物理藥劑學(xué)-第八章-微粒分散藥物制劑

概述粉體學(xué)基礎(chǔ)粉體也稱“微粉”，是粒徑在0.1μm～數(shù)mm的固體細(xì)小粒子的集合體。由于單位體積（或重量）的粉體表面積急劇增大，表現(xiàn)出了一些不同于單個固體粒子的特性－－粉體學(xué)。第一頁，共47頁。概述粉體學(xué)的特性1.比表面積與表面能比表面積：質(zhì)量比表面積和體積比表面積。粉體－－比表面積大大提高了－－表面能也提高了。粉體相對于大塊的固體：由于表面能的急劇增加→→粉體本身的能量得到提高→→制劑活性有所增加第二頁，共47頁。概述粉體學(xué)的特性2.流動性由固體分子間有較強(qiáng)的分子間作用力（范德化力），因此分子間相對位置固定，不能流動－－非流體；固體粉碎成“粉體”后，部分克服了固體分子間的作用力，可發(fā)生分子間相對位置的移動，使粉體具有類似液體或氣體的“流動性”。第三頁，共47頁。概述粉體學(xué)的特性3.藥效學(xué)特性－－靶向性微粒分散藥物制劑作為給藥系統(tǒng)在體內(nèi)分布具有一定的選擇性或靶向性，具有可降低藥物劑量、減小毒副作用、減小刺激性、延長藥效、提高生物利用度等特點(diǎn)。靶向制劑第四頁，共47頁。概述靶向制劑Targetingdrugdeliverysystem，TDDS系指治療藥物專一性地導(dǎo)向所需發(fā)揮作用的部位（靶區(qū)），而對非靶組織沒有或幾乎沒有相互作用制劑的統(tǒng)稱。細(xì)胞群級靶向－組織靶向細(xì)胞級靶向－癌細(xì)胞靶向亞細(xì)胞級靶向－癌因子靶向按作用部位第五頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成微粒分散藥物制劑溶膠Sol乳劑Emulsion多層乳、亞微乳及微乳脂質(zhì)體Liposome微囊劑Microcapsule微球劑Microsphere第六頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成一、溶膠與溶膠的形成溶膠：系指分散相以1～100nm大小分散在分散介質(zhì)中形成的一種具有多相性、高度分散性和聚結(jié)不穩(wěn)定性的特殊分散體系。分散相粒子大小分子分散體系膠體分散體系粗分散體系溶液劑溶膠乳劑、混懸劑<1nm1~100nm之間>100nm第七頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成一、溶膠與溶膠的形成溶膠劑的應(yīng)用例：膠體硫結(jié)晶型硫不溶于水，稍溶于乙醇和乙醚，溶與四氯化碳、苯等有機(jī)溶劑；有殺蟲、殺螨和殺菌等作用，常作為無機(jī)殺菌劑；但其水溶性差，且接觸角大，不易潤濕，因此限制了其的應(yīng)用；膠體硫能均勻懸浮在水中，克服了結(jié)晶硫的上述缺點(diǎn)。第八頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成二、締合膠體1.締合膠體及其形成Organizedassembles－－分子有序組合體大小在30～80nm之間的膠束或反膠束。O/W型W/O型膠束反膠束第九頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成二、締合膠束2.影響締合膠束形成的因素①表面活性劑碳鏈長度②表面活性劑支鏈結(jié)構(gòu)③親水基團(tuán)的親水性④溫度⑤混合表面活性劑⑥添加物碳鏈↑，CMC↓，容易形成締合膠體；支鏈↑，空間位阻↑，妨礙締合；親水基的親水性↑，CMC↑

，不利締合；離子型：℃↑，不利締合；非離子型：℃↑，有利締合；非離子型：離子型表面活性劑，無機(jī)鹽能使CMC↓，有利于締合；短鏈的有機(jī)物，使CMC↑，不利于締合；第十頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成二、締合膠體3.締合膠體的應(yīng)用凡是以表面活性劑作增溶劑的藥物溶液，都屬于締合膠體分散系；表面活性劑除了增溶作用外，還具有乳化、潤濕、殺菌等作用。第十一頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成三、微囊是微型膠囊的簡稱系指利用天然或合成高分子材料將固體或液體藥物包裹而成的直徑1～5000μm封閉的微小膠囊；原理：調(diào)節(jié)體系pH值，使囊材達(dá)到等電點(diǎn)，由于其溶解度下降而包裹藥物。第十二頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成三、微囊單凝聚法制備微囊調(diào)節(jié)pH值，導(dǎo)致囊材的溶解度降低；2將囊心物均勻分散至囊材溶液中；1囊材析出，包裹囊心物,并交聯(lián)固化。3交聯(lián)固化第十三頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成三、微囊復(fù)凝聚法分子中含有-NH3+和-COO-.明膠分子中僅含有-COO-.阿拉伯膠3.明膠中的-NH3+與阿拉伯膠的-COO-結(jié)合，生成不溶性復(fù)合物。2.明膠-NH3+含量；1.體系pH為4～4.5；第十四頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成三、微囊影響高分子囊材膠凝的主要因素1、囊材濃度：濃度↑，有利于膠凝。但濃度過高，則所形成的囊厚，不利于藥物的釋放；2、溫度：℃↓，囊材溶解度↓，有利于低濃度的囊材膠凝。但℃↓時，同樣影響囊心物的溶解度；3、電解質(zhì)：促進(jìn)膠凝作用最強(qiáng)，次之，而則可阻止膠凝。第十五頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成三、微囊微囊的應(yīng)用如：維生素Ｃ微囊抗壞血酸脫氫抗壞血酸Vit.C微囊化后可隔離氧氣使產(chǎn)品穩(wěn)定性提高第十六頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成四、脂質(zhì)體1.脂質(zhì)體的形態(tài)親水基團(tuán)親油基團(tuán)脂溶性藥物水溶性藥物形成磷脂雙分子層，分子層約為4～5nm.第十七頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成四、脂質(zhì)體1.脂質(zhì)體的形態(tài)脂質(zhì)體單室脂質(zhì)體多室脂質(zhì)體SUV：直徑在25nm左右；IUV：直徑在100～1000nm；LUV：直徑>1000nm；MLV：直徑100～1000nm

；單室多室第十八頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成四、脂質(zhì)體2.脂質(zhì)體的主要成份磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)體的主要成份；磷脂屬于混合物，其中主要成份為磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）；豆磷脂中含PC在54～60%之間；卵磷脂中含PC在70～80%之間.第十九頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成四、脂質(zhì)體3.影響脂質(zhì)體形成的因素①磷脂的種類與組成②磷脂分子形狀③磷脂相變溫度④負(fù)電荷磷脂⑤其它添加劑磷脂酰膽堿易氧化與水解，降低體系的穩(wěn)定性，可選用氫化磷脂；氫化磷脂雖穩(wěn)定性好，但延緩藥物釋放，可適當(dāng)加入不飽和的豆磷脂；棒狀錐形、反錐形不易成膜相變溫度PIT：磷脂由“膠晶”→“液晶”所對應(yīng)的溫度；其可反映磷脂的組成和比例。PIT↓，膜流動性好，但體系不穩(wěn)定；PIT↑，體系穩(wěn)定，但膜流動性差.酸性磷脂成膜時，荷負(fù)電。此時加入陽離子（特別是Ca2＋或Mg2＋），使雙分子層聚集，提高穩(wěn)定性；常加入膽固醇，改善膜的通透性與流動性。第二十頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成四、脂質(zhì)體4.脂質(zhì)體的應(yīng)用熱敏脂質(zhì)體通過選擇不同長度碳鏈的磷脂，并按一定比例混合，得到相變溫度稍高于體溫（40～42℃）的脂質(zhì)體。通過體外加熱的方法，使體系導(dǎo)向“熱部位”，膜被吸收并釋放出藥物，減少藥物的毒副作用。第二十一頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成五、亞微乳與微乳1.乳劑的分類液滴大小普通乳亞微乳微乳在0.1-10μm之間，不透明乳白色的液體；在μm之間，可供靜脈注射；在10-100nm之間，透明或半透明的液體；第二十二頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成五、亞微乳與微乳第二十三頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑納米技術(shù)Nanotechnology能操作細(xì)小到0.1～100nm物件的一類新發(fā)展的高技術(shù)；納米技術(shù)不僅是一個空間尺度概念，更是一種新的思維方式，人類可以按照自己的意志直接操縱單個原子，制造具有特定功能的產(chǎn)品。第二十四頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑1.納米制劑的分類納米脂質(zhì)體也稱隱形脂質(zhì)體；粒徑控制在100nm左右，并用親水材料如PEG進(jìn)行表面修飾。此類產(chǎn)品靜脈注射后既“長循環(huán)”，又“隱形”。減少肝臟巨噬細(xì)胞對藥物的吞噬，提高藥物的靶向性，又能延長藥物體內(nèi)循環(huán)時間。第二十五頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑1.納米微粒制劑的分類固體脂質(zhì)納米粒

SLN以類脂材料（如脂肪酸、脂肪醇、三酰甘油及磷脂等），將藥物包裹于類脂核制成粒徑為50～100nm的固體膠粒給藥體系；適合包裹親脂性藥物；用于靜脈注射時，只要是靶向或控釋作用。第二十六頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑1.納米微粒制劑的分類納米囊和納米球球：骨架實(shí)體型；囊：膜殼藥庫型.常用材料有聚乳糖、聚丙交酯-乙交酯、殼多糖、明膠等；即包裹于親水性藥物，也可疏水藥物。第二十七頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑1.納米微粒制劑的分類聚合物膠束和溶膠主要以聚乳酸PLA與聚乙二醇PEG的嵌段共聚物、殼多糖及其衍生物為材料；形成親水性外殼及疏水性內(nèi)核的膠束，適合于攜帶不同性質(zhì)的藥物；親水性的外殼還具備“隱形”的特點(diǎn)。第二十八頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑1.納米微粒制劑的分類納米藥物納米混懸劑①粉碎方法選擇有限：氣流粉碎70μm左右，與1～100nm存在較大距離；②微粒由于具有加大的表面能，因此需要加入大量表面活性劑，注射？第二十九頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑2.納米微粒制劑的制備方法乳化-聚合法－－目前最主要方法之一①分散：在乳化劑存在下，藥物與材料被分散成納米大小；②聚合：不同材料的聚合方式不同，如明膠采用調(diào)節(jié)pH值與甲醛交聯(lián)等方式聚合；③藥物被材料包裹析出，獲得產(chǎn)品。第三十頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑3.納米粒的表面修飾修飾的原因①毒性：合成高分子材料降解產(chǎn)生的毒性物質(zhì)，造成機(jī)體的損傷；②被動靶向：肝、脾及骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別并吞噬，妨礙對其他器官靶向；③抗藥性：異源粒子被免疫系統(tǒng)識別，2周左右產(chǎn)生抗藥抗體，藥物失效或被清除；④溶解性：藥物與載體材料結(jié)合后，體系的溶解度有時并得不到改善，藥物的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)困難。隱形、長循環(huán)、水溶性，并能增加載藥量。第三十一頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑3.納米粒的表面修飾用PEG對納米粒修飾PEG修飾后，巨噬細(xì)胞難易識別，減少了非靶部位的攝取；PEG的鏈越長，抗細(xì)胞攝取能力越好。第三十二頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑4.納米微粒給藥系統(tǒng)的應(yīng)用①改善難溶性藥物的吸收；②靶向作用；③增強(qiáng)藥效活呈現(xiàn)新的藥效；④使藥物達(dá)到緩釋、控釋的效果；⑤增加藥物對血腦屏障或生物膜的穿透性。納米鈣紫杉醇納米制劑靈芝破壁粉“長循環(huán)”跨膜時通過細(xì)胞間隙第三十三頁，共47頁。第一節(jié)微粒分散藥物制劑的種類與形成六、納米微粒分散藥物制劑4.納米微粒給藥系統(tǒng)的應(yīng)用面臨的瓶頸①由于納米粒子的微小，有可能進(jìn)入人體中那里大顆粒不能達(dá)到的區(qū)域，如健康細(xì)胞；②對比普通粒子，納米粒子性質(zhì)可能發(fā)生改變，如C60具有抗氧化的能力。第三十四頁，共47頁。第二節(jié)微粒分散藥物制劑的粒徑一、微粒的粒徑大小與體內(nèi)分布被動靶向主動靶向物理靶向細(xì)胞群級靶向細(xì)胞級靶向亞細(xì)胞級靶向按藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式按作用細(xì)胞部位目前應(yīng)用多為第三十五頁，共47頁。第二節(jié)微粒分散藥物制劑的粒徑一、微粒的粒徑大小與體內(nèi)分布體內(nèi)分布情況①>12μm，動脈栓塞；②7～12μm，肺機(jī)械濾阻；③0.1～0.2μm，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞吞噬；④50～100nm，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞；⑤<10nm，沉積于骨髓.第三十六頁，共47頁。第二節(jié)微粒分散藥物制劑的粒徑二、粒徑大小與分布測定方法普通顯微鏡：

>1μm的粒子；電子顯微鏡：1nm左右的粒子，但需處理；激光粒度儀：測定粒徑與形態(tài).篩析法：

>45μm的粒子；第三十七頁，共47頁。第二節(jié)微粒分散藥物制劑的粒徑二、粒徑大小與分布測定方法100501090跨距：跨距越大，說明顆粒分布越廣。第三十八頁，共47頁。第三節(jié)微粒制劑的包裹率、產(chǎn)率、滲漏與釋放一、包裹率Encapsulationefficinency，EE系指被包裹藥物量占微粒分散制劑中藥物總量的百分比。第三十九頁，共47頁。一、包裹率包裹率的測定方法第三節(jié)微粒制劑的包裹率、產(chǎn)率、滲漏與釋放凝膠過濾法透析法第四十頁，共47頁。二、產(chǎn)率Yield系指產(chǎn)品中藥物含量占總投藥量的比例。第三節(jié)微粒制劑的包裹率、產(chǎn)率、滲漏與釋放注：產(chǎn)品藥量是包裹的＋游離的藥量總和。第四十一頁，共47頁。三、載藥量