家族性高膽固醇血癥

家族性高膽固醇血癥第1頁/共23頁目錄1234臨床表現(xiàn)疾病簡介治療方法診斷標(biāo)準(zhǔn)第2頁/共23頁1疾病簡介家族性高膽固醇血癥（FamilialHypercholesterolemia，簡稱FH），是一種常染色體顯性遺傳病。雜合子和純合子都發(fā)病。1973年美國Gololstein和BrownⅡ證實其分子病理基礎(chǔ)系低密度脂蛋白（LDL）受體基因突變所致的受體功能缺陷，并因此而榮獲了1987年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎第3頁/共23頁家族性高膽固醇血癥是一種遺傳性動脈硬化性疾病。病因是由于肝臟表面特異性的低密度脂蛋白受體（LDLR）數(shù)目減少或缺乏，導(dǎo)致肝臟對血循環(huán)中LDL-膽固醇的清除能力下降，進(jìn)而引起血循環(huán)中LDL-膽固醇的水平升高。第4頁/共23頁1疾病簡介該病的發(fā)病機制是細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變，導(dǎo)致LDLR缺如或異常。體內(nèi)低密度脂蛋白代謝障礙，血漿總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）水平升高。過量的LDL-C沉積于吞噬細(xì)胞和其他細(xì)胞，形成黃色瘤和粥樣斑塊，最終導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生。第5頁/共23頁2臨床表現(xiàn)LDL-C升高黃色瘤角膜弓part1part2part3冠心病part4第6頁/共23頁2臨床表現(xiàn)多數(shù)人群中純合子頻率約為1/100萬，雜合子頻率一般不低于1/500。雜合子的LDL水平可高達(dá)350mg/dL（9.1mmol/L），比正常水平高出3倍。純合子FH患者的LDL水平可高達(dá)400～1000mg/dL（10.4-26mmol/L）part1第7頁/共23頁第8頁/共23頁2臨床表現(xiàn)膽固醇在角膜浸潤則形成角膜弓。但角膜弓不是FH的特有表現(xiàn)，也可見于其它類型的高脂血癥。part2第9頁/共23頁2臨床表現(xiàn)part3血漿LDL-C水平增高促使膽固醇在身體其它組織沉著。沉積在肌腱者稱肌腱黃色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多見，為FH的特有表現(xiàn)；在肘部和膝下也易形成；眼瞼處可形成扁平狀黃色瘤。第10頁/共23頁沉積又表現(xiàn)在皮膚上，形成黃色瘤，部分患者關(guān)節(jié)處開始變形、增大。這使心臟、肝臟等各個器官不得不承受較大負(fù)荷，因此，引起的動脈硬化可引發(fā)心絞痛、冠心病、腦梗塞等疾病。第11頁/共23頁2臨床表現(xiàn)純合子FH多在10歲左右就出現(xiàn)冠心病的癥狀和體征，降主動脈、腹主動脈、胸主動脈和肺動脈易發(fā)生嚴(yán)重的粥樣硬化，心瓣膜和心內(nèi)膜表面也可形成黃色瘤斑塊，多在30歲以前死于心血管疾病。男性雜合子30～40歲就可患冠心病，女性雜合子的發(fā)病年齡較男性晚10年左右。part4第12頁/共23頁人體內(nèi)的低密度脂蛋白膽固醇不能及時代謝，沉積在血管壁上，逐漸形成動脈硬化。

第13頁/共23頁3診斷標(biāo)準(zhǔn)FH的確診要依靠LDLR功能測定和LDLR基因檢測第14頁/共23頁4治療方法根據(jù)美國國家脂質(zhì)協(xié)會治療推薦，治療FH成年患者時，應(yīng)使LDL-C至少降低50%。具有較高危心血管疾病的FH患者，包括臨床上已明確的心血管或動脈粥樣硬化性疾病、糖尿病、早期心血管病陽性家族史、吸煙、脂蛋白Lp(a)≥50g/L，應(yīng)使LDL-C降低到<100g/L。purpose第15頁/共23頁4治療方法a、FH患者首先應(yīng)該采取健康的生活方式：魚類、全谷類、蔬菜、植物油等富含不飽和脂肪的食物有助于降低LDL，控制血壓、運動、戒煙同樣對降低LDL至關(guān)重要。b、藥物降脂第16頁/共23頁對FH患者而言，首選他汀類藥物初始治療。第17頁/共23頁第18頁/共23頁第19頁/共23頁大多數(shù)純合子型家族性高膽固醇血癥患者即使應(yīng)用最大劑量的他汀類藥物或非他汀類藥物，其降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的效果也不理想，且當(dāng)劑量加倍時，只能額外降低5%～7%LDL-C，但大大增加藥物不良反應(yīng)。洛美他派作為新型的降脂輔助治療藥物以MTP作為降脂治療的新靶點，不依賴LDL-R活性，在對FH的治療效果上優(yōu)于他汀類；因上市僅一年，臨床研究數(shù)據(jù)和研究有限，尚無法用系統(tǒng)性分析比較其與常用調(diào)血脂藥的臨床療效和安全性。第20頁/共23頁4治療方法1、飲食治療：食物中的膽固醇和脂肪酸可下調(diào)肝細(xì)胞膜上LDL受

體的活性，所以，對于FH患者應(yīng)限制這兩類飲食成分的攝入。2、降脂藥物：β-羥基β-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑

制劑是治療FH患者的首選藥物，與其他降脂藥物如膽酸螯合

劑合用，則可使70%的雜合子型FH患者的LDL-C水平降至正常。3、中藥：國內(nèi)報道應(yīng)用問荷降脂片(由中藥問荊、荷葉、川芎、花椒等組成)治療第21頁/共23頁基因治療：初人們用間接體內(nèi)法將帶有LDLR基因的兔肝細(xì)胞返植入兔肝臟內(nèi)后,發(fā)現(xiàn)LDLR功能得到表達(dá)并糾正了其高脂血癥。在純合子LDLR缺乏的小鼠中,通過同源重組的方式將帶有人LDLRcDNA的腺病毒載體經(jīng)尾靜