醫(yī)學(xué)DMARDS1完整版可編輯

DMARDs------diseasemodifyingantirheumaticdrugs改變病情藥

作用于結(jié)締組織病的某個或某些免疫病理環(huán)節(jié)，可能對改變（減慢或減弱）疾病的進程有一定有益的影響

DMARDs的臨床分類

傳統(tǒng)DMARDs：甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶（SSZ）羥氯喹（HCQ）、來氟米特（LEF）硫唑嘌呤（AZA）、D-青霉胺（D-PA）環(huán)孢素（CsA

）、霉氛酸酯（MMF）生物制劑DMARDs：TNF-α拮抗劑(etanercept和infliximab)植物DMARDs:80年代的雷公藤多甙片

90年代的白芍總苷膠囊當(dāng)前推崇的RA治療方法早期使用聯(lián)合用藥聯(lián)合治療的理論基礎(chǔ)作用機理不斷的深化，新的靶位藥的不斷發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤、來氟米特：抑制核苷酸合成，干擾了DNA及RNA合成，從而抑制T細胞增生與活化硫唑嘌呤：抑制嘌呤核苷酸合成，干擾了DNA合成，從而抑制T細胞和單核細胞的分裂柳氮磺吡啶：可干擾機體多種炎癥反應(yīng)羥氯喹可能的作用：①與DNA結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制DNA復(fù)制②穩(wěn)定溶酶體膜及抑制溶酶體膜的釋放③干擾抗原抗體間的反應(yīng)

慢作用藥

起效時間：少則一、二個月，多則需半年原因：開始治療的早晚，用藥的劑量和時間，病人的不同亞型（遺傳型別、預(yù)后指標(biāo)、嚴重程度的不同），個體的耐受性（含藥物的副作用）……

藥物起效時間常用劑量甲氨蝶呤 1－2月 7.5-15mgQw

柳氮磺吡啶 1－2月 1000mgBid-Tid

來氟米特 1－2月 10mg-20mgQd

羥氯喹2－4月 200mgBid

硫唑嘌呤 2－3月50-150mgQd

青霉胺3－6月250-750mgQd

中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2003;7:250－254治療RA的DMARDs

《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南》（草案）DMARDS的用藥原則

療程：1－3個月初效，3個月顯效，鞏固半年，維持1年

減量：從聯(lián)合方案中的一種減起，兩次減量間隔宜在1－2個月維持：病情控制后減至一種以可控制病情的最小劑量維持如：?

MTX7.5mg/w?CTX100mgqod

?HCQ0.1Bid?LEF10mgqd甲氨蝶呤（MTX）

藥代動力學(xué)

口服易吸收，吸收具有劑量依賴性，靜脈或肌注時，完全吸收食物對吸收無影響肝臟代謝，80％從腎臟排出，另外少部分通過膽汁排出作用機制阻止四氫葉酸的形成，阻斷RNA及DNA的合成抑制體液免疫及細胞免疫臨床應(yīng)用

用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、多發(fā)性肌炎、皮肌炎等口服法：一周劑量頓服靜脈注射：病情較重或不能口服者通常劑量為每周7.5～20mg，療程1年不良反應(yīng)

肝臟損害：肝酶升高口腔炎及胃腸道反應(yīng)：約15％骨髓抑制：表現(xiàn)為單系統(tǒng)或多系統(tǒng)抑制以及紅系巨幼變等其他：脫發(fā)、皮炎、藥物性間質(zhì)性肺炎等

長期應(yīng)用誘發(fā)腫瘤的可能性較低

禁用或慎用

肝病、腎功能受損及潰瘍患者慎用聯(lián)合應(yīng)用其他的抑制葉酸的藥如復(fù)方新諾明可造成嚴重的葉酸缺乏謹慎聯(lián)合使用NSAID

MTX的治療優(yōu)勢起效快療效好副作用小無遠期致癌作用

柳氮磺胺吡啶（SASP）藥代動力學(xué)在結(jié)腸中經(jīng)細菌作用分解為磺胺吡啶和5-氨基水楊酸，后者50％由大便中排出，33％在肝內(nèi)經(jīng)乙?；⒘u基化和葡萄糖醛化為各種代謝物，然后由尿排出可能的作用機制抗風(fēng)濕：通過磺胺吡啶抑制腸道中的某些抗原性物質(zhì)抗炎：通過其水楊酸成分，清除氧自由基，抑制前列腺素、白三烯的合成

臨床應(yīng)用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病用法：一般服用4-8周后起效，從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)使用方法:

第1周250mg3次/d

第2周500mg3次/d

第3周750mg3次/d

每日用2.0至3.0，療程2年

4個月內(nèi)無明顯療效，應(yīng)改變治療方案

不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、頭痛、溶血性貧血等磺胺藥過敏者禁用來氟米特（LEF

）

作用機理抑制二氫乳清酸脫氫酶，抑制嘧啶合成抑制酪酸激酶的活性抑制抗體產(chǎn)生和細胞粘附臨床使用適應(yīng)癥：RA、SLE、SpA等用法：負荷劑量50mg/d×3天以后

20mg/d，頓服，維持6-12月不良反應(yīng)輕微，使用安全：

一過性肝功能損害胃腸道反應(yīng)骨髓抑制高血壓、脫發(fā)青霉胺（DPA）

藥代動力學(xué)口服后吸收迅速，但食物中的金屬和其他氧化基團與其功能基—巰基的結(jié)合并氧化，故吸收受到影響，宜餐后1.5小時后服用系統(tǒng)性硬化癥及胃腸疾患也影響吸收大部分在肝臟內(nèi)代謝，從尿或糞便中排出

作用機制*

可能與其巰基還原作用有關(guān)

青霉胺同有二硫鍵的化合物發(fā)生反應(yīng)：IgM型類風(fēng)濕因子是由二硫鍵相連的五聚體蛋白；某些淋巴因子如白介素-1β與α2-巨球蛋白通過二硫鍵相結(jié)合，而青霉胺可使其解離

*

在銅離子存在條件下，青霉胺結(jié)合銅后，抑制前膠原的交聯(lián)和膠原的合成，減緩纖維化過程中的膠原沉積臨床應(yīng)用用于治療硬皮病及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并活動性血管炎者以及有肺間質(zhì)纖維化者3-6個月起效，但停藥后藥效可維持較長時間“始量小、增量慢”的原則：開始劑量為每日250mg，分二次口服，于6～8周或更長時間，漸增至每日750mg，見效后可逐漸減至維持量250mg/d維持青霉胺與青霉素結(jié)構(gòu)不同，青霉素過敏者完全可使用青霉胺不良反應(yīng)較為嚴重①胃腸道反應(yīng)、味覺障礙，常在用藥后3周發(fā)生，與劑量相關(guān)②皮膚粘膜：皮疹、粘膜潰瘍，減量可改善癥狀。一旦出現(xiàn)罕見的類天皰瘡樣皮疹則應(yīng)立即停藥③肝腎臟損害④骨髓抑制：白細胞和血小板減少，嚴重者可導(dǎo)致再生障礙性貧血

羥氯喹（HCQ

）藥代動力學(xué)口服吸收迅速且完全，3～6個月血中達穩(wěn)態(tài)濃度，廣泛分布于全身，尤其是脾、腎、肺、心、肝等組織中，故其血漿半衰期較長，為3.5～12天，腎衰時半衰期更長，無需為此調(diào)整劑量對含有黑色素的皮膚和眼組織有很高的親和力本藥主要在肝臟代謝，原藥及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄可能的作用機制抑制抗原抗體的反應(yīng)和免疫復(fù)合物的形成可能抑制淋巴組織和成纖維細胞增殖穩(wěn)定溶酶體膜，尚可抑制吞噬細胞的趨化和吞噬功能，從而使局部炎癥受到一定的抑制濾光作用臨床應(yīng)用對干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)節(jié)、肌肉與皮膚損害有一定療效用法：羥氯喹200－400mg/d起效慢，起效時間2一4個月。有效后可減量維持數(shù)年至少連服6個月無效后才能宣布無效不良反應(yīng)在DMARDs中是最弱的，最易耐受的，故通常應(yīng)用在聯(lián)合治療中①胃腸道反應(yīng)常見：惡心、嘔吐、腹瀉等，肝功能受損偶見②皮膚和毛發(fā)受損：可引起皮疹，皮膚灰色低色素或藍黑色高色素等改變見于長期大劑量用藥者③神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭痛、頭暈、失眠和神經(jīng)緊張④眼部病變：復(fù)視；虹視現(xiàn)象；最嚴重的眼部毒性是視網(wǎng)膜炎，導(dǎo)致視力減退甚至失明若劑量﹤6.5mg/kg/d，只需1年看一次眼科治療優(yōu)勢SLE患者皮損、光過敏、關(guān)節(jié)痛的首選藥降脂、抗血栓的作用可用于妊娠期、哺乳期、新生兒的治療不需監(jiān)測肝功、腎功及造血系統(tǒng)環(huán)磷酰胺（CTX）

藥代動力學(xué)口服易吸收，1～3小時血漿藥物達峰濃度在肝臟內(nèi)代謝后分布于全身各組織，其中以肝臟中濃度最高本品的代謝物和少量原型物由尿排出，半衰期為4～6.5小時作用機制主要的免疫抑制機制為：

①使T及B淋巴細胞絕對數(shù)目減少②明顯抑制淋巴細胞對特異性抗原刺激后的母細胞轉(zhuǎn)化③降低免疫球蛋白水平抑制對新抗原的抗體反應(yīng)

臨床應(yīng)用用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，尤其有腎、腦受累者。也用于不同系統(tǒng)性壞死性血管炎病、皮肌炎及多發(fā)性肌炎、硬皮病的治療沖擊用藥：

1.劑量500-1000mg／m2體表面積，或16mg

－20mg/Kg/每月×6－9次,至病情緩解以后改每3個月一次，維持一年

2.環(huán)磷酰胺0.4/每2周×3-8次,以后每1個月一次，維持一年

不良反應(yīng)骨髓抑制：與劑量相關(guān)，停藥后可以恢復(fù)胃腸道反應(yīng)化學(xué)性膀胱炎：嚴重者可出現(xiàn)肉眼血尿其他：脫發(fā)，性器官抑制（精子減少，月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)）遠期致癌：尤以膀胱癌、皮膚癌、白血病、非霍奇金淋巴瘤突出我國用CTX后遠期發(fā)生癌者并不多

硫唑嘌呤（AZP）

藥代動力學(xué)口服后50％被吸收，1小時血濃度達高峰，半減期約3小時主要經(jīng)腎臟排泄，免疫抑制作用緩慢而持久

作用機制嘌呤類似物，抑制腺嘌呤和鳥嘌呤的合成，進而抑制DNA合成抑制B細胞的功能，減少免疫復(fù)合物的沉積臨床應(yīng)用用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性壞死性血管炎、韋格納肉芽腫、多發(fā)性肌炎、皮肌炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等一般用量：口服每日2～2.5mg/kg，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡，糖皮質(zhì)激素控制病情后加用硫唑嘌呤每日50～100mg口服加強療效。對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效不如青霉胺不良反應(yīng)副作用：血液系統(tǒng)反應(yīng)：如貧血，白細胞減少、血小板減少等胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐偶見中毒性肝炎、胰腺炎對生殖系統(tǒng)的抑制小白芍總苷膠囊（帕夫林TGP）藥理作用抗炎免疫調(diào)節(jié)藥對細胞和體液免疫增高或降低動物模型具有明顯的雙向調(diào)節(jié)作用

臨床應(yīng)用治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥、脊柱關(guān)節(jié)病等用法：一次0.6克(2粒)，一日2～3次療程：3個月，可用2－3療程最適合人群疑似類風(fēng)關(guān)患者年輕女性患者老年患者，尤其是免疫力低下的患者合并肝功能異常的患者兒童患者UCTD患者

不良反應(yīng)偶見軟便以及輕度腹痛、納差等。不需處理，可自行緩解不產(chǎn)生骨髓抑制、無生殖毒性，并對肝臟有保護作用

藥物 用藥前評估 用藥過程中監(jiān)測的內(nèi)容

臨床實驗室

羥氯喹不需要（除非40歲視力改變每6-12月進不需要以上或有眼病史）行眼底和視野檢查

柳氮磺吡啶血常規(guī),肝功能骨髓抑制，視覺過敏前3個月，每2-4周測皮疹血常規(guī)、肝功能；之后，每3個月測一次甲氨喋呤血常規(guī),肝腎功能骨髓抑制，干咳每4周測血常規(guī)、肝近期胸片檢查惡心/嘔吐,肝損功能、肌酐，連續(xù)6個病毒性肝炎者慎用月，之后每1-2月一次來氟米特血常規(guī),肌酐,肝功能腹瀉，脫發(fā)，骨髓抑每4周測血常規(guī)、肝功病毒性肝炎者慎用制能連續(xù)6個月，之后每1-2月復(fù)查一次

D-青霉胺血常規(guī),肌酐,尿蛋白骨髓抑制,皮疹,水腫每2周測尿蛋白血常規(guī)