2023血脂及其衍生參數(shù)在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的研究進(jìn)展(全文)

2023血脂及其衍生參數(shù)在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的研究進(jìn)展（全文）動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease，ASCVD）是一類(lèi)由動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）導(dǎo)致的心血管疾?。╟ardiovasculardisease,CVD），包括冠心?。–HD）、卒中和外周動(dòng)脈疾病[1]。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，近幾十年來(lái)ASCVD的結(jié)局有了明顯改善，但其仍是導(dǎo)致全球人口死亡和殘疾的主要原因。一項(xiàng)關(guān)于全球疾病負(fù)擔(dān)、損傷和危險(xiǎn)因素研究的報(bào)告顯示，2017年僅中國(guó)就有173.6萬(wàn)人死于缺血性心臟病，同時(shí)也導(dǎo)致了3680.5千萬(wàn)的傷殘壽命年的損失。此，ASCVD的預(yù)防對(duì)降低人口死亡及殘疾風(fēng)險(xiǎn)意義重大。ASCVD的發(fā)病過(guò)程中存在多種危險(xiǎn)因素的協(xié)同作用，血脂異常在其中扮演著重要角色。一項(xiàng)INTERHEART的隊(duì)列研究總結(jié)了與心肌梗死密切相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括吸煙、飲酒、飲食、體力活動(dòng)、腹型肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、社會(huì)心理因素，同時(shí)表明了大多數(shù)早發(fā)性心肌梗死是可以預(yù)防的。在世界范圍內(nèi)，血脂異常是最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素，占心肌梗死人群歸因風(fēng)險(xiǎn)的49.2%。2016年中國(guó)成人血脂異常防治指南指出，我國(guó)人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.40%。因此，對(duì)血脂異?；颊哌M(jìn)行早期干預(yù)和治療可以顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險(xiǎn)。1.血脂對(duì)ASCVD的影響血脂是血漿所含脂質(zhì)和類(lèi)脂的總稱(chēng)，包括總膽固醇（totalcholesterol，TC）、甘油三酯（ntriglyceride，TG）、磷脂（phospholipid，PL）。TCTG在血液中的存在形式與運(yùn)輸過(guò)程必須以脂蛋白的形式完成，這一過(guò)程依靠與載脂蛋白的結(jié)合，脂蛋白有多種存在形式，一般根據(jù)物理特性、主要成分、來(lái)源和功能將其分為6類(lèi)：乳糜微粒（chylomicronemulsion）、極低密度脂蛋白（verylow-densitylipoprotein，VLDL）、中間密度脂蛋白（intermediate-densitylipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）和脂蛋白（a）[lipoprotein（a）]。[5]。高脂血癥是AS的始動(dòng)因素。血脂異常時(shí)，LDL、VLDL、IDL等脂質(zhì)微粒容易滯留、積聚在血管壁內(nèi)，使得血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)損傷，從而吸引大量單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，巨噬細(xì)胞會(huì)吞噬LDL-C，形成“泡沫細(xì)胞”，大量泡沫細(xì)胞駐留、聚集形成脂紋。脂紋形成同時(shí)會(huì)刺激平滑肌細(xì)胞增生，從而形成纖維帽和纖維斑塊。長(zhǎng)期超負(fù)荷的脂質(zhì)累積和組織壞死，最終會(huì)發(fā)展含有脂質(zhì)核心的粥樣斑塊[5-7]。炎癥反應(yīng)參與了AS斑塊形成和發(fā)展的始終，多種炎癥因子的活性和表達(dá)增強(qiáng)使纖維帽更脆弱易碎。一旦斑塊破裂，暴露的內(nèi)膜下成分就會(huì)刺激誘發(fā)血栓形成，影響動(dòng)脈血流，從而引CVD。2.血脂代謝的途徑血脂代謝主要包括內(nèi)源性代謝、外源性代謝、膽固醇逆向（reversecholesteroltransport，RCT）途徑三種。內(nèi)源性代謝途徑是指由肝臟自身合成的VLDL轉(zhuǎn)變成IDL和LDL，LDL再通過(guò)肝臟或與各組織細(xì)胞膜上LDL受體結(jié)合被代謝的過(guò)程。外源性代謝途經(jīng)則是指由飲食攝入等方式進(jìn)入體內(nèi)的TC和TG在小腸中毛上皮細(xì)胞中合成CM的過(guò)程。HDL可逆向攝入肝臟外的膽固醇從而完成RCT途經(jīng)，體包括三個(gè)步驟：（1）誘導(dǎo)：HDL與其受體結(jié)合誘導(dǎo)肝外細(xì)胞內(nèi)游離的膽固醇向細(xì)胞表面轉(zhuǎn)移；（2）運(yùn)輸：HDL將膽固醇及其酯類(lèi)衍生物運(yùn)輸回肝臟；（3）釋放：HDL運(yùn)載體在肝臟內(nèi)釋放膽固醇及其酯類(lèi)衍生物，釋放的膽固醇又以原型或是膽汁酸的形式被排出。這一逆向轉(zhuǎn)運(yùn)途經(jīng)的意義在于保證了體內(nèi)脂質(zhì)代謝的守恒。此外，近年有研究提出非膽道RCT途徑代謝，即小腸可在不依賴(lài)肝膽循環(huán)的情況下完成膽固醇分泌。雖然非膽道RCT途徑確實(shí)具有分泌非血漿來(lái)源膽固醇的積極作用，但其臨床價(jià)值目前尚未得到證實(shí)。[13-15]3.血脂異常的評(píng)價(jià)參數(shù)血脂異常通常指血清中TC和（或）TG水平升高，俗稱(chēng)高脂血癥。事實(shí)上，血脂循環(huán)途徑的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題，都有可能引起血脂異常，不僅單純指“量”的異常，還包括“質(zhì)”的異常，分類(lèi)較為復(fù)雜。臨床常用來(lái)評(píng)價(jià)血脂異常的指標(biāo)為T(mén)C、TG、低密度脂蛋白膽固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high-densitylipoproteincholesterol，HDL-C）。近年來(lái)Lp（a）、血清載脂蛋白AⅠ（apoliproteinAⅠ，ApoAⅠ）及血清載脂蛋白B（apoliproteinB，ApoB）水平也在評(píng)價(jià)血脂異常方面受到關(guān)注。3.1LDL-CLDL-C在ASCVD的發(fā)病機(jī)制中無(wú)疑占據(jù)著重要的角色，它的沉積是AS化形成的病理基礎(chǔ)。一項(xiàng)針對(duì)17000名患者的薈萃分析顯示血清LDL-C水平每下降1mmol/L,重大心血管事件風(fēng)險(xiǎn)就降低22%。[18]雖然LDL-C水平的降低可以有效預(yù)防AS的進(jìn)展，但數(shù)項(xiàng)藥物臨床研究顯示，無(wú)論是強(qiáng)化他汀治療還是聯(lián)合依折麥布，均不能降低心血管死亡或全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，LDL-C水平的控制在血脂異常的臨床管理中占據(jù)著重要地位，但仍具有一定局限性，難以單獨(dú)作為評(píng)價(jià)血脂水平的指標(biāo)。其治療的極限值目前仍未有定論。3.2HDL-C二十世紀(jì)60年代Framingham心臟研究首次報(bào)道了HDL水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。[21]這一重大發(fā)現(xiàn)奠定了HDL具有AS保護(hù)機(jī)制的基礎(chǔ)，引申出多項(xiàng)研究成果，而最引人矚目的就是RCT途徑的發(fā)現(xiàn)。[22]RCT途徑強(qiáng)調(diào)了HDL對(duì)AS的保護(hù)性，許多動(dòng)物研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。[23]這使得科學(xué)界在很長(zhǎng)一段時(shí)間里都將HDL定義為“好膽固醇”。但近期的部分流行病學(xué)研究結(jié)果卻顯示，比起原有認(rèn)知里的線性曲線，HDL-C水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系更接近“U”型。[24.25]不僅如此，一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)有106553名個(gè)體HDL-C水平的研究還得出了HDL水平與感染性疾病風(fēng)險(xiǎn)也呈現(xiàn)出“U”型關(guān)系的結(jié)論。[26]綜上，HDL的作用具有“兩面性”，在某種情況下，HDL也可以從具有抗AS形成、抗炎、抗氧化等作用的“好膽固醇”轉(zhuǎn)化為AS形成、促炎的“壞膽固醇”。這一轉(zhuǎn)化可能與疾病病理生理學(xué)過(guò)程中各類(lèi)生物化學(xué)因素修飾所導(dǎo)致的HDL功能失調(diào)有關(guān)。[27,28]因此，比起使用HDL的水平預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，量化測(cè)量它的功能似乎更為重要。3.3TGTG主要存在于CM和VLDL中，與其它血脂指標(biāo)不同的是，TG的水平受到多重因素的影響，在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間變異均較大。血清TG水平升高是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的又一重要危險(xiǎn)因素,即使患者的LDL-C已控制達(dá)標(biāo)。除了與原發(fā)性冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronaryarterydisease，CAD）的發(fā)生以及已確診CAD的長(zhǎng)期死亡率密切相關(guān)，TG目前更多地與空腹血糖一起組成甘油三酯--葡萄糖指數(shù)（TyG指數(shù)），作為一種評(píng)價(jià)胰島素抵抗的指標(biāo)。無(wú)論是TG還是TyG指數(shù)，都已被證實(shí)與MACE風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。TyG指數(shù)對(duì)MACE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力較好。因此，雖然TG水平受各種遺傳或環(huán)境因素影響較大，但由于其衍生指標(biāo)TyG進(jìn)一步提高了TG在評(píng)估和管理CVD風(fēng)險(xiǎn)中的關(guān)鍵作用?？刂芓G水平對(duì)我們更好地降低CVD風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。4.血脂的衍生參數(shù)研究表明，對(duì)于ASCVD高危人群而言，即使有效降低LDL-C水平后仍存在較高的心血管事件殘余風(fēng)險(xiǎn)。[41]因此，尋找對(duì)ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)更加敏感準(zhǔn)確的血脂參數(shù)有助于改善此類(lèi)疾病的預(yù)防。在此基礎(chǔ)上，血脂衍生出一系列非傳統(tǒng)血脂參數(shù)。其中包括非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-densitylipoproteincholesterol，non-HDL-C）以及各類(lèi)血脂的比值。4.1non-HDL-Cnon-HDL-C是由血清TC水平減HDL-C水平得到的，它能夠反映所有促AS的脂蛋白含量。non-HDL-C水平與冠狀動(dòng)脈的AS病變密切相關(guān)。它不僅是冠心病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更是影響冠心病患者預(yù)后的重要因素。[42,43]盡管關(guān)于LDL-C和non-HDL-C與CVD血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)尚未達(dá)成共識(shí)，但目前的數(shù)據(jù)傾向于支持non-HDL-C優(yōu)于LDL-C作為心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的觀點(diǎn)。各類(lèi)指南也建議將non-HDL-C作為次要干預(yù)靶點(diǎn)[7，16]?？傊?，non-HDL-C在一定程度上彌補(bǔ)了LDL-C預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的不足，但它作為一種簡(jiǎn)單的計(jì)算指標(biāo)，難以對(duì)患者進(jìn)行精確診斷。4.2血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（atherogenicindexofplasma,AIP）AIP這一概念在2001在Dobiasova和Frohlich等人的研究中首次出現(xiàn)，即對(duì)TG/HDL-C的比值做對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。同時(shí)，他們還提出AIP是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。[44]在一項(xiàng)納入了5387名患者的冠心病病例對(duì)照研究中，冠心病患者組的AIP水平明顯高于對(duì)照組。[45]更重要的是，女性心肌缺血綜合征評(píng)價(jià)這一研究證實(shí)了AIP的升高可以有效預(yù)測(cè)臨床懷疑心肌缺血患者的全因死亡和心血管事件發(fā)生。[46]總的來(lái)說(shuō)，AIP能全面反映AS因素和抗AS因素之間的平衡，其水平在預(yù)測(cè)重大心血管事件風(fēng)險(xiǎn)中要明顯優(yōu)于傳統(tǒng)脂質(zhì)參數(shù)及其他脂質(zhì)衍生參數(shù)。4.3ApoB/ApoAⅠApoB/ApoAI是血清ApoB水平與血清ApoAI水平之間的比值。由ApoB主要存在于VLDL、IDL、LDL和Lp(a)等脂蛋白中，所以它的水平能反映所有促AS微粒的含量。而ApoAI則主要存在于HDL中。[47-48]因此，兩者的比值可以反映出促AS脂蛋白和抗AS脂蛋白之間的平衡。一項(xiàng)收集了373例患者數(shù)據(jù)的隊(duì)列研究表明，與TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C和non-HDL-C/HDL-C等其他血脂參數(shù)相比，血清ApoB/ApoAI水平與冠脈狹窄程度的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。[49]而KIM.H.K等人完成的一項(xiàng)病例對(duì)照研究也表明，在預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)方面，ApoB/ApoAI明顯優(yōu)于其他血脂參數(shù)。[50]ApoB/ApoAⅠ的優(yōu)勢(shì)在于可以自動(dòng)化測(cè)定，成本低廉，標(biāo)本較易獲取，是一種具有應(yīng)用潛力的血脂參數(shù)。4.4脂蛋白結(jié)合指數(shù)（lipoproteincombineindex,LCI）LCI最早由Wu等人提出，并論證了LCI水平的升高可能與CAD有關(guān)。隨后的研究表明，LCI水平與血管病變顯著相關(guān)，可以作為ACS的危險(xiǎn)因素，并且對(duì)高血壓及糖尿病具有同樣的意義。此外，一項(xiàng)橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)，LCI與ASCVD疾病的相關(guān)性明顯優(yōu)于血脂參數(shù)[53]。遺憾的是，目前關(guān)于LCI與ASCVD的相關(guān)研究非常少。LCI在冠脈病變中的真正作用機(jī)制、其水平的高低是否與冠