反反應(yīng)之一，幾幾乎每種抗菌菌藥都可以發(fā)發(fā)生，僅輕重重(qīngzhòng)差異機(jī)理：在接觸藥物藥物（半抗原原）產(chǎn)產(chǎn)生各型型抗體全抗原致致敏體內(nèi)蛋白致致敏淋巴巴細(xì)胞（偶體外）各型變態(tài)反應(yīng)應(yīng)第四十頁，共共六十五頁。。各型變態(tài)反應(yīng)應(yīng)發(fā)生(fāshēēng)機(jī)制變態(tài)反應(yīng)類型參與反應(yīng)抗體機(jī)制臨床主要表現(xiàn)ⅠIgE過敏原與IgE接觸，胞內(nèi)CAMP下降，肥大細(xì)胞大量釋放組胺過敏性休克蕁麻疹支氣管哮喘喉頭水腫ⅡIgGIgMIgA吸附細(xì)胞表面的過敏原與相應(yīng)的抗體結(jié)合，，再補(bǔ)體參與下引起細(xì)胞破壞和溶解溶血性貧血白細(xì)胞減少血小板減少第四十一頁，，共六十五頁頁。變態(tài)反應(yīng)類型參與反應(yīng)抗體機(jī)制臨床主要表現(xiàn)ⅢIgG過敏原與IgG結(jié)合成可溶性復(fù)合物，沉積毛細(xì)血管壁，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，釋放各種炎癥因子血清樣反應(yīng)Ⅳ致敏淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞在局部被激活，產(chǎn)生淋巴因子，單核細(xì)胞浸潤性炎癥接觸性皮炎（遲發(fā)反應(yīng)）第四十二頁，，共六十五頁頁。173例藥疹疹可疑(kěyí)致敏藥物的分分類摘自欒紅等藥藥物不良反應(yīng)應(yīng)雜志2002.4(5).299藥物例數(shù)（%）青霉素類86(49.7%)頭孢霉素類5(2.9%)大環(huán)內(nèi)酯類1(0.6%)喹諾酮類4(2.3%)磺胺類15(8.7%)呋喃類7(2%)甲硝唑2(1.2%)異煙肼1(0.6%)利巴韋林1(0.6%)合計(jì)122第四十三頁，，共六十五頁頁。173例藥疹疹(yàozhěn)臨床分型及其其他癥狀情況況摘自欒紅等（（2002））疹型例數(shù)發(fā)熱例數(shù)（%）肝、腎損害例數(shù)(%)發(fā)疹型8423(27.4)39(46.4)蕁麻疹型228(36.4)7(31.8)多性紅斑型2010(50)19(95)紅皮病型135(38.5)2(15.4)固定型71(14.3)2(28.6)其它255(38.5)7合計(jì)17351(29.5)77(44.5)第四十四頁，，共六十五頁頁?？咕幬?yàowùù)對中樞神經(jīng)系系統(tǒng)毒性及機(jī)機(jī)理1、對大腦皮皮質(zhì)直接刺激激——青霉素素2、抑制腦中中GABA與與其受體結(jié)合合(jiéhéé)——亞胺培南南/西司他丁丁、氟喹諾酮酮類3、精神癥狀狀：氯霉素、、青霉素（普普魯卡因青霉霉素）、環(huán)絲絲氨酸異煙肼肼等4、其他：甲甲硝唑、第四十五頁，，共六十五頁頁。機(jī)理：：i.v.青霉霉素劑量(jìliààng)過大或滴速過過快血藥濃度增高高(zēnggāo)血漿(xuèjiāng)蛋白結(jié)合力↓↓游離藥濃度↑↑腦脊液濃度高高（＞8μ/ml)腦膜刺激癥（（青霉素腦病?。┑谒氖?，，共六十五頁頁。GABAGABA受體體結(jié)合(jiéhéé)降低(jiàngdī)中樞興奮性功能(gōngnéng)下降、興奮性性升高亞安培南/西西司他丁氟氟喹諾酮類腦中藥物濃度度過高（抑制）第四十七頁，，共六十五頁頁。氟喹諾酮類中中樞神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)(xìtǒng)反應(yīng)的比率：：氟羅沙星＞＞曲伐沙星＞＞格帕沙星＞＞諾氟沙星＞＞司氟沙星＞＞環(huán)丙沙星＞＞依諾沙星＞＞氧氟沙星＞＞倍氟沙星＞＞左氧氟沙星星動(dòng)物實(shí)驗(yàn)引起起驚厥：環(huán)丙沙星＞氧氧氟沙星＞左左氧氟沙星該驚厥可用安安定對抗（2004.第四十八頁，，共六十五頁頁。精神癥狀(zhèngzhuàng)：機(jī)制未明其它它：硝唑類可致抽抽搐，機(jī)制未未明，可能與與腦脊液濃度高高有關(guān)更高88替硝唑>9043甲硝唑腦膜炎無炎癥腦脊液濃度（與血藥濃度比%）藥物替硝唑禁用(jìnyònɡ)于有器質(zhì)性神神經(jīng)系統(tǒng)患者者甲硝唑，慎用用第四十九頁，，共六十五頁頁。引起(yǐnqǐǐ)凝血機(jī)制異常常的抗菌藥及及其機(jī)理凝血酶原減少少(jiǎnshǎo)與VitK合成(héchééng)有關(guān)血小板凝集功功能異常第五十頁，共共六十五頁。。凝血酶原減少少機(jī)理1、抑制腸內(nèi)內(nèi)菌群，VitK減減少2、干擾VitK參參與(cānyùù)的羧化反應(yīng)前凝血酶原VitK羧酶凝血酶原含甲硫四唑環(huán)環(huán)頭孢菌素（（頭孢哌酮、、頭孢曼多及及拉氧頭孢））結(jié)構(gòu)與前凝凝血酶原相似似，羧酶錯(cuò)誤誤(cuòwùù)地與抗生素結(jié)結(jié)合依賴VitK的凝血血因子Ⅱ、ⅦⅦ、Ⅸ、Ⅹ水水平降低第五十一頁，，共六十五頁頁。血小板凝集(níngjí)功能下降血小板（膜受受體）▲ADP(＋)血小板凝集(níngjí)▲ADP(＋)為誘導(dǎo)(yòudǎǎo)血小板凝集激激動(dòng)因子藥物物（與膜結(jié)合阻阻斷ADP與與膜上特異性性受體結(jié)合））藥物：青霉素素G、羧芐西西林、替卡西西林、舒他西西林、拉氧頭頭孢等。注意：與抗血血小板凝集藥藥聯(lián)合用藥時(shí)時(shí)，要注意出出血傾向第五十二頁，，共六十五頁頁。抗菌藥肝損害害(sǔnhàài)的機(jī)理1、直接(zhíjiē)對肝細(xì)胞的毒毒性：四環(huán)素素：干干擾(gāānrǎo)細(xì)胞內(nèi)內(nèi)蛋白白質(zhì)合合成，，脂蛋蛋白合合成↓↓脂類肝肝內(nèi)沉沉積脂肪肝肝抗結(jié)核核藥：：利福福平、、異煙煙肼、、PAS、、吡嗪酰酰胺、、乙硫硫異煙煙胺異煙肼肼乙?；悷熕崴嵋阴ｋ码拢ǜ胃螕p害害）乙?；齑x型型者，，肝損損害較較多見見第五十十三頁頁，共共六十十五頁頁。2、變變態(tài)反反應(yīng)(biàntàifǎnyìng)型肝損損害紅霉素素酯化化劑（（郁膽膽型黃黃疸））呋喃唑唑酮、、呋喃喃妥因因β-內(nèi)內(nèi)酰胺胺類氟喹諾諾酮類類林可霉霉素3、直直接毒毒性與與變態(tài)態(tài)反應(yīng)應(yīng)兼有有：磺磺胺類類第五十十四頁頁，共共六十十五頁頁?？咕幩幠I損損害作作用(zuòyòng)機(jī)理腎功能能損害害因素素：1、腎腎小管管病變變———與與藥藥物通通過腎腎小管管濃度度高有有關(guān)(yǒǒuguāān)2、變變態(tài)反反應(yīng)————間間質(zhì)性性腎炎炎3、腎腎血流流灌注注減少少：腎腎血管管收縮縮、腎腎皮質(zhì)質(zhì)缺血血、腎腎小球球?yàn)V過過率減減少4、結(jié)結(jié)晶阻阻塞腎腎小管管或尿尿路：：血尿尿、梗梗塞型型腎病病第五十十五頁頁，共共六十十五頁頁。腎小管管損害害(sǔǔnhài)：氨基糖糖苷類類、多多粘菌菌素、、一代代頭孢孢（頭頭孢噻噻吩，，頭孢孢唑啉啉等）），與用量量有關(guān)關(guān)氨基(ānjīī)糖苷刷邊膜膜的磷磷脂(líínzhī)肌醇（（腎小小管細(xì)細(xì)胞））結(jié)合沉沉積溶酶體體形成髓髓樣小小體溶酶體體膜破破裂線粒體體損害害，細(xì)細(xì)胞死死亡臨床上上尿中中可見見β2微球蛋蛋白、、管型型及溶溶酶體體水解解酶第五十十六頁頁，共共六十十五頁頁。結(jié)晶阻阻塞腎腎小管管：與藥物物在尿尿中溶溶解度度有關(guān)關(guān)，多多見于于劑量量大、、療程程長磺胺：：酸性尿尿時(shí)可可析出出(xīīchū)結(jié)晶（（堿化化尿液液）氟喹諾諾酮類類：中性及及堿性性尿（（PH＞7）時(shí)時(shí)易析析出結(jié)結(jié)晶阿昔洛洛韋：：用藥期期間宜宜多飲飲水，，保持持24小時(shí)時(shí)排尿尿量1200ml以以上上第五十十七頁頁，共共六十十五頁頁。三、抗抗菌藥藥不良良反應(yīng)應(yīng)防治治(fáángzhì)基本原原則抗菌藥藥物種種類繁繁多，，種類類達(dá)數(shù)數(shù)千種種，涉涉及的的不良良反應(yīng)應(yīng)也廣廣泛，，本題題僅涉涉及它它們的的防治治基本本原則則（一））、抗抗菌藥藥物不不良反反應(yīng)類類型1、A型（（量變變型異異常））：由由藥理理作用用增強(qiáng)強(qiáng)所致致。特特點(diǎn)：：可預(yù)預(yù)測，，常與與劑量量有關(guān)關(guān)，發(fā)發(fā)生率率高，，死亡亡率低低，停停藥或或減量量后癥癥狀可可減輕輕；抗抗菌藥藥物的的不良良反應(yīng)應(yīng)以A型反反應(yīng)的的毒性性反應(yīng)應(yīng)較常常見，，包括括對肝肝、腎腎、神神經(jīng)系系統(tǒng)(xììtǒǒng)、血液液系統(tǒng)統(tǒng)(xììtǒǒng)、胃腸腸道及及局部部刺激激等第五十十八頁頁，共共六十十五頁頁。2、B型（（質(zhì)變變型異異常））：與與藥物物正常常的藥藥理作作用無無關(guān)。。難預(yù)預(yù)測、、常規(guī)規(guī)毒理理篩選選不能能發(fā)現(xiàn)現(xiàn)。發(fā)發(fā)生率率低、、死亡亡率高高，例例如過過敏反反應(yīng)（（各型型），，遺傳傳素質(zhì)質(zhì)特異異質(zhì)反反應(yīng)的的溶血血性貧貧血及及耳聾聾等；；3、其其他(qíítāā)抗菌藥藥物長長期大大量使使用常常可發(fā)發(fā)生二二重感感染（（菌群群交替替癥））有些藥藥物的的毒性性反應(yīng)應(yīng)與過過敏反反應(yīng)相相互摻摻雜，，不能能完全全分開開，例例如大大環(huán)內(nèi)內(nèi)酯類類引起起的膽膽汁淤淤積，，磺胺胺藥引引起的的腎損損害，，氯霉霉素引引起的的貧血血等第五十十九頁頁，共共六十十五頁頁。（二））、不不良反反應(yīng)的的防治治基本本原則則1、要要嚴(yán)格格選用用藥品品的適適應(yīng)癥癥，不不要濫濫用藥藥物，，因?yàn)闉槊恳灰环N抗抗菌藥藥物應(yīng)應(yīng)用后后均可可發(fā)生生毒性性反應(yīng)應(yīng)或過過敏反反應(yīng)；；非處處方藥藥（OCT藥））亦存存在潛潛在的的不良良反應(yīng)應(yīng)，只只是安安全性性有一一定差差異而而已。。2、要要熟識識藥物物使用用說明明書，，對新新上市市(shàngshì)的藥品品尤為為重要要，用用藥前前要充充分了了解其其可能能發(fā)生生的不不良反反應(yīng)及及其防防治對對策。。對生生理上上特殊殊的人人群如如兒童童、老老年人人、妊妊娠與與哺乳乳婦和和病理理狀況況（如如肝、、腎功功能））要注注意選選擇藥藥物的的合理理性和和用藥藥劑