兒童膿毒及膿毒癥腦病講

兒童膿毒及膿毒癥腦病講第1頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三菌血癥敗血癥全身炎癥反應綜合征（SIRS）膿毒癥（Sepsis）膿毒性腦?。⊿E）主要內容第2頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三全身炎癥反應綜合癥（SIRS）

膿毒癥（Sepsis）

基于2012版第3頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三敗血癥（septicemia）：病原菌進入血循環(huán)，在其中生長并產(chǎn)生毒素菌血癥（bacteremia）：細菌僅在血循環(huán)中生存而不產(chǎn)毒素，菌血癥可以有或沒有臨床表現(xiàn)毒血癥（toxemia）：血液只含有毒素而無細菌膿毒血癥（pyemia）：敗血癥過程中，病原菌集中在某些組織或器官，形成多處膿腫傳統(tǒng)概念-淘汰第4頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三全身炎癥反應綜合癥

（Systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）第5頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三概念SIRS是機體對各種嚴重損傷，包括感染、創(chuàng)傷、燒傷、缺氧和再灌注等引起的全身反應(失控的非特異/特異性免疫－炎癥反應)不是一種疾病，是對感染、炎癥和危重癥發(fā)生、發(fā)展機制提出的新概念第6頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三病因其他創(chuàng)傷燒傷胰腺炎細菌其他病毒寄生蟲真菌感染膿毒癥SIRSSIRS的病因及與Sepsis關系感染所致的為膿毒癥(sepsis)；非感染如創(chuàng)傷、燒傷、窒息等所致臨床表現(xiàn)近似膿毒癥但不應稱為膿毒癥，而稱SIRSSepsis=SIRS+infection.第7頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三至少出現(xiàn)下列四項標準的兩項,其中一項為體溫或白細胞計數(shù)異常1.中心溫度>38.5℃或<36.0℃。2.心動過速,平均心率>同年齡組正常值2個標準差以上(無外界刺激、慢性藥物或疼痛刺激),或不可解釋的持續(xù)性增快超過0.5～4h;或<1歲出現(xiàn)心動過緩,平均心率<同年齡組正常值第10百分位以下(無外部迷走神經(jīng)刺激及先天性心臟病,亦未使用β阻滯劑藥物),或不可解釋的持續(xù)性減慢超過0.5h。3.平均呼吸頻率>各年齡組正常值2個標準差以上,或因急性病程需機械通氣(無神經(jīng)肌肉疾病也與全身麻醉無關)。4.白細胞計數(shù)升高或下降(非繼發(fā)于化療的白細胞減少癥),或未成熟嗜中性粒細胞>10%。Criteriaup-to-date第8頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三膿毒癥 存在的（可疑或證實的）感染，并伴有感染的全身系統(tǒng)表現(xiàn)感染性休克或膿毒性休克(Septicshock)

膿毒癥誘導的持續(xù)低血壓，對液體復蘇無效定義第9頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三

感染＋SIRS病因及機制第10頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三感染存在任何病原體引起的可疑或已證實(陽性培養(yǎng)、組織染色或PCR)的感染;或與感染高度相關的臨床綜合征感染的證據(jù)包括臨床體檢、X攝片或實驗室的陽性結果(如正常無菌體液中出現(xiàn)白細胞、內臟穿孔、胸片示持續(xù)性肺炎、瘀斑或紫癜樣皮疹、暴發(fā)性紫癜)膿毒癥

SIRS出現(xiàn)在可疑或已證實的感染中或為感染的結果嚴重膿毒癥膿毒癥+下列之一:心血管功能障礙;急性呼吸窘迫綜合征;2個或更多其他器官功能障礙膿毒性休克膿毒癥并心血管功能障礙全身炎癥反應綜合征、感染、膿毒癥、嚴重膿毒癥和膿毒性休克定義

2004-2008年國際拯救膿毒癥會議第11頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三嚴重膿毒癥診斷嚴重膿毒癥的定義：膿毒癥誘導的低灌注或臟器功能障礙

膿毒癥誘導的低血壓

乳酸高于正常值上限

尿量<0.5mL/(kg.h)，持續(xù)至少2小時，盡管已進行液體復蘇

急性肺損傷PaO2/FiO2<250，肺部炎癥不是感染源

急性肺損傷PaO2/FiO2<200，部分炎癥為感染源

尿素氮>2mg/dL或176.8umol/dL

膽紅素>2mg/dL或34.2umol/dL

血小板<100*109/L

凝血功能異常（INR>1.5）第12頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三膿毒癥的發(fā)病率及死亡率高

Sepsisanditscomplicationsarethemostfrequentcauseofhighmortalityintheintensivecareunit(ICU),estimatedatabout750,000casesannuallyintheUSA,anddetectedsepsiscasesmakeup75%ofallillnessestreatedintheICU。第13頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三膿毒癥的發(fā)病率及死亡率高

Ahighdegreeofmortalityisstillnoted,andthemorbidityratehasbeenincreasingannuallyfromabout1.5%toasmuchas8%.Thehighmortalityratepersistsamongpatientstreatedforsepsis,even1monthto1yearaftertheyleavetheICU第14頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三膿毒性腦?。⊿epticEncephalopathy）膿毒癥相關性腦病[sepsisassociatedencephalopathy(SAE)]第15頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三膿毒性腦病(septicencephalopathy，SE)是嚴重膿毒癥最常見的并發(fā)癥之一。在危重病監(jiān)護病房內十分常見。由于膿毒癥腦病的臨床表現(xiàn)多種多樣且沒有特異性；以及急危重癥患者存在藥物鎮(zhèn)靜、機械通氣等多種干預措施；這些在主觀和客觀上均一定程度地造成了對膿毒癥腦病認識上的不足和發(fā)病率的低估，進一步影響了對膿毒癥腦病的診治。第16頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三膿毒性腦病

Sepsisistypicallyregardedasbeingcausedbyinfectiousfactors,suchasbacteria,viruses,orfungi;however,encephalopathymayalsooccurwithmetabolicdisordersexposuretotoxinsorradiation,injury,disturbancesinbloodflow,andotherfactors.Amongthemanycomplicationsofsepsis,septicencephalopathy(SE)isconsideredthemostfrequent,anditisestimatedthat9–71%ofpatientswithdiagnosedsepsisexhibitsymptomsofencephalopathy.第17頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三流行病學目前，因診斷標準和臨床工作者認識的不一，有關膿毒癥腦病發(fā)病率的報道存在很大的差別，介于8％一70％，它是內科ICU患者最常見的神經(jīng)功能障礙的原因之一。Young等通過隨訪ICU內69例膿毒癥患者，發(fā)現(xiàn)有20例未并發(fā)腦病，而49例合并不同程度的膿毒癥腦病，且其病死率與腦病嚴重程度呈正相關，未并發(fā)腦病者無一例死亡。另有報道稱膿毒癥患者并發(fā)腦功能異常的比例更是高達84％?？梢?，膿毒癥腦病的發(fā)生率和病死率均很高。第18頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三流行病學IntheclassicreportbySprungetal.,themortalityrateofsepticpatientswithalteredmentalstatuswas49%comparedwitharateof26%insepticpatientswithnoneurologicalsymptoms.第19頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機制機制不清楚，主要有以下幾方面：1、炎性反應膿毒癥時，炎性反應累及全身，造成廣泛的內皮細胞損傷，使微循環(huán)阻塞、組織器官灌注減少；同時活化的中性粒細胞聚積，大量產(chǎn)生溶酶體酶和氧自由基等介質，導致細胞損傷，這是膿毒癥誘發(fā)多器官損害和衰竭的共同機制。雖然膿毒癥時腦內不出現(xiàn)中性粒細胞聚積，但并不妨礙炎性遞質穿透血一腦脊液屏障。對培養(yǎng)的腦內皮細胞觀察發(fā)現(xiàn)，雖然TNF、干擾素γ不能對細胞間緊密連接產(chǎn)生明顯影響，但可通過加強胞飲作用增加內皮細胞通透性，使炎性遞質進入腦內。第20頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機制2、腦內信號系統(tǒng)的激活腦內信號系統(tǒng)主要由兩條通路所介導：即迷走神經(jīng)和腦室周圍器官。一旦發(fā)生系統(tǒng)性炎性反應，激活信號就會向腦內更深的層次擴散，包括控制行為、神經(jīng)內分泌和自主反應部位，誘發(fā)炎性遞質的合成與釋放。信號通路將直接或問接影響小膠質細胞、星形膠質細胞及神經(jīng)元，并最終對神經(jīng)內分泌和神經(jīng)傳導起調節(jié)作用。第21頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機制2、腦內信號系統(tǒng)的激活內皮細胞如同星形膠質細胞一樣，也是血一腦脊液屏障的主要組成部分，并參與了上述調節(jié)過程。膿毒癥時，內皮細胞激活可引起腦內多種遞質的產(chǎn)生。這些激活信號對于腦功能有顯著影響，其效應如果足夠強就會轉變?yōu)椴±硇苑磻?，繼而誘發(fā)腦病。第22頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機制3、神經(jīng)遞質失衡這是危重患者出現(xiàn)精神異常的機制之一。由于神經(jīng)遞質釋放及其受體表達改變，膿毒癥時膽堿能系統(tǒng)、腦β腎上腺素能系統(tǒng)及γ氨基丁酸系統(tǒng)均受損，這在與行為和情感相關的結構——皮質和海馬中表現(xiàn)尤為突出。同時，內毒素攻擊可損害海馬中突觸傳導和錐體神經(jīng)元細胞的興奮性。有證據(jù)表明，NO、細胞因子和前列腺素可調節(jié)β腎上腺素能、γ氨基丁酸、膽堿能等系統(tǒng)的神經(jīng)傳導。炎性遞質的表達和皮質活性的降低與膿毒癥大鼠模型的表現(xiàn)相關。第23頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機制3、神經(jīng)遞質失衡許多資料提示，支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比值的降低可能與膿毒癥相關性腦病的發(fā)生有關。血漿芳香族氨基酸濃度可預測腦病的嚴重程度。Freundetal.demonstratedthatsurvivorsofsepsishadhigherlevelsofBCAAsthanthosewhoeventuallydied,suggestingamoreadequateenergysupplyinthesurvivingpatients.Bergetal.furtherexploredtherelationshipbetweenBCAAandAAAinsepsis.AftertheinfusionofE.colilipopolysaccharide(LPS)in12healthyindividuals,theplasmaBCAA/AAAratiodeclined,mainlybecauseofincreasesinserumconcentrationsofPheanddecreasesinconcentrationsofvalineandisoleucine.第24頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機制4、氧化應激和細胞凋亡膿毒癥動物腦內多個區(qū)域早期呈現(xiàn)短暫的氧化應激反應，特別是海馬和皮質；NO可誘發(fā)氧化應激，并產(chǎn)生過氧化亞硝酸鹽。例如，膿毒癥大鼠在出現(xiàn)低血壓之前其延髓自律中樞內誘生型一氧化氮合酶(iNOS)表達增強，線粒體內I、Ⅳ復合體功能障礙以及超氧陰離子大量產(chǎn)生。業(yè)已明確，氧化應激反應的直接后果可誘發(fā)凋亡。同樣，膿毒性休克死亡患者中，其腦內自主神經(jīng)、神經(jīng)內分泌和行為反應區(qū)域均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細胞和小膠質細胞凋亡。其凋亡程度除與細胞iNOS表達相關外，還與NO、谷氨酸鹽、TNF和葡萄糖含量密切相關，并對血-腦脊液屏障的通透性起重要作用。第25頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機制5、內皮細胞激活和血一腦脊液屏障破壞內毒素及多種促炎細胞因子能激活腦血管內皮細胞，誘發(fā)黏附分子表達，并可促進IL-1、TNF、IL-6產(chǎn)生和內皮細胞表達iNOS。這些促炎細胞因子、NO與周圍腦細胞相互作用，引起腦內炎性反應的發(fā)生和發(fā)展。內皮細胞激活則造成一系列不良后果：(1)血管緊張度改變，微循環(huán)障礙，以及凝血紊亂致缺血或出血性損害；(2)對氧氣、養(yǎng)分及代謝產(chǎn)物轉運功能的損害；(3)血-腦脊液屏障的破壞，將促使神經(jīng)毒性物質通透性增加。據(jù)報道，膿毒癥患者精神異常與腦血流和氧供改變無明顯相關性，而與腦血流的自身調節(jié)紊亂有關。在膿毒癥動物模型中，有人觀察到血一腦脊液屏障破壞；通過腦磁共振掃描檢查，在膿毒癥患者中也得到了證實。第26頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機制第27頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三發(fā)病機制相當于腦和脊髓中的巨噬細胞，消除作用，過度激活或失控會產(chǎn)生神經(jīng)毒性，是促炎因子和氧化應激的重要來源第28頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三臨床表現(xiàn)早期階段：注意力不集中，書寫錯誤，意識錯亂和定向力障礙；隨著疾病的進展可出現(xiàn)意識障礙；終末階段甚至出現(xiàn)昏迷。部分患者可并發(fā)多發(fā)性神經(jīng)病和肌病。查體：伸展過度性強直等肌張力增高，一般為對稱性損害，未見顱神經(jīng)異常表現(xiàn)；少見撲翼性震顫、肌陣攣、震顫等臨床體征。但這些均無特異性，需與低氧、高碳酸血癥、低血壓、多器官衰竭、藥物中毒等疾病相鑒別。第29頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三輔助檢查1、腦脊液檢查腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)蛋白含量可輕度升高，細胞數(shù)量正常，細菌培養(yǎng)陰性。有文獻報道腦脊液壓力正常，但也有病例可出現(xiàn)腦脊液壓力顯著升高。。第30頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三輔助檢查2、腦電生理學檢查

對SE的診斷非常有價值。Young等研究認為對臨床神經(jīng)系統(tǒng)檢查的正常的SE患者，腦電圖已可靈敏的檢出其有異常變化，其表現(xiàn)為輕度可逆性彌漫性慢波。他們依EEG的變化，將其分為5級：1級為正常腦電圖；2級表現(xiàn)為過多θ波；3級表現(xiàn)為顯著的δ波；4級表現(xiàn)為三相波；5級表現(xiàn)為抑制或暴發(fā)性抑制波。YoungGB,BoltonCF,ArchibaldYM,AustinTW,WellsGA:Theelectroencephalograminsepsis-associatedencephalopathy.JClinNeurophysiol1992,9:145–152.第31頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三輔助檢查第32頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三5級4級3級2級67%50%36%19%腦電圖異常直接與死亡率相關1級0第33頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三EEG

Anothermethodusedtoobtainsignificantinformationaboutapatient’smentalstatusiselectroencephalography;Itisamongthemostsensitivediagnostictools,anddisturbancesdetectedbyelectroencephalographycorrelatewellwithSEseverity.Youngetal.ascertainedthattheelectroencephalogramismoresensitivethanclassicclinicalcriteriathatdefinethestateofconsciousness第34頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三輔助檢查3、頭顱影像學雖然MRI或CT大量運用于診斷膿毒血癥腦病，但較少患者出現(xiàn)異常的頭顱MRI或者CT表現(xiàn)，有些患者可表現(xiàn)為彌漫性腦溝回變淺、腦腫脹等。影像學檢查對于排除原發(fā)顱內疾病具有重要意義。第35頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三輔助檢查3、頭顱影像學雖然MRI或CT大量運用于診斷膿毒血癥腦病，但較少患者出現(xiàn)異常的頭顱MRI或者CT表現(xiàn)，有些患者可表現(xiàn)為彌漫性腦溝回變淺、腦腫脹等。影像學檢查對于排除原發(fā)顱內疾病具有重要意義。第36頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三輔助檢查第37頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三輔助檢查4、神經(jīng)遞質的測定腦脊液中芳香旗氨基酸如苯丙氨酸、色氨酸濃度升高，支鏈氨基酸濃度下降。檢測腦損傷的血清生物標志物如神經(jīng)元特異性烯醇酶和S-100β蛋白評估病情。值得注意的是血清S-100β蛋白水平越高，提示SE患者存活時間越短第38頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三輔助檢查5、菌培養(yǎng)

通過分析膿毒癥相關性腦病的嚴重程度、菌血癥和生存率之間的關系，發(fā)現(xiàn)腦病伴隨膿毒癥時，Glasgow昏迷評分(GCS)下降而病死率上升，膿毒癥患者中無腦病者血培養(yǎng)陽性率僅13％，而發(fā)生腦病者59％血培養(yǎng)陽性。第39頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三診斷要點030201膿毒癥基礎病，特別是嚴重膿毒癥先于其他臟器功能衰竭前的彌散性腦功能障礙伴神經(jīng)功能缺失EEG敏感性較高，頭顱MRI可協(xié)助診斷第40頁，共45頁，2023年，2月20日，星期三鑒別診斷盡管膿毒癥腦病具有諸多特點，但其診斷仍然是排它性的，必須建立在排除顱內原發(fā)器質性病變、肝腎功能障礙、電解質紊亂和酸堿平衡失調、呼吸和體溫干擾、低血壓及機體其他功能紊亂等的基礎上。臨床實踐中還應注意與下列顱內急性彌漫性疾病鑒別：急性傳染性腦炎、急性播散性腦脊髓炎和急性中毒性腦病，第41頁，共45頁