抗血小板治療的進展與思考

ACS抗血小板治療的進展與思考精選課件2011-2012年權(quán)威機構(gòu)陸續(xù)更新ACS指南2011-2012ACS指南更新ACCF/AHAESC中國2011年8月UA/NSTEMI指南2011年2月UA/NSTEMI指南PCI指南CABG指南2012年UA/NSTEMI指南PCI指南精選課件提要ACS抗血小板治療的重要性為什么指南如此密集修改？氯吡格雷真的將被新型P2Y12拮抗劑替代嗎？ACS應(yīng)該常規(guī)應(yīng)用600mg負荷劑量嗎？血小板功能檢測能夠指導(dǎo)臨床嗎？精選課件2011ESCNSTE-ACS指南：

重申抗血小板治療的重要性抗血小板藥物阿司匹林噻吩吡啶類衍生物GPIIb/IIIa阻滯劑精選課件急性冠脈綜合征(ACS)急性冠脈綜合征(ACS)是指冠脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕，繼發(fā)完全或不完全性血栓形成為病理基礎(chǔ)的臨床綜合征。ACS作為一個連續(xù)的疾病譜，包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和猝死。易損斑塊血栓形成內(nèi)膜增厚動脈粥樣硬化形成正常動脈內(nèi)皮功能不全精選課件PathophysiologyofAcuteCoronarySyndromesPlaqueRupturePlateletAggregationOcclusiveThrombusMICK-MB

& =MI

TroponinMicrovascular

ObstructionSimoonsML,etal.Lancet1999;353:II-26.精選課件阿司匹林降低穩(wěn)定型心絞痛患者心腦血管事件的發(fā)生Juul-M?llerS,etal.,fortheSAPATGroup.Lancet1992;340:1421–5262225393401020304050嚴重的血管性事件發(fā)病率的降低（%）致死性MI非致死性MI血管性死亡所有原因所造成的死亡腦卒中ASA=75毫克N=2,035精選課件抗血小板治療藥物的演變氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林

1988年FDA批準用于臨床的抗血小板藥物單用療效有限，增加劑量會增加出血危險第一個噻吩吡啶類

1991年FDA批準嚴重不良反應(yīng)：中性粒細胞減少、血栓性血小板減少性紫癜

1998年FDA批準療效、安全性被廣泛證實*普拉格雷*替卡雷洛精選課件精選課件PCI時機不斷前移，需盡早盡快實現(xiàn)血小板抑制時光匆匆，腳步匆匆——PCI實施時機前移GUSTOIVFRISCIIRITA3TACTICSISAR

<30d<7d<72h4~48h<2.5h高危病人早期(<48h)CABG/PCI病人在等待冠脈重建術(shù)時需面對再發(fā)心血管事件的風險：

一個不安全期(aperiodoftroubledwater)。術(shù)前采用LMWH作抗凝治療NSTE-ACS病人安全過渡到冠脈重建術(shù)的橋梁NSTE-ACS極高危病人即刻(<2.5h)行PCI治療ISAR-COOL證明，即刻介入(<2.5h)優(yōu)于延遲介入(86h)

其主要終點*分別為5.9%和11.6%(p=0.04)；*主要終點：30天大面積非致死性MI或全因死亡的復(fù)合終點JAMA.

2003;290(12):1593-9精選課件替格瑞洛vs.氯吡格雷：快速起效ONSET/OFFSET研究使用aspirin的穩(wěn)定CAD患者替：180mg起始+90mgbidvs

氯：600mg起始+75mgqd

IPA初劑后2小時(負荷量)(20mol/LADP,finalextent):

替格瑞洛vs.氯吡格雷：

88%vs38%,p<0.0001AdaptedfromGurbelPA,etal.Circulation.2009;120:2577–2585.精選課件氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分類噻吩并吡啶噻吩并吡啶環(huán)戊基三唑嘧啶可逆性不可逆不可逆可逆激活前體藥物，受代謝限制前體藥物，不受代謝限制活性藥物起效時間2-4h30min30min持續(xù)時間3-10天5-10天3-4天大手術(shù)前停藥5天7天5天P2Y12受體抑制劑之比較1、nengljmed361,11;september10,20092、2011歐洲心臟病學會非ST段抬高型急性冠脈綜合征處理指南更新解讀.中國醫(yī)學前沿雜志.2011，第3卷第5期:97-99替格瑞洛普拉格雷氯吡格雷1、2、精選課件2011ESCNSTE-ACS指南EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust26,2011精選課件07版指南之后

新的大型抗血小板治療研究發(fā)表2007年11月NEJM發(fā)表：普拉格雷較氯吡格雷相比，顯著降低缺血性事件率，但引發(fā)各種出血風險，包括大出血、致死性出血和顱內(nèi)出血風險的升高，既往卒中/TIA史、體重<60kg、年齡>75歲者無獲益2009年8月NEJM發(fā)表：替格瑞洛較氯吡格雷相比，顯著降低缺血性事件率，總體大出血風險相當，但非CABG相關(guān)性出血風險明顯升高，呼吸困難、室性心律失常和血肌酐、尿酸升高明顯2010年8月NEJM和Lancet發(fā)表：2x2析因試驗證明氯吡格雷加倍劑量與標準劑量組相比，顯著降低PCI患者缺血性事件率、支架血栓形成率，不升高TIMI大出血、顱內(nèi)出血和致死性出血風險，且加倍劑量氯吡格雷獲益不受ASA劑量高低的交互影響WiviottSDetalNEJM357:2001-2007.

WallentinLetal.NENGLJMED2009;361:1045-1057.MehtaSRetal.NEnglJMed2010;363:930-42.MehtaSRetal.MehtaSRetal.Lancet2010;376:1233-1243.精選課件TRITON-TIMI38研究設(shè)計

主要終點:CV死亡,MI,卒中次要終點：CV死亡,MI,卒中,因缺血事件再入院，支架內(nèi)血栓形成(ARC定義) 安全性終點:TIMI主要出血,危及生命的主要出血、ACS(orUA/NSTEMI)&計劃行PCI的患者雙盲

氯吡咯雷300mgLD/75mgMD

普拉格雷60mgLD/10mgMD中位治療時間-12月N=13,608ASAWiviottSDetal.NEJM2007;357:2001-2015精選課件普拉格雷vs氯吡格雷：

RRR27%，死亡無減少，CABG相關(guān)出血增加4倍精選課件普拉格雷對既往卒中患者無獲益，

未給高齡、低體重患者帶來顯著凈獲益普拉格雷顯著降低主要終點的事件率，但是對有腦血管疾病的患者，普拉格雷顯著有害（HR=1.54,p=0.04).對年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷l治療沒有帶來凈獲益。危險比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更優(yōu)氯吡格雷更優(yōu)

合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75歲≥75歲＜60kg＜75歲≥75歲≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關(guān)的TIMI嚴重出血的復(fù)合終點精選課件真實世界觀察性研究:老年、低體重或既往卒中/TIA史的ACS患者數(shù)量幾乎是TRITON研究人群的2倍1. AntmanEM.OralpresentationatAHA2007.Availableat:.Accessed17December2008;

2. GRACEdatabases(1999–2007).Dataonfile.TRITON-TIMI38研究與所有抗栓治療臨床試驗一樣，都將出血風險較高的患者排除在外，因此在真實世界，如在有多種伴隨疾病的高齡患者中，發(fā)生嚴重出血，甚至致命性出血的風險要遠遠大于TRITON-TIMI38研究中的出血風險。年齡≥75或體重<60kg既往卒中/TIA年齡≥75或體重<60kg或既往卒中/TIATRITONGRACE16%80%4%64%36%精選課件替格瑞洛vs氯吡格雷：

RRR16%精選課件PLATO：

替格瑞洛vs氯吡格雷顯著降低復(fù)合終點風險患者數(shù)氯吡格雷替格瑞洛9,2919,3338,5218,6288,3628,4608,124隨機化后的天數(shù)6,7436,7435,0965,1614,0474,147060120180240300360121110987654321013累積發(fā)生率(%)9.811.78,219HR0.84(95%CI0.77-0.92)P=0.0003氯吡格雷替格瑞洛K-M=Kaplan-Meier;HR=風險比;CI=可信區(qū)間

16%復(fù)合終點：CV死亡，MI，或卒中NEnglJMed2009;361:1045-57精選課件精選課件嚴重出血：致死性出血、顱內(nèi)出血、心臟壓塞失血性休克、Hb下降5.0g以上或需輸血>4U精選課件精選課件新藥出血與缺血平衡尚待進一步研究確證替格瑞洛顯著降低CV死亡、MI或卒中復(fù)合終點發(fā)生危險16%，但顯著增高非CABG相關(guān)大出血（

4.5%vs3.8%,P=0.03），致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率（0.1%vs0.01%,P=0.02）；此外，替格瑞洛組因不良反應(yīng)停藥率顯著增高（

7.4%vs氯吡格雷6.0%,P<0.001）

WallentinL,BeckerRC,BudajA,et.NEnglJMed2009;361:1045-57.隨機化后（天）060120180240300360121110987654321013累積復(fù)合終點發(fā)生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003氯吡格雷替格瑞洛精選課件高負荷劑量氯吡格雷提供更強的血小板抑制作用,并且更迅速抑制血小板聚集103名NSTEACS患者隨機接受300,600or900mg氯吡格雷治療血小板聚集抑制率(%)600mg負荷劑量在服藥2小時后即達到300mg5小時后的血小板抑制率MontalescotGetal.ABIONstudy.JACC2006;48:931-85mmol/LADP504030201000123456*p<0.05vs300mg300mg600mg900mg時間(小時)******精選課件StudyDesign,FlowandCompliancePCI17,232(70%)NoPCI7,855(30%)NoSig.CAD3,616CABG1,809CAD2,430Randomizedtoreceive(2X2factorial):CLOPIDOGREL:Double-dose(600mgthen150mg/dx7dthen75mg/d)vsStandarddose(300mgthen75mg)EfficacyOutcomes: CVDeath,MIorstrokeatday30 StentThrombosisatday30SafetyOutcomes: Bleeding(CURRENTdefinedMajor/SevereandTIMIMajor)KeySubgroup: PCIvNoPCIClopin1st7d(median)7d7d2d7dCompliance:25,087ACSPatients(UA/NSTEMI70.8%,STEMI29.2%)PlannedEarly(<24h)InvasiveManagementwithintendedPCIIschemicECGΔ(80.8%)or↑cardiacbiomarker(42%)Angio24,769(99%)OASIS-7精選課件氯吡格雷常規(guī)劑量vs雙倍劑量：

PCI患者獲益RRR14%，NNT167精選課件CURRENT研究:PCI患者

氯吡格雷600mg未增加顯著大出血危險CURRENT研究安全性結(jié)局：TIMI大出血（0.5%vs0.5%，HR=1.06，P=0.79）顱內(nèi)出血（ICH）（0.046%vs0.035%，HR=1.35，P=0.69）致死性出血（0.07%vs0.15%，HR=0.47，P=0.125）或CABG相關(guān)出血（0.1%vs0.1%，HR=1.69，P=0.31）無明顯升高。高劑量組CURRENT定義的大出血略有增加（1.6%vs1.1%，HR=1.44，P=0.006）Lancet.2010,376(9748):1233-43.精選課件ClopidogrelDoublevsStandardDose

BleedingOverallPopulationClopidogrel

StandardN=12579DoubleN=12508HazardRatio95%CIPTIMIMajor10.951.041.090.85-1.400.50CURRENTMajor22.02.51.251.05-1.470.01CURRENTSevere31.51.91.231.02-1.490.03

RBCtransfusion≥2U1.762.211.261.06-1.510.01CABG-relatedMajor0.91.01.100.85-1.420.481ICH,Hbdrop≥5g/dL(eachunitofRBCtransfusioncountsas1g/dLdrop)orfatal2Severebleed+disablingorintraocularorrequiringtransfusionof2-3units3Fatalor↓Hb≥5g/dL,sighypotension+inotropes/surgery,ICHortxnof≥4unitsOASIS-7精選課件(KAMIRSTUDY)精選課件KAMIRSTUDY精選課件精選課件精選課件精選課件KAMIRSTUDY結(jié)論

對于亞洲STEMI直接PCI患者，氯吡格雷300mg和更高負荷劑量有相同療效。相對于300mg,600mg沒有增加益處。精選課件75mg氯吡格雷對不同體重患者的血小板

聚集抑制有顯著性差異Payne,D.A.etal.Stroke2007;38:2464-2469精選課件PRASUGREL不同人種試驗的意義PRASUGREL與氯吡格雷同為噻吩并吡啶化合物，它們皆在肝臟經(jīng)CYP3Y4、CYP2B6及CYP2C9等代謝為活性代謝物,再作用于血小板P2Y12受體。

4組分別服用PRUSGREL60mg繼以10mg/dx7再續(xù)用5mg/dx10.EurJClinPharmacol(2010)66:127-13589例健康人25例中國人20例日本人22例韓國人22例歐美人精選課件結(jié)果：各亞洲組的血小板抑制程度及血中活性代謝物皆顯著高于歐美人組討論：同劑量的噻吩并吡啶藥物在亞洲人種肝臟代謝出更多的活性成分并對血小板聚集產(chǎn)生更大的抑制精選課件亞太人種AMI患者抗栓治療時高出1倍的出血事件低體重女性高齡出血獨立風險因素

亞太人種低體重腎功能不全治療手段美國UniversityofHawaii多中心分析了1983例AMI患者在常規(guī)治療情況下的出血情況，發(fā)現(xiàn)1040例亞太（中、日、韓）患者在接受更弱的抗凝抗血小板治療情況下，依然比627例歐美人種患者高出一倍的需干預(yù)出血事件(12.7%vs6.3%)Logisticregressionanalysis＝＞＜＝TheAmericanJournalofCardiologyVol.94Sep.1,2004過往通常認定的風險因素精選課件Standard-DoseClopidogrel?

clopidogrel75-mgdailyX6monthsHigh-DoseClopidogrel?clopidogrel600-mg,thenclopidogrel150-mgdailyX6monthsElectiveorUrgentPCIwithDES*VerifyNowP2Y12Test12-24hourspost-PCIPRU≥230RGRAVITASStudyDesign?placebo-controlledPrimaryEfficacyEndpoint:CVDeath,Non-FatalMI,StentThrombosisat6moKeySafetyEndpoint:GUSTOModerateorSevereBleedingat6moPharmacodynamics:RepeatVerifyNowP2Y12at1and6monthsAllpatientsreceivedaspirin(81-162mgdaily)*Peri-PCIclopidogrelperprotocol-mandatedcriteriatoensuresteady-stateat12-24hrs40精選課件5429patientsscreenedwithVerifyNowP2Y1212-24hourspost-PCI2214(41%)withhighresidualplateletreactivity(PRU≥230)3215(59%)withouthighresidualplateletreactivity(PRU<230)ClopidogrelHighDoseN=1109ClopidogrelStandardDoseN=1105GRAVITASPatientFlow41精選課件Pharmacodynamics:EffectofSDvsHDClopidogrel5004003002001000PRUvaluePost-PCIHigh-Dose30d6moPost-PCI30d6moStandard-DoseN=1013N=940N=1105N=1012N=944N=1109P=0.98P<0.001ITTpopulationPersistentlyhighreactivity@30days:62%vs40%,p<0.00142精選課件PrimaryEndpoint:CVDeath,MI,StentThrombosisObservedeventratesarelisted;Pvaluebylogrankt