藥理學(xué)課件章緒論藥效

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PHARMACOLOGY藥理學(xué)

現(xiàn)在是1頁\一共有65頁\編輯于星期日現(xiàn)在是2頁\一共有65頁\編輯于星期日3

藥理學(xué)總論

GeneralPrinciples

馬毅QQ:851065118

山東輕工業(yè)學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院

現(xiàn)在是3頁\一共有65頁\編輯于星期日第一章緒言

ChapterOneGeneralPrinciples第一節(jié)藥理學(xué)的任務(wù)和內(nèi)容一、基本概念二、藥理學(xué)的任務(wù)三、藥理學(xué)的研究內(nèi)容四、學(xué)習(xí)方法和要求現(xiàn)在是4頁\一共有65頁\編輯于星期日一、基本概念1.藥物(drug)含義:預(yù)防、治療及診斷疾病的物質(zhì)影響器官生理功能和/或細(xì)胞代謝的物質(zhì)現(xiàn)在是5頁\一共有65頁\編輯于星期日中藥

化學(xué)藥2.藥物類型:現(xiàn)在是6頁\一共有65頁\編輯于星期日中藥：植物（中草藥）、動物、礦物質(zhì)。西藥：天然物質(zhì)的有效成分，人工合成、半合成品及生物技術(shù)產(chǎn)品。包括：自然界的天然產(chǎn)物（如嗎啡、肝素等）化學(xué)方法制備的合成化合物（麻黃堿、磺胺藥等）生物工程技術(shù)獲得的產(chǎn)品（IL-2)毒物：指損害機體的一類化學(xué)物質(zhì)。毒物與藥物之間并無絕對的界限，僅存在著劑量的差別?，F(xiàn)在是7頁\一共有65頁\編輯于星期日二、藥理學(xué)的任務(wù)

藥理學(xué)(Pharmacology)：

1.藥物效應(yīng)動力學(xué)Pharmacodynamics作用，作用規(guī)律(不良反應(yīng)，適應(yīng)癥)2.藥物代謝動力學(xué)Pharmacokinetics體內(nèi)過程（吸收、分布、代謝、排泄）血藥濃度隨時間變化過程藥物與機體相互作用規(guī)律

藥物機體現(xiàn)在是8頁\一共有65頁\編輯于星期日9

藥物效應(yīng)動力學(xué)（Pharmacodynamics）

藥物代謝動力學(xué)（Pharmacokinetics）

作用、作用機制吸收、分布、代謝、排泄

現(xiàn)在是9頁\一共有65頁\編輯于星期日三、藥理學(xué)研究的內(nèi)容

闡明藥物作用、作用機制、臨床適應(yīng)癥、用法、不良反應(yīng)、禁忌癥、藥物的體內(nèi)過程提高療效新藥的開發(fā)研制探索細(xì)胞生理、生化病理過程學(xué)科性質(zhì)橋梁學(xué)科基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)目的為臨床合理用藥提供理論依據(jù)學(xué)科任務(wù)現(xiàn)在是10頁\一共有65頁\編輯于星期日四、學(xué)習(xí)方法和要求全面掌握：重點藥物的作用、藥動學(xué)特性、作用機制、主要用途、重要不良反應(yīng)、禁忌癥熟悉藥物分類

現(xiàn)在是11頁\一共有65頁\編輯于星期日其中：各類具體藥物藥物基本作用規(guī)律藥物按藥理作用的分類。代表藥物為學(xué)習(xí)重點--藥動學(xué)特點、作用、用途、作用機制、主要不良反應(yīng)和禁忌證。比較同類的其他藥物的特性?？傉摶靖拍睢⒒纠碚摚桓髡摤F(xiàn)在是12頁\一共有65頁\編輯于星期日

第二節(jié)藥理學(xué)發(fā)展簡史

1．藥物學(xué)階段:

中國的《神農(nóng)本草經(jīng)》、《本草綱目》

為藥物學(xué)的發(fā)展做出了重要的貢獻。

2．藥理學(xué)的發(fā)展:從德國化學(xué)家F.W.Serturner(1783-1841)

分離嗎啡開始,到20世紀(jì)藥理學(xué)新領(lǐng)域及

新藥的發(fā)現(xiàn)

3.藥理學(xué)從實驗藥理學(xué)到器官藥理學(xué)，進一步

發(fā)展到分子藥理學(xué)

現(xiàn)在是13頁\一共有65頁\編輯于星期日古埃及、蘇美爾、巴比倫、印度

1500BC,埃及,亞伯斯古醫(yī)籍(Eberspapyrus)1500BC，印度草醫(yī)學(xué)，100BC~100用梵語編撰草藥方劑現(xiàn)在是14頁\一共有65頁\編輯于星期日15

歷27年,明末1578年完成52卷，190萬字收藥1892種 插圖1160幅藥方11000條英、日、德、俄、法、拉丁7種文字“本草綱目”（CompendiumofMateriaMedica)李時珍

現(xiàn)在是15頁\一共有65頁\編輯于星期日第三節(jié)新藥的藥理學(xué)研究現(xiàn)在是16頁\一共有65頁\編輯于星期日一、新藥的概念1、含義：指未在我國上市銷售過的藥品。 已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑或 制成新的復(fù)方制劑也屬于新藥。2、來源：1）對已知化合物進行結(jié)構(gòu)修飾； 2）合成新型結(jié)構(gòu)的藥物；3）從天然物質(zhì)中提取、分離； 4）應(yīng)用生物技術(shù)和基因重組方法制備?，F(xiàn)在是17頁\一共有65頁\編輯于星期日18

(Rawopium)

(Opiumtincture)

(Poppy)

現(xiàn)在是18頁\一共有65頁\編輯于星期日二、新藥開發(fā)與研究現(xiàn)在是19頁\一共有65頁\編輯于星期日合成篩選TheLongRoadtoaNewMedicineI期臨床試驗

II期臨床試驗III期臨床試驗臨床前安全有效性藥物制劑候選化合物初步安全有效性研究設(shè)計申請證書上市ProcessofDrugDevelopment現(xiàn)在是20頁\一共有65頁\編輯于星期日HighRiskProcess:11-15Years,$800MM+臨床前藥理學(xué)臨床前毒理學(xué)篩選數(shù)百萬化合物IdeaDrug11-15Years1–2產(chǎn)品PhaseIPhaseIIPhaseIII015510臨床藥理學(xué)和毒理學(xué)~100設(shè)計方案Pre-clinical現(xiàn)在是21頁\一共有65頁\編輯于星期日新藥研究大致可分三步， 臨床前研究、 臨床研究、 售后調(diào)研。新藥研究新藥藥理作用的有無、強弱、

范圍、特點以及與同類藥或 原劑型相比有哪些優(yōu)越性

過程內(nèi)容現(xiàn)在是22頁\一共有65頁\編輯于星期日1、含義：系指新藥的制劑和動物實驗。2、意義：保證用藥安全。在經(jīng)過藥物管理部 門的對臨床前藥理研究初步審批后 才能進行臨床試驗(為先決條件)。3、目的：要弄清新藥的作用譜、 可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。4、內(nèi)容：4項。（一）臨床前藥理研究現(xiàn)在是23頁\一共有65頁\編輯于星期日（1）藥效學(xué)研究：

1）含義：指與該新藥防治作用有關(guān)的

主要藥效藥理作用研究。

2）依據(jù)：該新藥分類、藥理作用特點。 3）內(nèi)容：針對臨床主要適應(yīng)癥 運用體內(nèi)、體外兩種以上 試驗方法，驗證：作用強度、 特點、優(yōu)點等。 藥物的主要作用部位、 作用性質(zhì)和作用特點

現(xiàn)在是24頁\一共有65頁\編輯于星期日（2）一般藥理學(xué)研究：

1）含義：對主要藥效學(xué)作用以外進行的 廣泛的藥理學(xué)研究，包括

次要藥效學(xué)：主要研究藥物非期望的、 與治療目的不相關(guān)的

效應(yīng)和作用機制。

安全藥理學(xué)：研究藥物治療范圍內(nèi)或 治療范圍以上的劑量時， 潛在不期望出現(xiàn)的對生理 功能的不良影響。

現(xiàn)在是25頁\一共有65頁\編輯于星期日a.確定藥物非期望藥效性質(zhì)，關(guān)系到人 的安全性； b.評價不良反應(yīng)、病理生理作用；

c.研究不良反應(yīng)機制。

：新化學(xué)藥

b.用于發(fā)生臨床不良事件、 c.擬用于新的使用人群 d.擬采用新的給藥途徑等已上市的藥品2）目的：3）適用范圍現(xiàn)在是26頁\一共有65頁\編輯于星期日a.神經(jīng)系統(tǒng)：觀察給藥后的活動情況和行為變化。b.心血管系統(tǒng)：給藥后對心電圖及血壓等的影響。c.呼吸系統(tǒng)：觀測給藥后對呼吸頻率、

節(jié)律及深度的影響。d.其他系統(tǒng):根據(jù)不同藥物的藥理作用特點，可再適當(dāng)觀察其他系統(tǒng)的指標(biāo)（具體要求見各病證藥物的研究），創(chuàng)新藥應(yīng)多觀察一些指標(biāo)。4）觀察指標(biāo)：現(xiàn)在是27頁\一共有65頁\編輯于星期日（3）藥代動力學(xué)研究： a.確定藥物的代謝過程和特點，初步判斷是否能成為新藥。 b.分析藥效強度和毒性作用的時程變化， 藥代動力學(xué)參數(shù)為毒性試驗設(shè)計和毒理效應(yīng)分析提供依據(jù) c.闡明藥物體內(nèi)處理的種屬差異。 d.分析藥物體內(nèi)分布與作用靶器官的相關(guān)性。 e.

分析藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律、 生物利用度。1）必要性：現(xiàn)在是28頁\一共有65頁\編輯于星期日a.為劑型選擇和給藥途徑選擇的依據(jù)。如對半衰期較短、給藥頻繁的藥物可制成緩釋制劑，對治療指數(shù)窄的藥物可制成控釋制劑，對在胃腸道不穩(wěn)定或肝臟首過效應(yīng)大的藥物可制成注射劑或其他非口服制劑等；如多肽、酶類藥物口服制劑的生物利用度很低，一般采用注射給藥途徑b.優(yōu)化制備工藝和工藝參數(shù)，也可評價制劑工藝的優(yōu)劣等。c.為藥物的結(jié)構(gòu)改造提供理論依據(jù)和研究方向，以定向?qū)ふ倚滤帯.闡明防病治病的機制、制定臨床給藥方案。2)意義現(xiàn)在是29頁\一共有65頁\編輯于星期日高效液相色譜法：多數(shù)申報藥代資料基本采用HPLC法。適用范圍：高沸點、大分子和熱穩(wěn)定性差的化合物的分離分析。目前是藥物分析中最常用的手段。其中紫外檢測法是最常用的檢測方法。氣相色譜法：適用范圍：脂溶性強、易氣化的藥物c.氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù):綜合了氣相色譜和質(zhì)譜的優(yōu)點（氣相色譜的高柱效、高分離性能與質(zhì)譜的定性功能），彌補各自的缺陷，具有靈敏度高、分析速度快、分辨率高、鑒別能力強的特點，是目前能夠達到pg檢測水平的方法。3)研究方法的選擇現(xiàn)在是30頁\一共有65頁\編輯于星期日1）目的：保證用藥的安全有效。2）內(nèi)容：

全身性用藥的毒性試驗

局部用藥的毒性試驗

特殊毒性試驗藥物依賴性試驗（4）新藥毒理學(xué)研究：現(xiàn)在是31頁\一共有65頁\編輯于星期日1、Ⅰ期臨床試驗

（1）目的：

a.初步評價臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗， 找出安全劑量，

b.

觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動 力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)

（2）觀察人群：健康者

（3）觀察人數(shù)：20－30

人

（4）觀察內(nèi)容：人體對于新藥的耐受性

（5）結(jié)果處理：為Ⅱ期臨床試驗提供合理治療方案

（二）臨床藥理試驗

現(xiàn)在是32頁\一共有65頁\編輯于星期日

（治療作用的初步評價階段）（1）目的： a.初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和 安全性； b.

為Ⅲ期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的 確定提供依據(jù)。

（2）觀察人群：適應(yīng)癥患者

（3）觀察人數(shù)：200－300

人（4）觀察內(nèi)容：治療效果、不良反應(yīng)（5）結(jié)果處理：可申請新藥生產(chǎn)

（6）試驗方法：隨機雙盲法對照臨床試驗2、Ⅱ期臨床試驗現(xiàn)在是33頁\一共有65頁\編輯于星期日

（治療作用確證階段）

（1）目的：

a.進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用 和安全性

b.

評價利益與風(fēng)險關(guān)系， c.為藥物注冊批準(zhǔn)的依據(jù)（2）觀察人群：特異體征患者（3）觀察人數(shù)：

300

人以上（4）觀察內(nèi)容：安全性、有效性3、Ⅲ期臨床試驗現(xiàn)在是34頁\一共有65頁\編輯于星期日

（上市后由申請人自主進行的應(yīng)用研究階段）（1）目的 a.考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng) b.評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系

c.改進給藥劑量等（2）觀察人群：適應(yīng)癥患者

（3）觀察內(nèi)容：安全性4、Ⅳ期臨床試驗現(xiàn)在是35頁\一共有65頁\編輯于星期日1、含義：

售后調(diào)研(postmarketingsurveillance)是指新藥問市后進行的社會性考查與評價，在廣泛的推廣應(yīng)用中重點了解長期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠期療效（包括無效病例）。2、意義：依靠廣大用藥者（醫(yī)生及病人）

作出正確的歷史性評價。上市后藥物監(jiān)測

（三）售后調(diào)研現(xiàn)在是36頁\一共有65頁\編輯于星期日第二章藥物效應(yīng)動力學(xué)第一節(jié)藥物的基本作用第二節(jié)受體理論第三節(jié)藥效學(xué)概述現(xiàn)在是37頁\一共有65頁\編輯于星期日第一節(jié)藥物的基本作用現(xiàn)在是38頁\一共有65頁\編輯于星期日

一、藥物作用的性質(zhì)和方式（drugaction）（一）藥物作用的性質(zhì) 1.含義:(1)藥物作用含義:藥物與機體組織間的原發(fā)作用. (2)藥物效應(yīng)含義:藥物原發(fā)作用所引起的機體器官 原有功能水平的改變.如:腎上腺素血壓上升。其中：腎上腺素激動血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（效應(yīng)）

現(xiàn)在是39頁\一共有65頁\編輯于星期日 2.表現(xiàn)形式:(1)興奮:使功能提高稱興奮（exicitation）；

(2)抑制:使功能降低稱為抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)

（二）藥物作用的方式: 1.局部作用:在用藥部位發(fā)揮直接作用,無需藥物吸收. 2.全身作用:藥物通過吸收經(jīng)血液循環(huán)被分布到機體 有關(guān)部位發(fā)揮的作用.

藥物不同，表現(xiàn)不同現(xiàn)在是40頁\一共有65頁\編輯于星期日二、藥物作用的選擇性和兩重性(一)藥物作用的選擇性1.原因：機體各器官結(jié)構(gòu)不同、成分不一、敏感性不同。 所以藥物分布不同。 2.特點：選擇性高的藥物，藥理活性也高，使用針對性強。 選擇性低的藥物，針對性不強，作用范圍廣， 不良作用較多。(二)藥物作用的兩重性 一是防病治病——稱治療作用（Therapeuticeffect） 二是引起不利反應(yīng)——稱不良反應(yīng)現(xiàn)在是41頁\一共有65頁\編輯于星期日1.治療作用(therapeuticeffects)(1)定義:

是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、 生化功能或病理過程，使患病的機體恢復(fù)正常。 能達到防治效果的作用.

(2)類型:對因治療（etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，稱對因治療，或稱治本。

治療作用對癥治療（symptomatictreatment）用藥目的在于改善癥狀，稱對癥治療，或稱治標(biāo)。

現(xiàn)在是42頁\一共有65頁\編輯于星期日2.不良反應(yīng)（Adversereaction,ADR）

(1)定義:與治療無關(guān)的引起的病人不利反應(yīng).為藥源性疾?。╠ruginduceddisease）(2)分類: 1)副作用（sidereaction）在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的其他效應(yīng)。選擇性低，治療劑量，固有作用，可預(yù)料，隨用藥目的而改變 2)毒性（toxicreaction）藥物劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多發(fā)生的危害性反應(yīng)。用量大，可預(yù)知，應(yīng)避免急性毒性CVS、CNS、R慢性毒性肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突變現(xiàn)在是43頁\一共有65頁\編輯于星期日3)后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。短期；長期4)停藥反應(yīng)（withdrawalreaction,反跳）突停，原有疾病(癥狀）加劇5)變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction，過敏反應(yīng)）特點：致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)免疫反應(yīng)半抗原與劑量無關(guān)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)藥理性拮抗藥無效現(xiàn)在是44頁\一共有65頁\編輯于星期日6)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物產(chǎn)生的特殊反應(yīng)。

特點：非免疫反應(yīng)高敏體質(zhì)與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效現(xiàn)在是45頁\一共有65頁\編輯于星期日第二節(jié)受體理論

現(xiàn)在是46頁\一共有65頁\編輯于星期日一受體的基本概念受體(receptor)

是細(xì)胞在進化過程中形成的細(xì)胞蛋白成分，能識別周圍環(huán)境中的某些物質(zhì)，并與之結(jié)合，并通過中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。二受體的特性：

a靈敏性(sensitivity)極高的識別能力、高度選擇性b特異性(specificity)蛋白質(zhì)胞膜、胞漿、細(xì)胞核c飽和性(saturability)d可逆性(reversibility)可解離，可置換 〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效應(yīng) 〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→E+代謝物質(zhì)

e多樣性(multiple-variation)

配體a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)b)外源性

現(xiàn)在是47頁\一共有65頁\編輯于星期日三受體類型與受體調(diào)節(jié)(一)受體類型門控離子通道型受體G蛋白偶聯(lián)型受體具有酪氨酸激酶活性受體細(xì)胞內(nèi)受體

現(xiàn)在是48頁\一共有65頁\編輯于星期日含離子通道的受體G蛋白偶聯(lián)受體具有酪氨酸激酶活性的受體調(diào)節(jié)基因表達的受體現(xiàn)在是49頁\一共有65頁\編輯于星期日現(xiàn)在是50頁\一共有65頁\編輯于星期日現(xiàn)在是51頁\一共有65頁\編輯于星期日(二)受體調(diào)節(jié)含義:導(dǎo)致受體數(shù)目和親和力的變化.類型:

(1)根據(jù)受體調(diào)節(jié)結(jié)果: 1)向下調(diào)節(jié):受體數(shù)目和親和力減弱

2)向上調(diào)節(jié):受體數(shù)目和親和力增強 (2)根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同: 1)同種調(diào)節(jié)

2)異種調(diào)節(jié)現(xiàn)在是52頁\一共有65頁\編輯于星期日四.受體學(xué)說(一)占領(lǐng)學(xué)說（OccupationtheorybyClark,1926）藥物作用強度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比,藥物與受體的相互作用是可逆的；藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周圍的藥物濃度、單位面積或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時,藥物效應(yīng)增強,當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時,藥物效應(yīng)達Emax.

(二)速率學(xué)說(ratetheory)(三)二態(tài)學(xué)說(two-modeltheory)

現(xiàn)在是53頁\一共有65頁\編輯于星期日第三節(jié)藥效學(xué)概述一.作用與受體的藥物(一)激動劑和部分激動劑1.激動劑agonist與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。也稱完全激動藥(fullagonist):α=12.部分激動藥(partialagonist,mixedagonist):與受體有親和力，但內(nèi)在活性較弱（α<1）。

現(xiàn)在是54頁\一共有65頁\編輯于星期日(二)競爭性拮抗劑和非競爭性拮抗劑 1.競爭性拮抗劑:(competitiveantagonist)與激動藥競爭同一受體的拮抗藥。2.非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）與激動劑作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體，或作用于同一受體，但結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的。二.藥物作用機制現(xiàn)在是55頁\一共有65頁\編輯于星期日三.藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系(一)藥物的構(gòu)效關(guān)系(二)藥物的量效關(guān)系1.劑量效應(yīng)關(guān)系(dose-effectrelationship)藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比例。2.劑量反應(yīng)曲線(dose-responsecurve)藥理效應(yīng)為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)做圖得量效曲線?，F(xiàn)在是56頁\一共有65頁\編輯于星期日1)量反應(yīng)（gradedresponse）藥理效應(yīng)以數(shù)或量表示。2)最小有效濃度(minimumeffectiveconcentration,閾濃度,Thresholdconcentration,Cmin)藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的濃度。3)最小有效量（minimumeffectivedose）亦稱閾劑