非st段抬高型心肌梗死的診治進展,從病理到臨床

NSTE-ACS診治進展

——從病理到臨床

解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科劉宏斌

精選課件斑塊破裂或侵蝕有或無栓塞的血栓形成急性心臟缺血＊非ST段抬高ST段抬高心肌壞死標記物＊＊水平不升高心肌壞死標記物水平升高心肌壞死標記物水平升高不穩(wěn)定型心絞痛NSTEMI(ECG通常無Q波)STEMI(ECG通常有Q波)急性冠脈綜合征（ACS）＊臨床表現(xiàn)為急性胸痛的患者＊＊包括肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、肌酸激酶MB（CK-MB）ACS疾病譜ACS,對醫(yī)生是挑戰(zhàn)30%15%13%3.8%3.9%036912151821242730331986年死亡率（%）GISSI-1

溶拴n=5,852ASSENT-4

直接PCIAPEX-MI

直接PCI2006年CCU之前時代CCU時代n=838n=2,885再灌注時代20年臥床休息除顫血流動力學(xué)監(jiān)測-受體阻滯劑↓70%2026年1.2%↓70%未來20年?分型方法優(yōu)點充分體現(xiàn)了早期積極主動干預(yù)的新對策，強調(diào)應(yīng)爭取在Q波出現(xiàn)之前進行干預(yù)有或無ST段抬高的ACS兩類病人的干預(yù)對策不同。

（1）ST段持續(xù)抬高的ACS：對此類患者應(yīng)及早迅速、充分持續(xù)的開通“罪犯血管”，即開通梗死相關(guān)動。采用手段，如靜脈溶栓或直接經(jīng)皮冠狀動脈介入干預(yù)（PCI）。

（2）無ST段抬高的ACS：對此類患者主要是積極抗栓，禁忌溶栓。經(jīng)2-3天充分抗栓和抗缺血治療后，仍有反復(fù)心肌缺血發(fā)作，或新出現(xiàn)的心功能不全、嚴重心律失常、低血壓或二尖瓣返流等高?；颊?，應(yīng)盡早冠狀動脈造影，適宜患者行PCI或CAGB。ACS病理內(nèi)皮功能損傷炎癥危險因素細胞因子

氧化應(yīng)激動脈粥樣硬化共同的發(fā)病機制冠狀動脈粥樣硬化性狹窄病變fibrouscaplumenlipidcoretunicamediaNon-occlusivelesionStenoticlesion?Potentiallyunstable(ifcapthin)?Littleornoangiographicabnormality?Greaterlipidcontent?“immature”?Oftenstable(ifcapthick)?Abnormalangiogram?Morefibrous?“mature”Libby,P.Nature-Medicine1:17-18,1995穩(wěn)定性斑塊：斑塊呈同心狀，具有較多SMC和細胞外基質(zhì)膠原（占斑塊體積70%以上），纖維帽厚，炎癥細胞少，脂質(zhì)核心小或無，不易破裂或觸發(fā)危及生命的急性冠脈事件。根據(jù)其造成冠脈狹窄的程度，臨床上可無癥狀或表現(xiàn)為穩(wěn)定性心絞痛（AP)LipidcoreAdventitiaNon-vulnerableplaque

withfibroustissuethatpartiallyblocksbloodflow,butisnotlikelytocauseaclotorcardiaceventVulnerablePlaque(TCFA)

withlipid-richcore,thinfibrouscap,inflammationatmarginsThe“VulnerablePlaque”Paradigm死于急性心肌梗死（AMI）病人的病解發(fā)現(xiàn)，68%的相關(guān)冠脈直徑狹窄＜50%，ACS60%～80%由斑塊破裂導(dǎo)致。因此不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致的出血和血栓形成、進而閉塞或次全閉塞冠脈，是不穩(wěn)定心絞痛(UP)、AMI和心性猝死共同的病理基礎(chǔ)

ThrombosisofaDisruptedAtheromaWeakeningofthefibrouscapThrombogenicityofthelipidcoreThesignalsthatregulatethesefeaturesoftheplaqueremainuncertain

>90%of“Normal”Arteries HaveSignificantPlaqueBurdenbyIVUSPTCA/stentFatalthrombusPlaqueRupture:AcommonsubstrateforacutemyocardialinfarctionMichaelDaviesEarlingFalkParisConstantinides精選課件急性冠脈綜合征的診斷UCG

(1)LVEF：是ACS重要預(yù)后變量；(2)

缺血時，LV壁暫時局限性運動↓或消失；(3)

有無LVH或AosACS危險分層ACS處理原則

疑診缺血性胸痛患者12或18導(dǎo)聯(lián)ECG檢查

ST段抬高或新的LBBB無ST段抬高的ACS

明確有無再灌注治療指征ST段壓低或動態(tài)無診斷意義或正常

T波倒置的ECG

>90%患者發(fā)展成Q波或強烈提示心肌缺血：ST段壓低0.05-0.1mV心臟標志物升高的AMIST段壓低>0.1mV在R波為主的導(dǎo)聯(lián)T超急性期T波改變診斷多個胸前導(dǎo)聯(lián)明顯的波倒置或低平出AMI的患者明顯獲益對稱性T波倒置正常ECG胸痛時動態(tài)性ST-T改變再灌注治療：高危患者（死亡率↑）：采用下列方法快速溶栓、PCI、CABG持續(xù)性胸痛，反復(fù)缺血發(fā)作評估：阿司匹林廣泛的ECG異常系列ECG檢查肝素或低分子肝素左室功能降低連續(xù)ST段監(jiān)測抗缺血治療充血性心衰系列心臟標志物檢查調(diào)脂干預(yù)心臟標志物升高心肌灌注核素顯像負荷超聲心動圖抗凝，抗血小板，抗心阿司匹林肌缺血。早期有創(chuàng)治療評價結(jié)果陽性者按調(diào)脂干預(yù)高?；颊咛幚碇委熁静呗圆唤o予溶栓治療抗血小板、抗凝與抗缺血治療對藥物治療無效的病人可進行PCI治療血管內(nèi)膜穩(wěn)定治療心功能保護治療ACS,我們能作什么？ACS中抗栓治療的

問題及對策精選課件PlateletsReleaseInflammatoryMediators

andLeadtoVascularInflammationand

PlaqueInstabilityRANTES(RegulatedonActivation,NormalT-cellExpressedandSecreted).LibbyP,etal.Circulation.2001;103:1718-1720.InflammatoryModulatorsCD40ligandPlateletfactor4RANTESUnstablePlaqueActivated

PlateletsPlaque

Rupture&ThrombosisThrombospondinPlatelet-derivedgrowthfactorNitricoxideACS,acutecoronarysyndrome.RioufolG,etal.Circulation2002;106:804-808.(withpermission)FrequencyofmultipleactiveplaquerupturesbeyondtheculpritlesionPatients(%)80%ofPatientsWith2Plaques

N=24FrequencyofMultiple“Active”PlaquesinPatientsWithACSMultipleplaquesdetectedMultipleplaquesdetectedCulpritlesionACS:TipoftheAtherothrombotic“Iceberg”ACS,acutecoronarysyndrome;UA,unstableangina;NSTEMI,non-ST-segmentelevationmyocardial

infarction;STEMI,ST-segmentelevationmyocardialinfarction.AdaptedfromGoldsteinJA.JAmCollCardiol.2002;39:1464-1467.PresenceofMultipleCoronaryPlaquesVascularInflammationPersistentHyperreactivePlateletsClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)ACS的抗栓治療包括：抗凝和抗血小板血小板活化血小板聚集凝血酶生成凝血酶活化阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷GPIIb/IIIa拮抗劑肝素LMWH磺達肝癸鈉華法林LMWH肝素抗栓藥斑塊破裂血栓形成CK-MB

肌鈣蛋白冠脈閉塞再灌注治療(溶栓\介入)抗栓治療的循證醫(yī)學(xué)精選課件Therouxetal,1988RISCGroup,1990Cohenetal,1990Cohenetal,1994Holdrightetal,1994Gurfinkeletal,1995SummaryRelativeRisk相對危險性0.010.1110文獻住院病人死亡或心梗的相對危險性(JAMA1996;276:811-815)肝素+阿司匹林占優(yōu)阿司匹林占優(yōu)RR

Pvalue

0.92

0.110.67

<0.00010.74

0.0008%

8%

33%26%UFHENOXTIMI25研究—30天療效終點UFHENOX%Events主要出血

(致死性+非致死性)顱內(nèi)出血ARD0.7%

RR1.53

P<0.0001

ARD0.1%

RR1.27

P=0.14

非致死主要出血

ARD0.4%

RR1.39

P=0.014

TIMI25研究—30天安全終點抗凝治療作為ACS治療的基礎(chǔ)已成共識抗凝治療在ACS患者的整個治療策略中起著基礎(chǔ)的作用；有助于促進和維持冠脈再灌注限制MI進展，加強心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能加強或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效ACC/AHA指南UA/NSTEMI2002STEMI2004ACCPVII指南

2004PCI指南ESC2003ACC/AHA2004ESC指南NSTE-ACS20022007年美國和歐洲分別發(fā)表多項關(guān)于ACS的治療指南：2007年6月《EurHeartJ》發(fā)表“ESC關(guān)于NSTE-ACS的處理指南”2007年8月《Circulation》刊登“ACC/AHA關(guān)于UA/NSTEMI的處理指南”2007年12月AHA/ACC在線發(fā)布“STEMI的處理指南更新”和“PCI的處理指南更新”新的指南1.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.2.TheCURETrialInvestigators.

NEnglJMed2001;342:494–502.3.

Dataonfile,2002:p73internalCSR-EFC3307.不同抗血小板藥物與阿司匹林聯(lián)合治療和阿司匹林單獨治療療效比較*IncombinationwithASAvsASAaloneASAalonebetterCombinedwithASA

Dipyridamole 6% NSTiclopidine 20% NSivGPIIb/IIIa-inhibitor 19% p<0.0001Subtotal 15% p<0.0001

Comparison* %oddsreduction pvalueCURE2?

Clopidogrel 20% p=0.0000931.00.50.01.52.0AntithromboticTrialists’Collaboration:CURE研究負荷劑量氯吡格雷的作用用藥24小時內(nèi)就體現(xiàn)出來YusufS.Circulation2003;107:966氯吡格雷+ASA(n=6259)安慰劑+ASA(n=6,303)嚴重缺血事件發(fā)生率*隨機分組后時間（小時）0.00.0050.0100.0150.0200.025024681012141618202224RR=0.66P=0.00334%RRR*死亡心梗卒中ACOS

注冊研究

氯吡格雷降低STEMI出院存活者1年死亡率

ZeymerEurHeartJ2006;27:2661-2666

1年期主要心血管不良事件（MACE）CURE研究

3個月后停用氯吡格雷的患者早期獲益逐漸消失

Bertrand.Inpress.氯吡格雷安慰劑氯吡格雷組安慰劑組無事件的患者比率隨訪時間（月）2007年ACC/AHA非ST段抬高ACS指南急性期/長期抗血小板治療I IIa IIb III患者應(yīng)盡早服用阿司匹林，如無禁忌，應(yīng)長期服用如對阿司匹林過敏或胃腸道不耐受，應(yīng)服用氯吡格雷（負荷劑量300～600mg，維持劑量75mg/天）

采用介入治療的患者在冠脈造影診斷之前應(yīng)在阿司匹林的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用氯吡格雷（負荷劑量300～600mg，維持劑量75mg/天）或靜脈GPIIb/IIIa受體抑制劑。采用保守治療患者，應(yīng)在其入院后盡早聯(lián)合使用氯吡格雷（負荷劑量300～600mg，維持劑量75mg/天）阿司匹林和抗凝治療，至少持續(xù)1個月，最好持續(xù)1年置入BMS的患者，阿司匹林162～325mg應(yīng)至少持續(xù)1個月，然后維持劑量75~162mg.氯吡格雷75mg/天應(yīng)至少使用1個月，最好持續(xù)1年。所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天應(yīng)至少持續(xù)使用12個月。AAAA

ACC/AHA2007GuidelinesfortheManagementofPatientsWithUnstableAngina/NonST-ElevationMyocardialInfarction.Circulation2007;116;803-877;originallypublishedonlineAug6,2007;DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.107.185752BBB2011-ESC與2007版的ESCNSTE-ACS指南相比，新版指南首次將替格瑞洛和普拉格雷推薦用于NSTE-ACS患者的抗血小板治療。其中替格瑞洛作為所有中高危NSTE-ACS患者的首選治療，普拉格雷作為首次接受P2Y12受體抑制劑的、擬行PCI的NSTE-ACS患者的治療。氯吡格雷被推薦用于不能接受替格瑞洛或普拉格雷的患者。替格瑞洛和普拉格雷首次被收入指南即獲得了Ⅰ級推薦，其依據(jù)是PLATO和TRITON-TIMI38研究的結(jié)果。

PLATO研究：PLATO研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組主要復(fù)合療效終點（心血管死亡、心肌梗死或卒中）的發(fā)生率為9.8％，氯吡格雷組為11.7％（P＜0.001）；替格瑞洛較氯吡格雷顯著減少心血管死亡（P=0.005）、支架血栓形成的發(fā)生率（P＜0.01）及總死亡率（P＜0.001），但兩組患者卒中發(fā)生率無顯著差異（P=0.22）。

安全性方面，替格瑞洛組大出血的發(fā)生率有高于氯吡格雷組的趨勢（11.6％對11.2％，P=0.43）。替格瑞洛顯著增加非CABG手術(shù)相關(guān)大出血的發(fā)生率（4.5％對3.8％；P=0.03）。兩個治療組致死性出血的總體發(fā)生率無顯著差異（均為0.3％），但替格瑞洛組致死性顱內(nèi)出血的發(fā)生率高于氯吡格雷組?？梢?，在抗血小板藥物的治療過程中，需要考慮獲益與風(fēng)險的平衡。在既往有腦血管事件的患者，普拉格雷有凈損害的證據(jù)；而在年齡≥75歲和體重＜60kg的患者普拉格雷未帶來明顯的臨床凈獲益。

GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療建議中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT↑、ST↓或糖尿病)，可在氯吡格雷+ASA基礎(chǔ)上，加用GPIIb/IIIa拮抗劑不建議STEMI患者溶栓時聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，尤其是年齡大于75歲的患者GPIIb/IIIa拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用(UFH或LMWH)出血危險較高患者慎用或禁忌；若應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，應(yīng)監(jiān)測血紅蛋白和血小板計數(shù)ACS抗凝治療與出血風(fēng)險UA/NSTEMI患者的抗栓治療近20年的變化:療效提高的同時出血問題隨之增加16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death/MI出血1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-

GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon<1988ACS研究及注冊登記中大出血情況基于定義的大出血％CohenNEJM1997,PetersonJAMA2004,PURSUITNEJM1998,BoersmaLancet2002,AlexanderJAMA2005精選課件ACS患者大出血

與院內(nèi)死亡風(fēng)險增加有關(guān)Moscuccietal.EurHeartJ2003;24:1815-2324,045ACS患者參加GRACE注冊*Afteradjustmentforcomorbidities,clinicalpresentation,andhospitaltherapies**p<0.001fordifferencesinunadjusteddeathratesOR(95%CI)

1.64(1.18to2.28)*0所有ACSUANSTEMISTEMI10203040********5.118.63.016.15.315.37.022.8院內(nèi)死亡率

(%)院內(nèi)大出血Yes

NoUA/NSTEMI患者輸血與30天死亡率相關(guān)Raoetal.JAMA2004;292:1555-62N=24,112ACS患者來自GUSTOIIb,PURSUIT和PARAGON研究*Adjustedforbaselinecharacteristics,bleedingandtransfusionpropensityandnadirhematocritHR=3.94*;

95%CI:3.26to4.7530天死亡率輸血未輸血累積死亡率

(%)Log-rankp<0.00100.020.040.060.080.1051015202530天8.00%3.08%患者年齡（歲）<55Yang.JACC46:149055-6465-74>75輸血率根據(jù)抗血栓藥和抗血小板藥的使用情況，

評價年齡與輸血的關(guān)系:CRUSADE注冊研究變量經(jīng)校正的比值比P值年齡(每10歲遞增)1.220.0002女性1.360.0116腎功能不全病史1.530.0062出血史2.180.014僅用GPIIb/IIIa拮抗劑經(jīng)皮介入治療1.862.24<0.001<0.0001Moscucci.EurHeartJ2003;24:1815NSTEMI－ACS

大出血的多變量分析 氯吡格雷 安慰劑

+阿司匹林 +阿司匹林安全性終點*-N(%) (n=7,802) (n=7,801) P值GUSTO嚴重出血 130(1.7) 104(1.3) 0.09

致命性出血 26(0.3) 17(0.2) 0.17

原發(fā)性ICH 26(0.3) 27(0.3) 0.89GUSTO中度出血 164(2.1) 101(1.3) <0.001*用意向治療分析來調(diào)整結(jié)果ICH=顱內(nèi)出血BhattDL,FoxKA,HackeW,etal.NEJM2006–Inpress對于總?cè)巳?雙重抗血小板治療未增加嚴重出血的發(fā)生，只增加中度出血的發(fā)生新的概念誕生出血導(dǎo)致死亡，心梗和腦梗風(fēng)險增加NSTE-ACS急性期大出血率與死亡率同樣很高預(yù)防出血與預(yù)防缺血事件同等重要，并且可以明顯降低死亡,心梗和腦梗風(fēng)險出血風(fēng)險分層是治療決策的內(nèi)容之一減少出血的策略確定每一個體的出血風(fēng)險

(年齡、性別、體重、肌酐清除率、出血史…）合理使用抗血栓藥使用最低有效劑量（根據(jù)年齡、腎功能），尤其是聯(lián)合用藥除非有確鑿的適應(yīng)證，否則避免聯(lián)用抗血栓藥優(yōu)