胃癌-MDT-青島梁軍

胃癌多學(xué)科綜合治療

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院梁軍第一頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌的流行病學(xué)氟尿嘧啶類(lèi)藥物在胃癌中應(yīng)用胃癌的多學(xué)科綜合治療第二頁(yè)，共69頁(yè)。全球每年:934000新患者，700000死亡，5年生存率20%

胃癌流行病學(xué)：亞太地區(qū)發(fā)病率高

ParkinDMetal.CACancerJClin2005;55:74–108YangL.WorldJGastroenterol.2006;12;17–2020/100000<10/1000001020/100000

胃癌發(fā)病率Themajorityofgastriccancercases(42%)occurinChina第三頁(yè)，共69頁(yè)。中國(guó)胃癌的發(fā)病率及死亡率

Incidence&MortalityofGCinChinaYangL.WorldJGastroenterol,2006第四頁(yè)，共69頁(yè)。東西方胃癌的差異發(fā)生率

高低東亞西方食管胃結(jié)合部癌少多早期胃癌常見(jiàn)少見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式D2D0-1術(shù)后5年生存率50-70%<30%標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療術(shù)后化療(S-1)術(shù)后放化療圍手術(shù)期化療ECF晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療S-1+CDDPCape+CDDPECFDCF，EOX5第五頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌診治現(xiàn)狀手術(shù)：手術(shù)是胃癌最確切的治愈手段

手術(shù)率83.9%，切除率50.9%，根治性切除23.6%放療:放療可提高局部控制單純放療多用以姑息性治療，止血，緩解疼痛等。輔助放化療對(duì)于高危的II-IIIB期有生存率的提高，化療：可以提高生存，改善生活質(zhì)量生物靶向治療：新的希望第六頁(yè)，共69頁(yè)。PatientreferralEndoscopicandpathologicaldiagnosisSURGERY目前中國(guó)胃癌治療的主要模式CurrentschemaofgastriccancermanagementItissolate,unresectable,gotochemotherapyHurry,takeittotheoperatingtableimmediately！第七頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌的流行病學(xué)氟尿嘧啶類(lèi)藥物在胃癌中應(yīng)用胃癌的多學(xué)科綜合治療第八頁(yè)，共69頁(yè)。RR

15%

20-30%23~72%

40%±1960’s1970-80’s1990’s20005-fu基礎(chǔ)ECF,LFEP5-FU+/-LV/PFAMTXEAP,FAPFUPFAMELFUFTM卡陪他濱,S-1紫杉烷奧沙利鉑CPT-11,靶向治療OS4-5m6-7m6m8±m(xù)

1991年，JCO報(bào)道了一項(xiàng)EORTC的III期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，顯示FAMTX方案比FAM具有更高的有效率和生存優(yōu)勢(shì)，因此，F(xiàn)AMTX被許多學(xué)者推薦為當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)方案。DDP1993年ECF和FAMTX方案比較，中位生存時(shí)間、客觀有效率更佳。在歐洲，ECF方案被認(rèn)為是進(jìn)展期胃癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。但是，該方案中因?yàn)楸戆⒚顾赜行呐K毒性，其應(yīng)用有很多爭(zhēng)議。1997年CF與FAM及5-FU比較，CF方案的結(jié)果并不亞于ECF方案，且沒(méi)有阿霉素帶來(lái)的毒副反應(yīng)。許多亞洲和美國(guó)學(xué)者更傾向于選擇CF作為推薦方案。胃癌的化療歷程1980年JohnSMacdonald博士最先證實(shí)了FAM方案的有效性：可以使進(jìn)展期胃癌患者的中位生存期達(dá)到5.5個(gè)月，且耐受性好,一度成為金標(biāo)準(zhǔn)第九頁(yè)，共69頁(yè)。氟尿嘧啶類(lèi)藥物的發(fā)展歷程1950196019701980199020005-FUHeidelberger1957TegafurSynthesizedin1967UFTFirstApprovedinJapan1983S-1Developed’90CapecitabineApprovedbyFDA1998FurtulonSynthesizedin19765-FUIVRoche,1962FurtulonApprovedinJapan1987腫瘤選擇性,口服腫瘤內(nèi)激活/口服靜脈非腫瘤選擇性,口服第十頁(yè)，共69頁(yè)?？ㄅ闼麨IS-1CPT-11紫杉烷奧沙利鉑靶向治療第十一頁(yè)，共69頁(yè)。熱點(diǎn)問(wèn)題：希羅達(dá)是否能替代5-FU第十二頁(yè)，共69頁(yè)。REAL-2:首個(gè)食管-胃的III期

藥物臨床研究Cunninghametal.NewEngJMed2008Epirubicin50mg/m2day1Cisplatin60mg/m2vsoxaliplatin130mg/m2

day15-FU200mg/m2/daycontinuousinfusionvsCapecitabine500–625mg/m2

twicedailycontinuousFor24weeks:eightcyclesevery3weeks

Epirubicin

Cisplatin5-FU

Epirubicin

Oxaliplatin5-FUEpirubicinCisplatinXelodaEpirubicinOxaliplatinXelodaR主要研究目的:OS2X2組研究設(shè)計(jì)

，

ECF作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組一線(xiàn)治療進(jìn)展期胃癌及食道胃接合部癌第十三頁(yè)，共69頁(yè)。12Months2430.20.01.00REAL-2:EOX組的總生存明顯高于ECF組HR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.0211.29.9EOX (n=244)ECF (n=263)概率ITTpopulationCunninghametal.NEJM2008第十四頁(yè)，共69頁(yè)。ML17032治療直至進(jìn)展主要終點(diǎn):PFS非劣效既往未治療的進(jìn)展期胃癌n=316隨機(jī)卡培他濱(1000mg/m2bdD1-14)/順鉑(80mg/m2D1)(XP)q3w5-FU(800mg/m2/dayD1-5)/順鉑(80mg/m2D1)(FP)q3wEstimatedprobabilityHR=0.81(95%CI:0.63–1.05)HRupperlimit<1.250PFS/Months24681012141618202224261.00.20.0XP(n=139)FP(n=137)Kangetal.AnnOncol2009第十五頁(yè)，共69頁(yè)?？ㄅ嗨麨I為基礎(chǔ)的方案較5-FU為基礎(chǔ)的方案均具有生存優(yōu)勢(shì)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13％PS0-1PS1Age<60Age≥60局部進(jìn)展期組轉(zhuǎn)移組Overalleffect0.400.500.600.700.800.901.0001.40CapecitabinebetterHazardRatio5FUbetterOkines,etal.annalsofoncology2009MayMeta-analysisoftheREAL2andML17032第十六頁(yè)，共69頁(yè)。

卡培他濱成為胃癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)：

MarkusMoehler,Multidisciplinarymanagementofgastricandgastroesophagealcancers；WorldJGastroenterol2008June28;14(24):3773-3780各種抗體及信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑藥物以卡培他濱作為基礎(chǔ)化療第十七頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌的流行病學(xué)氟尿嘧啶類(lèi)藥物在胃癌中應(yīng)用胃癌的多學(xué)科綜合治療第十八頁(yè)，共69頁(yè)。Surgery-orientedTreatmentModelSurgicalexplorationfirstGenerallytotalorsubtotalgastrectomywithorwithoutsystemiclymphnodedissectionAdjuvantchemotherapyforallSupportivecareformetastaticdiseases第十九頁(yè)，共69頁(yè)。SurgicalExplorationBeijingCancerHospital(1995-2005):n=2312ExplorationGastrostomyorileostomyOthersTotal3644686第二十頁(yè)，共69頁(yè)。Whatcanwedonow?Lookingbackwardtofindwhatisnotsoperfect……第二十一頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌不同分期外科治療的地位不同GCMetastasisandTreatmentNEMRSN,WedgeD2gastrectomyD2+ChemoHPAnysurgeoncancureNosurgeoncancureSurgeon-dependent第二十二頁(yè)，共69頁(yè)。SurgeonOncologistSurgeonOncologistRadiationoncologistSurgeonOncologistRadiationoncologistPathologistsRadiologistsNursing……目前推崇而且很活躍的治療模式-MDTActiveInvolvement第二十三頁(yè)，共69頁(yè)。PatientReferralConfirmatoryDiagnosisStagingDiagnosisDataCollectionMDTDecisionMaking第二十四頁(yè)，共69頁(yè)。多學(xué)科的綜合治療較單純手術(shù)治療可明顯改善患者的生存預(yù)后！第二十五頁(yè)，共69頁(yè)。WecanfindthatCombinedmodalitytherapyiseffectiveforpatientswithlocalizedgastriccancer.MDTforgastriccancermanagementworldwideiswarranted.第二十六頁(yè)，共69頁(yè)。SurgeryremainsthemostimportanttreatmentforGCAdequatemarginofcompleteresectionhasbecomethebasicprinciplesofradicalgastrectomyLymphadenectomyPrimarytumorresection第二十七頁(yè)，共69頁(yè)。Portalsystem-LiverFromSanoT.2007第二十八頁(yè)，共69頁(yè)。PeritonealseedingFromSanoT.2007第二十九頁(yè)，共69頁(yè)。Lymphaticsystem–SystemiccirculationFromSanoT.2007第三十頁(yè)，共69頁(yè)。D0/D1D2RegionalnodemetastasisFromSanoT.2007第三十一頁(yè)，共69頁(yè)。LymphadenectomyforGastricCancerD0D1D2第三十二頁(yè)，共69頁(yè)。TheMRCRandomizedSurgicalTrial.研究病例: StageI-III胃癌

(UICCTNMCancerStage)總生存情況（胃癌相關(guān)死亡）CuschieriAetal.BrJCancer79:1522-1530,1999兩組間并未看到明顯的生存差異第三十三頁(yè)，共69頁(yè)。DutchD1D2trial共1078例患者入組，其中711例（D1組381例；D2組331例）納入研究D1=standardizedlimitedlymphadenectomy.D2=standardizedextendedlymphadenectomy.IlfetSongun,etal.LancetOncol2010;11:439–4915-YEAROVERALLSURVIVALD1:21%(85of380,95%CI17–26);D2:29%(98of331,24–34)(P=0.34).15years’Overallsurvival第三十四頁(yè)，共69頁(yè)。死亡原因胃癌相關(guān)死亡D1組的胃癌相關(guān)死亡率顯著高于D2組（P=0.01）DutchD1D2trialIlfetSongun,etal.LancetOncol2010;11:439–49第三十五頁(yè)，共69頁(yè)?；颊邚?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況D2組的局部復(fù)發(fā)及區(qū)域復(fù)發(fā)率均顯著低于D1組，而兩組從隨訪2.5年開(kāi)始體現(xiàn)出這種趨勢(shì)（40of330[12%]vs82of380[22%]；37of330[11%]vs65of380[17%]）DutchD1D2trialIlfetSongun,etal.LancetOncol2010;11:439–49第三十六頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌的根治性淋巴結(jié)清掃D0D1D2淋巴結(jié)清掃范圍在國(guó)際上仍有爭(zhēng)論但已開(kāi)始逐步達(dá)成共識(shí)胃癌根治術(shù)應(yīng)在大規(guī)模的腫瘤中心由有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生完成，同時(shí)需包括區(qū)域淋巴結(jié)——胃周淋巴結(jié)清掃（D1），以及伴隨腹腔干具名血管的淋巴結(jié)（D2）。——NCCN胃癌指南v2010.2第三十七頁(yè)，共69頁(yè)。PerioperativechemothrapyNEnglJMed(2006)355(1):11–20PFSOS第三十八頁(yè)，共69頁(yè)。MAGICtrial

CurrentControlledTrialsnumberISRCTN93793971

RandomlyAssignedPatientsWithResectableAdenocarcinomaStomachEsophagogastricJunctionLowerEsophagusTherapyPerioperativeChemotherapy&Surgery(250Patients)SurgeryAlone(253Patients).ChemotherapyThree

PreoperativeCyclesofECFThreePostoperativeCyclesofECFMedianFollow-up

of4YearsThePrimaryEndPointWasOverallSurvival第三十九頁(yè)，共69頁(yè)。MAGICtrial

CurrentControlledTrialsnumberISRCTN93793971

ThePerioperative-chemotherapyGrouphad

aHigherlikelihoodofOverallSurvival&Progression-free

SurvivalOverallSurvival(OS)HazardRatioForDeath,

0.7595%ConfidenceInterval,0.60To0.93;P=0.009Five-yearSurvivalRate,36PercentVs.23PercentProgression-free

Survival(PFS)HazardRatioForProgression,0.6695%Confidence

Interval,0.53To0.81;P<0.001第四十頁(yè)，共69頁(yè)。5-FU/LVfor5daysRadiation45Gy+5-FU/LV5-FU/LVfor5daysX2SurgeryaloneStageIB~IVM0R0resectionn=556進(jìn)展期胃癌術(shù)后輔助放化療研究（美國(guó)）IntergroupStudyINT-0116Macdonaldetal.NEnglJMed2001;345:731-8第四十一頁(yè)，共69頁(yè)。AdjuvantChemoradiation:INT0116第四十二頁(yè)，共69頁(yè)。TheimportanceofcurativesurgerynecessitatesneoadjuvantchemotherapyforadvancedgastriccancerSurvivalcurveofdifferentsurgeryofgastriccancerpatients(Kaplan-meiermethod)0:curativeresection;1:palliativeresection(p<0.05)第四十三頁(yè)，共69頁(yè)。FromAugust2005toDecember2007,193eligiblepatientswererecruited,NACT105casesMulticenterClinicaltrialsonNeoadjuvantChemotherapyinBeijing,ChinaPI:ProfessorJiafuJi,M.D.OrganizedbyChineseSurgicalAssociation&ChineseAnticancerAssociation8largehospitalsenrolledinthisstudyStudygroup:Oxaliplatin/CF/5-FuTime:2005-2007Oxaliplatinand5-flurouracil/leucovorin(FOLFOX7)asPerioperativeTreatmentversusAdjuvantAloneinLocallyAdvancedResectableGastricCancer:BJSA-01StudyDesignandInteriumResults.JiJF,LiZY,WuAW,LiuYH,ZhangZT,WangS,YeYJ,LiR,LiZXASCOGImeeting2007第四十四頁(yè)，共69頁(yè)。新輔助化療的優(yōu)勢(shì)

AdvantageofNeoadjuvantchemotherapyNACincreasestheR0resectionratebyshrinkageofthemetastaticnodesandprimarytumor.PostAdjuvantChemo(PACx)showsusuallylowercomplianceduetohighmorbidity,mainlycausedbycombinedresectionofpancreasforadvancedcases,andweaknessandchangeofdigestiveorganfunctionaftergastrectomywhichoftencausedifficultyoforalintakeandappetiteloss. NACshowshighcompliance.Earlytreatmentofmicrometastasisindistantsitemayimprovesurvival.第四十五頁(yè)，共69頁(yè)。

多學(xué)科綜合治療第四十六頁(yè)，共69頁(yè)。術(shù)后化療多學(xué)科治療胃癌術(shù)前化療手術(shù)術(shù)前放化療手術(shù)食管-胃交界腫瘤術(shù)前化療手術(shù)術(shù)后化療手術(shù)術(shù)后放化療手術(shù)第四十七頁(yè)，共69頁(yè)。多學(xué)科治療胃癌術(shù)前化療手術(shù)食管-胃交界腫瘤第四十八頁(yè)，共69頁(yè)。病變局限的食管癌和食管-胃交界腫瘤的術(shù)前化療OEO2手術(shù)術(shù)前化療5-FU/Cisplatin兩個(gè)周期，然后手術(shù)n=400n=402USIntergroup113手術(shù)術(shù)前化療5-FU/Cisplatin三個(gè)周期，然后手術(shù)，再續(xù)以?xún)蓚€(gè)周期術(shù)后化療n=216n=227MRCLancet2002AllumetalJClinOncol2009KelsenetalNEJM1996JCO2007第四十九頁(yè)，共69頁(yè)。長(zhǎng)期總生存p=NSOEO2USIntergroup113AllumetalJCO2009;KelsenetalJCO2007中位隨訪:6years中位隨訪:8.8yearsp=0.03第五十頁(yè)，共69頁(yè)?；趥€(gè)體患者資料的術(shù)前化療meta分析ThirionetalASCO2007第五十一頁(yè)，共69頁(yè)。多學(xué)科治療胃癌術(shù)前化療手術(shù)術(shù)前放化療手術(shù)食管-胃交界第五十二頁(yè)，共69頁(yè)。食管-胃交界處腺癌

術(shù)前化療

vs.術(shù)前放化療：

德國(guó)POET研究

術(shù)前化療 術(shù)前放化療病例數(shù) 64 62pCR 2% 15.6%總生存中位 21.1months 33.1months3-year 27.7% 47.4%局部腫瘤無(wú)進(jìn)展率3-year 59% 76.5%住院期間死亡率

3.8% 10.2%StahletalJClinOncol2009第五十三頁(yè)，共69頁(yè)。StahletalJClinOncol2009HR:0.67;95%CI:0.41,1.07;p=0.1食管-胃交界處腺癌

術(shù)前化療

vs.術(shù)前放化療：

德國(guó)POET研究第五十四頁(yè)，共69頁(yè)。多學(xué)科治療胃癌術(shù)前化療手術(shù)術(shù)前放化療手術(shù)食管-胃交界腫瘤手術(shù)術(shù)后化療第五十五頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌術(shù)后輔助治療的Meta分析作者 雜志 納入

病例數(shù)

死亡的Oddsratio

研究數(shù)

(95%CI)Hermans(1993) JClinOncology 11 2,096 0.88(0.78-1.08)Earle(1999) EurJCancer 13 1,990 0.80(0.66-0.97)Mari(2000) AnnOncology 20 3,658 0.82(0.75-0.89)Janunger(2002) EurJSurg 21 3,962 0.84(0.74-0.96)Panzini(2002) Tumori 17 3,118 0.72(0.62-0.84)Zhao(2008) CancerInvest 15 3,212 0.90(0.84-0.96)第五十六頁(yè)，共69頁(yè)。SunetalBrJSurg2009胃癌術(shù)后輔助治療的Meta分析第五十七頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌術(shù)后S1單藥輔助化療—III期臨床隨機(jī)對(duì)照研究（ACTS-GC，日本）1059例(stageII/III，D2)隨訪3年S-1單藥組529casesOS:80.1%OS:70.1%單純手術(shù)組530cases備注：S-1治療12個(gè)月，80mg/m2/dx4周,休息2周；78%的病例完成了6個(gè)月治療，71%完成了12個(gè)月

3/4度毒性反應(yīng)少見(jiàn)(惡心、腹瀉3-4%)50%分期II期，40%III期

45%T3-4，90%N+SakuramotoSetal.NEnglJMed2007;357:1810-1820

新型口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物:·Tegafur(5FU前體藥物)·吉美嘧啶·奧替拉西三藥復(fù)合制劑首次證實(shí)對(duì)D2切除術(shù)后輔助化療有意義第五十八頁(yè)，共69頁(yè)。無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)

SakuramotoSetal.NEnglJMed2007;357:1810-182072.2%59.6%第五十九頁(yè)，共69頁(yè)。多學(xué)科治療胃癌術(shù)前化療手術(shù)術(shù)前放化療手術(shù)食管-胃交界腫瘤手術(shù)術(shù)后放化療手術(shù)術(shù)后化療第六十頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌術(shù)后輔助放化療

Intergroup0116(11年隨訪結(jié)果更新)0%20%40%60%80%100%024487296120144MonthsAfterRegistrationp=0.0051HR:1.31(1.09-1.59)SurgeryonlyChemoradiationMcDonaldetalASCO2009第六十一頁(yè)，共69頁(yè)。胃癌D1和D2切除的隨機(jī)研究

荷蘭胃癌研究小組

711例患者接受了根治性胃癌切除術(shù)D1切除：胃大彎和小彎淋巴結(jié)D2切除：除上述淋巴結(jié)外，還包括胃、脾、肝胃和腹腔淋巴結(jié)BonenkampJJetal,NEJM1999;340:908-914圍手術(shù)期并發(fā)癥圍手術(shù)期死亡率5年生存率D125%4%45%D