血液病學(xué)課件：急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療

急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療NCCN將APL這一特殊類(lèi)型的治療和其它類(lèi)型區(qū)別開(kāi)來(lái)。

診斷要求：形態(tài)符合M3，細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)(PML/RAR)證明t(15;17)(q22;q12-21),的存在；同時(shí)應(yīng)注意M3變異型。

由于APL患者早期出血死亡率較高，臨床一旦形態(tài)學(xué)、免疫表型和出凝血篩選查懷疑該類(lèi)型即應(yīng)開(kāi)始ATRA和蒽環(huán)類(lèi)藥物的治療，而不要等分子學(xué)證實(shí)后再治療。若遺傳學(xué)排除APL，則應(yīng)停用ATRA，開(kāi)始按AML誘導(dǎo)治療。BestPractice&ResClinHaematol,2003,16(3):387SchematicrepresentationofdegradationpathwaysinvolvedinPML/RARacatabolismtriggeredbyarsenicorretinoicacidOncogene(2001)20,7257Two-stepmodelofpromyelocyticdifferentiationinAPL.Thefirststepisaprimingfordifferentiation,presumablythroughderepressionofPML/RARarepressedgenes.Thiscanbebypassedbyrexinoids.ThesecondismaturationperseandcanbeinducedbyhighdosesofRAordifferentiatingagentssuchascytokinesorcAMP.Schematicrepresentingsynergic/additiveeffectsofATRAandATO.Blood.2008;111:2505NCCN關(guān)于APL的危險(xiǎn)度分組(Sanz,2004)低危組：WBC10109/L,Plt40109/L，DFS97%。中危組：WBC<10109/L,Plt<40109/L，DFS82%。高危組：WBC10109/L，DFS66%。SanzMA.Blood,2004;103:1237OrganizationoftheIC-APLnetworkforthediagnosisandtreatmentBlood.2013;121(11):1935-1943)一．誘導(dǎo)緩解治療

(一).能耐受蒽環(huán)類(lèi)藥物：

1.高危組(WBC10x109/L)

(1)ATRA45mg/m2+DNR50mg/m2x4d+AraC200mg/m2/dx7d

(2)ATRA45mg/m2+DNR60mg/m2x3d+AraC200mg/m2/dx7d

(3)ATRA45mg/m2+IDA12mg/m2(d2、4、6、8)

(4)臨床試驗(yàn)

血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后復(fù)查骨髓。

NCCN關(guān)于APL的治療(2012)2.低/中危組(WBC10x109/L)

(1)ATRA45mg/m2+DNR50mg/m2x4d+AraC200mg/m2/dx7d

(2)ATRA45mg/m2+DNR60mg/m2x3d+AraC200mg/m2/dx7d

(3)ATRA45mg/m2+IDA12mg/m2(d2、4、6、8)

(4)臨床試驗(yàn)

血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后復(fù)查骨髓。(二)不能耐受蒽環(huán)類(lèi)藥物者

(尤其是60歲以上的老年患者)

誘導(dǎo)治療：

ATRA45mg/m2/d(分兩次口服)＋ATO0.15mg/Kg/d，至骨髓緩解。

血細(xì)胞恢復(fù)后復(fù)查骨髓。

(三氧化二砷)不能耐受蒽環(huán)類(lèi)藥物者CR后的鞏固治療：

ATRA45mg/m2/d(分兩次口服)x2周(每4周一療程，用8次)。

＋ATO0.15mg/Kg/d(5天/周，用4周停4周，共4個(gè)療程)。二.鞏固治療

(一)蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)方案緩解后的鞏固治療高危組

ATRA+DA方案誘導(dǎo)者，可選擇：

(1)ATO0.15mg/Kg/dx5d/周x5w(2療程)。此后，ATRA45mg/m2x7d+DNR50mg/m2x3d(2療程)?；?/p>

(2)DNR60mg/m2x3d+AraC200mg/m2x7d(1療程)。此后，DNR45mg/m2x3d+AraC1.5－2g/m2x/q12hx5d(1療程)。

(3)腰穿、鞘注5次(I類(lèi)推薦)

ATRA+IDA緩解的患者

I：ATRA45mg/m2(x15天)＋I(xiàn)DA5mg/m2x4d(1療程)。

II：ATRA(x15天)+MTZ(米托)10mg/m2/dx5d(1療程)III：ATRA(x15天)＋I(xiàn)DA12mg/m2x1d＋AraC150mg/m2/q8hx4d(1療程)

低/中危組

ATRA+IDA誘導(dǎo)緩解者

I：ATRA45mg/m2(x15天)＋I(xiàn)DA5-7mg/m2x4d(1療程)。

II：ATRA(x15天)+MTZ(米托)10mg/m2/dx5d(1療程)III：ATRA(x15天)＋I(xiàn)DA12mg/m2x1d(1-2療程)(I類(lèi)推薦)

ATRA+DA方案誘導(dǎo)緩解者：

I：DNR60mg/m2x3d+AraC200mg/m2/dx7d(1療程)II：DNR45mg/m2x3d+AraC1g/m2x/q12hx4d(1療程)(I類(lèi)推薦)。一．誘導(dǎo)緩解治療

(一).能耐受蒽環(huán)類(lèi)藥物：

1.高危組(WBC10x109/L)

(1)ATRA45mg/m2+DNR50mg/m2x4d+AraC200mg/m2/dx7d

(2)ATRA45mg/m2+DNR60mg/m2x3d+AraC200mg/m2/dx7d

(3)ATRA45mg/m2+IDA12mg/m2(d2、4、6、8)(4)ATRA45mg/m2(d1-36)+IDA6-12mg/m2(d2、4、6、8)+AS2O30.15mg/kg/d(d9-26)(5)臨床試驗(yàn)NCCN關(guān)于APL的治療(2013、2014)血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后復(fù)查骨髓。

2.低/中危組(WBC10x109/L)

(1)ATRA45mg/m2/d(分兩次口服)＋ATO0.15mg/Kg/d，至骨髓緩解。

(2)ATRA45mg/m2+DNR50mg/m2x4d+AraC200mg/m2/dx7d

(3)ATRA45mg/m2+DNR60mg/m2x3d+AraC200mg/m2/dx7d

(4)ATRA45mg/m2+IDA12mg/m2(d2、4、6、8)

(5)臨床試驗(yàn)

血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后復(fù)查骨髓。NCCN2013、2014(二)不能耐受蒽環(huán)類(lèi)藥物者

(尤其是60歲以上的老年患者)

誘導(dǎo)治療：

ATRA45mg/m2/d(分兩次口服)＋ATO0.15mg/Kg/d，至骨髓緩解。

血細(xì)胞恢復(fù)后復(fù)查骨髓。

(三氧化二砷)NCCN2013、2014二.鞏固治療高危組ATRA+DA方案誘導(dǎo)者，可選擇：

(1)ATO0.15mg/Kg/dx5d/周x5w(2療程)ATRA45mg/m2x7d+DNR50mg/m2x3d(2療程)

(2)DNR60mg/m2x3d+AraC200mg/m2x7d(1療程)

DNR45mg/m2x3d+AraC1.5－2g/m2x/q12hx5d(AraC以50歲為界調(diào)整，1療程)。腰穿、鞘注5次(I類(lèi)推薦)NCCN2013、2014

ATRA+IDA緩解的患者

(1)ATRA45mg/m2x15d+IDA5mg/m2x4d+AraC1.0g/m2x4d(1療程)；

ATRA45mg/m2x15d+MTZ10mg/m2x5d(1療程)，ATRAx15d+IDA12mg/m2x1d+AraC150mg/m2/q8hx4d(1療程)

(2)ATRA45mg/m2x28d+ATO0.15mg/Kg/dx28d(1療程)，

ATRA45mg/m2x7d(每2周用7天，共3次)+ATO0.15mg/Kg/dx5d/w(共5周，1療程)NCCN2013、2014低/中危組

ATRA+AS2O3誘導(dǎo)緩解者

ATO0.15mg/Kg/d(5天/周，用4周停4周，共4個(gè)療程)，ATRA45mg/m2/d(分兩次口服)x2周(每4周一療程，用7次)

NCCN2013、2014ATRA+IDA誘導(dǎo)緩解者

I：ATRA45mg/m2(x15天)＋I(xiàn)DA5mg/m2x4d(1療程)。

II：ATRA(x15天)+MTZ(米托)10mg/m2/dx5d(1療程)III：ATRA(x15天)＋I(xiàn)DA12mg/m2x1d(1-2療程)(I類(lèi)推薦)低/中危組

ATRA+DA方案誘導(dǎo)緩解者：

(1)ATO0.15mg/Kg/d(5天/周x5周，2個(gè)療程)，然后ATRA45mg/m2(x7天)＋DNR50mg/m2x3d(2療程)?；?/p>

(2)DNR60mg/m2x3d+AraC200mg/m2/dx7d(1療程)，然后DNR45mg/m2x3d+AraC1g/m2x/q12hx4d(1療程)(I類(lèi)推薦)。NCCN2013、2014不能耐受蒽環(huán)類(lèi)藥物者CR后的鞏固治療：

ATRA45mg/m2/d(分兩次口服)x2周(每4周一療程，用7次)。

ATO0.15mg/Kg/d(5天/周，用4周停4周，共4個(gè)療程)。NCCN2013、2014APL的維持治療ATRAATRA+6-巰嘌呤、MTX6-巰嘌呤、MTXATRA+6-巰嘌呤、MTX+砷劑(As2O3或As4S4、復(fù)方黃黛片)APL首次復(fù)發(fā)患者的再誘導(dǎo)治療(NCCN2014)以前未使用過(guò)AS2O3或含AS2O3的方案治療后晚期復(fù)發(fā)(6個(gè)月)：

ATO0.15mg/Kg/dATRA45mg/m2/d(分兩次口服)至血像恢復(fù)、骨髓緩解。

ATRA或AS2O3治療后(無(wú)蒽環(huán)類(lèi)藥物)早期復(fù)發(fā)(6個(gè)月)：ATRA45mg/m2/d+IDA12mg/m2(d2、4、6、8)+ATO0.15mg/Kg/d至血像恢復(fù)、骨髓緩解。

AS2O3/含蒽環(huán)類(lèi)藥物的方案后早期復(fù)發(fā)(6個(gè)月)：

ATO0.15mg/Kg/dATRA45mg/m2/d(分兩次口服)至血像恢復(fù)、骨髓緩解。APL首次復(fù)發(fā)再緩解患者的緩解后治療NCCN2014)可移植自體HSCTPCR陰性CR2CNSL預(yù)防無(wú)移植意向AS2O3鞏固

(6個(gè)療程)可移植相合供體移植PCR陽(yáng)性無(wú)移植可能臨床試驗(yàn)NR臨床試驗(yàn)或相合供體移植2008年ASH提出砷劑一線(xiàn)使用的適應(yīng)癥(1)誘導(dǎo)治療和鞏固治療中任何原因不能接受或耐受化療＋ATRA的患者(如心功能衰竭、治療相關(guān)性APL－蒽環(huán)類(lèi)相關(guān)、老年患者/身體狀態(tài)差、拒絕化療等)；

(2)極少數(shù)低?；蚩赡苁堑臀５幕颊?，誘導(dǎo)治療和鞏固治療也可以用；

(3)傳統(tǒng)誘導(dǎo)治療(ATRA+蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療)達(dá)完全緩解后的鞏固治療，尤其是高?；颊撸?/p>

(4)不依賴(lài)于白血病細(xì)胞生物學(xué)的治療(如附加細(xì)胞遺傳學(xué)異常、FLT3、CD56、PML異構(gòu)體等)。歐洲APL的專(zhuān)家共識(shí)－2009Blood,2009,113:1875建議證據(jù)水平建議分級(jí)

2.1合適的患者可進(jìn)入臨床試驗(yàn)ⅣC誘導(dǎo)治療2.2誘導(dǎo)治療應(yīng)包括ATRA和蒽環(huán)類(lèi)IbA

為基礎(chǔ)的化療2.3誘導(dǎo)治療不應(yīng)根據(jù)預(yù)后相關(guān)的白血病IIaB

細(xì)胞生物特征(如繼發(fā)的遺傳學(xué)異常、

FLT3突變、CD56表達(dá)等)而調(diào)整2.4在ATO藥品能保質(zhì)、保量，較ATRA+IIIB

化療更方便的國(guó)家，可作為標(biāo)準(zhǔn)治療2.5ATRA應(yīng)用至CRIIaB2.6治療50天或以上時(shí)間內(nèi)，若沒(méi)有證明ⅣC

幼稚細(xì)胞無(wú)分化趨勢(shì)，不要改動(dòng)方案2.7標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療為蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療IbA2-3療程2.8鞏固治療中ATRA+化療能提高療效IIbB2.960歲以下的高危患者(WBC>109/L)IIbB

的鞏固治療至少應(yīng)包括1療程的中、大劑量AraC2.10鞏固治療應(yīng)用ATO僅限于臨床試驗(yàn)ⅣC

或不適合傳統(tǒng)化療者2.11鞏固治療結(jié)束后應(yīng)采用RT-PCR方法IIaB(1/104敏感度)證明分子學(xué)緩解2.12分子學(xué)不緩解者應(yīng)考慮Allo-SCTⅣC2.13分子學(xué)不緩解又不適合Allo-SCT者，IIaB

考慮ATO或GO單抗治療APL的鞏固后治療(維持治療)－EHA2009建議證據(jù)水平建議分級(jí)2.14誘導(dǎo)、鞏固治療后應(yīng)進(jìn)行維持治療IbA2.15有MRD證據(jù)者，早期治療干預(yù)較復(fù)發(fā)后再干預(yù)明顯改善療效。因此，鞏固治療后3年內(nèi)應(yīng)每3個(gè)月進(jìn)行骨髓MRD監(jiān)測(cè)IIbB2.16骨髓標(biāo)本較外周血更適合MRD監(jiān)測(cè)

(更敏感)IIaB2.17鞏固治療后任何時(shí)候PCR陽(yáng)性，均應(yīng)在2周內(nèi)重復(fù)ⅣC2.18只有高白細(xì)胞患者考慮CNS預(yù)防ⅣC復(fù)發(fā)APL患者的治療建議證據(jù)水平建議分級(jí)

4.1證實(shí)分子學(xué)復(fù)發(fā)者應(yīng)盡快開(kāi)始IIaB

搶先治療，避免全面復(fù)發(fā)4.2ATO為基礎(chǔ)的方案為復(fù)發(fā)APL的ⅣC

首選方案(也可以ATRA＋化療)4.3二次CR者若有可能選擇SCT或化療強(qiáng)化ⅣC4.4無(wú)法取得二次分子學(xué)緩解者建議異體移植ⅣC4.5骨髓MRD監(jiān)測(cè)陰性者，自體干細(xì)胞移植IIbB4.6無(wú)移植可能的患者，可選擇多療程的ⅣCATOATRA化療4.7CNS復(fù)發(fā)者，每周一次三聯(lián)鞘注至清除ⅣC

白血病細(xì)胞，后再鞘注6-10次鞏固。同時(shí)應(yīng)予全身治療PCR陽(yáng)性4周內(nèi)重復(fù)陽(yáng)性復(fù)發(fā)治療維持治療中

2年內(nèi)每3月陰性