疾病防治性研究與評(píng)價(jià)

治療性研究概述

第一頁，共32頁。

臨床試驗(yàn)研究的結(jié)構(gòu)示意圖臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）

研究對(duì)象（病人）實(shí)驗(yàn)組(干預(yù)組）無效無效有效對(duì)照組

有效一、治療性研究常用的設(shè)計(jì)方案第二頁，共32頁。

設(shè)計(jì)方案的選擇

基本原則:1、設(shè)計(jì)方案的科學(xué)性

所采用的設(shè)計(jì)方案所獲得的研究結(jié)果應(yīng)是真實(shí)可靠的，科學(xué)的論證強(qiáng)度高。防治性研究最佳的設(shè)計(jì)方案首選為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其研究結(jié)論真實(shí)性強(qiáng)，可靠性高。2、設(shè)計(jì)方案的可行性

即所采用的設(shè)計(jì)方案在具體的研究單位執(zhí)行時(shí)，在研究的條件、對(duì)象的來源、人力、物力等方面要有所保障；可望在預(yù)期的研究時(shí)間內(nèi)能完成任務(wù)。第三頁，共32頁。二、影響治療性研究結(jié)果真實(shí)性的因素和對(duì)策機(jī)遇和偏倚樣本量依從性向均數(shù)回歸現(xiàn)象沾染和干擾霍桑效應(yīng)第四頁，共32頁。治療性研究問題的循證實(shí)踐第五頁，共32頁。

循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐的五步曲1、確定擬弄清的問題人群/病人干預(yù)措施比較結(jié)局指標(biāo)2、全面查找證據(jù)檢索策略電子檢索手工檢索3、嚴(yán)格評(píng)價(jià)證據(jù)真實(shí)性重要性適用性4、做出臨床決策5、后效評(píng)價(jià)、與時(shí)俱進(jìn)Evidenceisneverenough不斷更新終身教育第六頁，共32頁?；颊咝靫x，男性，45歲。其具體情況如下：1．有慢性乙型肝炎病史20年，平時(shí)肝功能轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)、膽紅素(TB、CB)、堿性磷酸酶(AKP)等均在正常范圍，白蛋白、球蛋白正常，乙肝病毒標(biāo)志HbsAg(+)，HbcAb(+)，HbeAg(+)；2．不飲酒，有慢性肝病肝硬化家族史．其父死于肝硬化；3．本次因進(jìn)行性腹脹1個(gè)月來院檢查，體檢慢性肝病容，肝掌，無蜘蛛痣，腹輕度隆起，腹軟，肝肋下未及，脾肋下剛及，移動(dòng)性濁音(+)，踝部水腫(+)，血常規(guī)在正常范圍，肝功能轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)、膽紅素(TB、CB)、堿性磷酸酶(AKP)增高，白蛋白、球蛋白含量下降，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)；4．B超檢查提示肝硬化、脾腫大．腹水，門脈16mm，胃鏡檢查顯示距門齒30一40cm食管下段4條曲張靜脈呈串珠樣，下端粘膜紅色征。臨床案例第七頁，共32頁。診斷：1、乙型肝炎肝硬化2、肝功能失代償3、食管下段靜脈曲張治療原則：1、一般治療(休息、營(yíng)養(yǎng)、低鹽少渣飲食)2、保肝治療(包括維生素、協(xié)助肝臟代謝藥物)3、對(duì)癥治療(包括補(bǔ)償白蛋白、利尿)4、預(yù)防和處理并發(fā)癥治療。目前沒有并發(fā)癥存在，如何預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血并發(fā)癥，是藥物預(yù)防或者內(nèi)鏡下治療？P食管下段靜脈曲張的肝功能失代償?shù)幕颊逫CO對(duì)于食管下段靜脈曲張的肝功能失代償?shù)幕颊撸幬镱A(yù)防與內(nèi)鏡下治療相比，何種方式對(duì)于預(yù)防食管靜脈曲張破裂出血并發(fā)癥更好？第八頁，共32頁。檢索證據(jù)主題詞第一次食管靜脈曲張出血臨床試驗(yàn)Meta分析人類or+and———Lui.預(yù)防食管靜脈曲張出血，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較內(nèi)鏡下套扎、普萘洛爾與單硝酸異山梨醇酯.Gastroenterology，2001———Imperiale.內(nèi)鏡下靜脈套扎預(yù)防食管靜脈曲張出血的Meta分析.Hepatology，2001第九頁，共32頁。治療性研究的評(píng)價(jià)與應(yīng)用第十頁，共32頁。

一、研究結(jié)果的真實(shí)性1研究對(duì)象是否隨機(jī)分配？2是否隱藏了隨機(jī)分配方案3組間基線是否可比4研究對(duì)象隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)？所有納入的研究對(duì)象是否均進(jìn)行了隨訪5是否根據(jù)隨機(jī)分組的情況對(duì)所有患者進(jìn)行結(jié)果分析(是否采用意向分析法分析結(jié)果)6是否采用盲法7除試驗(yàn)方案不同外，各組患者接受的其他治療方法是否相同第十一頁，共32頁。1.研究對(duì)象是否隨機(jī)分配？樣本代表性

是否采取隨機(jī)化分配治療方案保證試驗(yàn)組與對(duì)照組的可比性患者是否真正隨機(jī)分配是決定防治性研究科學(xué)性最關(guān)鍵的問題包括隨機(jī)抽樣和隨機(jī)分配第十二頁，共32頁。病種奧美拉唑組克拉霉素組阿莫西林組十二指腸潰瘍25260慢性胃炎232146合計(jì)484746第十三頁，共32頁。2.是否隱藏了隨機(jī)分配方案?隨機(jī)化隱藏即研究者只按隨機(jī)化設(shè)計(jì)的順序號(hào)納入患者，執(zhí)行者不知道患者將接受何種治療第十四頁，共32頁?；€情況：包括各種臨床特征和預(yù)后因素如性別、年齡、病情等基礎(chǔ)疾病等一般資料和疾病的病因診斷、功能診斷等3.試驗(yàn)開始時(shí)，組間的臨床基線狀況是否相對(duì)一致？可比性如何？基線情況不一致，說明治療前兩組可比性差，可能對(duì)結(jié)論有影響。一般通過嚴(yán)格的隨機(jī)化分組可保證兩組的可比性。年齡項(xiàng)目治療組（n=48）對(duì)照組（n=48）P性別（男/女）33/1538/10>0.0545±1144±10>0.05既往潰瘍史66%60%>0.05合并急性出血24%20%>0.05潰瘍大小（<1cm/>1cm）29/1932/16>0.05多發(fā)潰瘍比例18%20%>0.05第十五頁，共32頁。研究對(duì)象隨訪是否完整，對(duì)于決定結(jié)果評(píng)定的可靠性十分重要4.研究對(duì)象隨訪時(shí)間是否足夠長(zhǎng)？所有納入的研究對(duì)象是否均進(jìn)行了隨訪

隨訪時(shí)間應(yīng)該根據(jù)不同疾病有足夠的長(zhǎng)度

失訪的定義指在試驗(yàn)?zāi)骋粫r(shí)間點(diǎn)上，需要測(cè)定患者結(jié)果時(shí)，卻不能找到該患者失訪的常見原因

治療有不良反應(yīng)，患者不愿繼續(xù)接受治療；或患者在隨訪這段時(shí)間中已經(jīng)死亡；由于癥狀已緩解，患者不愿繼續(xù)治療或隨訪；患者由于搬遷離開原地址；病人拒絕接受某些檢查，特別是創(chuàng)傷性檢查第十六頁，共32頁。失訪對(duì)結(jié)果評(píng)定的影響

(失訪率超過20％，研究的結(jié)果不可信)失訪病例在10％—20％之間，可試行將觀察組丟失的病例數(shù)計(jì)入無效，而對(duì)照組丟失的病例數(shù)作為有效，重新作統(tǒng)計(jì)學(xué)處理并計(jì)算其差異，如仍具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則結(jié)果仍有真實(shí)性及應(yīng)用價(jià)值第十七頁，共32頁。例：實(shí)驗(yàn)組（200），失訪20人；治愈人數(shù)120；治愈率=120/180=66.7%對(duì)照組（200）；失訪20人；治愈人數(shù)80；治愈率=80/180=44.4%;假設(shè)：實(shí)驗(yàn)組失訪人數(shù)全部未治愈；則：治愈率=120/200=60%對(duì)照組人數(shù)全部治愈，則：治愈率=100/200=50%;再比較兩組的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第十八頁，共32頁。5.是否根據(jù)隨機(jī)分組的情況對(duì)所有患者進(jìn)行結(jié)果分析意向治療分析(intention-to-treat，ITT分析)

是在最后資料分析中包括所有納入隨機(jī)分配的患者，不管是否最終接受分配給他的治療完成治療分析(perprotocal，PP分析)

可防止預(yù)后較差的患者在最后分析中被排除出去保留隨機(jī)化分配的優(yōu)點(diǎn)確定進(jìn)入最終資料分析的病例只限定于那些完全遵循醫(yī)囑的對(duì)象分析時(shí)剔除了失訪者的資料可能會(huì)過高地估計(jì)治療結(jié)果失訪者越少，PP與ITT的結(jié)果越接近，結(jié)果越可信。第十九頁，共32頁。盲法是指研究對(duì)象、研究者或資料分析者是否知道患者接受的是治療措施還是對(duì)照措施；6.是否采用盲法

單盲雙盲三盲需考慮倫理問題第二十頁，共32頁。7.除試驗(yàn)措施不同外,各組患者接受的其他處理是否相同除干預(yù)措施外，兩組治療的一致性對(duì)研究結(jié)果的真實(shí)性有很大影響干擾(co-intervention)

當(dāng)治療組額外接受了有利的治療，結(jié)果人為地夸大了該治療措施的有效性例1：在考核促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素對(duì)重癥肝炎的治療中，與對(duì)照組相比，治療組得到較多的血制品從而影響了療效的真實(shí)性。例2：在非盲法對(duì)照試驗(yàn)中有意無意地對(duì)試驗(yàn)組患者加強(qiáng)指導(dǎo)、咨詢、幫助，導(dǎo)致增加了直接影響最終結(jié)局的結(jié)果。第二十一頁，共32頁。沾染(contamination)

當(dāng)對(duì)照組額外接受了治療組措施或其他有利的治療，結(jié)果人為地夸大了對(duì)照組的療效例1：在觀察應(yīng)用小劑量阿司匹林預(yù)防暫時(shí)性腦缺血發(fā)作及腦卒中的研究中，可能因?qū)φ战M成員，多次應(yīng)用阿司匹林治療感冒而出現(xiàn)沾染。例2：在比較硬化劑療法與β-受體阻滯劑預(yù)防食管靜脈再出血時(shí)，后一組患者出現(xiàn)出血時(shí)，也被送去做硬化劑注射止血，此種情況亦稱為沾染。第二十二頁，共32頁。1干預(yù)措施的治療效應(yīng)如何2樣本量是否足夠大3效應(yīng)值的精確性如何

二、研究結(jié)果的重要性第二十三頁，共32頁。反映處理效應(yīng)和臨床意義的綜合性指標(biāo)：設(shè):CER：對(duì)照組某結(jié)局事件發(fā)生率(controleventrate)

EER：試驗(yàn)組某結(jié)局事件發(fā)生率(experimenteventrate)

(1)

ARR：絕對(duì)危險(xiǎn)降低率(absoluteriskreduction)

ARR=CER-EER（2）RRR：相對(duì)危險(xiǎn)降低率(relativeriskreduction)RRR=(CER-EER)/CER可用百分率表示（3）NNT=1/ARR(防治一例不良事件需治療的病例數(shù))

第二十四頁，共32頁。同樣方法可以計(jì)算有關(guān)藥物不良事件出現(xiàn)的大小，即NNH。NNH（Thenumberneededtoharmonemorepatientsfromthetherapy）：表示治療多少病例中發(fā)生一例藥物不良事件。NNH=1/ARR例3：某治療措施引起的副作用發(fā)生率為64%，而在對(duì)照組中出現(xiàn)類似的發(fā)生率為37%。ARI=︳37%－64%︳=27%NNH=1/27%=4即上述治療措施每處理4個(gè)病例，就會(huì)出現(xiàn)1例不良反應(yīng)。第二十五頁，共32頁。2.樣本量是否足夠大陰性結(jié)果試驗(yàn)研究結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上意義,也就是說治療組與對(duì)照組相比并不能降低不良事件的發(fā)生率或者療效相當(dāng)。假陰性結(jié)果實(shí)際上治療措施是有效的，但由于樣本量不夠，使其與對(duì)照組之間的差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示不出來第二十六頁，共32頁。3.如何評(píng)估療效的準(zhǔn)確度？置信區(qū)間（CI）第二十七頁，共32頁。三、適用性評(píng)價(jià)有效地證據(jù)是否與我們經(jīng)治的患者病況一致采用治療性證據(jù)的可行性如何施以患者的治療措施，一定要權(quán)衡利弊病人的期望及價(jià)值取向第二十八頁，共32頁。第二十九頁，共32頁。第三十頁，共32頁。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Jadad評(píng)分量表質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)記分1.隨機(jī)序列的產(chǎn)生1.1恰當(dāng)：計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法21.2不清楚：隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)分配的方法11.3不恰當(dāng)：采用交替分配的方法如單雙號(hào)02.隨機(jī)化隱藏2.1恰當(dāng)：序列編號(hào)一致的容器、現(xiàn)場(chǎng)計(jì)算機(jī)控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配序列的方法22.2不清楚：