病理生理學(xué)脂代謝紊亂

廣州醫(yī)科大學(xué)病理生理學(xué)教研室陸麗教授第六章脂代謝紊亂精選課件第一節(jié)概述第二節(jié)高脂蛋白血癥第三節(jié)低脂蛋白血癥精選課件脂代謝的核心是血脂代謝血脂腸道吸收脂類肝腸合成脂類脂庫(kù)動(dòng)員釋放構(gòu)成生物膜氧化供能轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)協(xié)助維生素吸收保持體溫防機(jī)械壓力精選課件概述脂代謝紊亂是指各種遺傳性或獲得性因素引起血液及其它組織器官中脂類及其代謝產(chǎn)物異常的病理過(guò)程。脂蛋白是脂質(zhì)成分在血液中存在、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的形式。血漿脂蛋白代謝紊亂是脂代謝紊亂的主要形式，可引起一些嚴(yán)重危害人體健康的疾病。精選課件一、脂蛋白的組成、分類和功能精選課件組成載脂蛋白（apolipoprotein）甘油三酯（triglycerides）磷脂（phospholipide）膽固醇（cholesterol）膽固醇酯（cholesterolester）各類脂蛋白含有的蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯、磷脂等成分比例和含量不同，使得其密度、顆粒大小、分子量、帶電荷強(qiáng)度各不相同精選課件分類和原理分類：密度梯度超速離心法原理：各脂蛋白密度不同（脂類和蛋白質(zhì)含量各異）超速離心密度不同而漂浮或沉降精選課件類型乳糜微粒（chylomicron,CM）將甘油三酯（脂肪）從腸臟帶往肝臟、骨骼肌和脂肪組織。極低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein,VLDL）將（新合成的）甘油三酯從肝臟帶往脂肪組織。低密度脂蛋白（lowdensitylipoprotein,LDL）中間密度脂蛋白（intermediatedensitylipoprotein,IDL）將膽固醇從肝臟帶到身體細(xì)胞中。低密度脂蛋白有時(shí)也叫做“壞膽固醇”脂蛋白。高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）從身體組織中收集膽固醇并將它們帶回肝臟。高密度脂蛋白有時(shí)也叫做“好膽固醇”脂蛋白密度顆粒精選課件二、脂蛋白的正常代謝精選課件（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白脂蛋白顆粒中的蛋白質(zhì)起到運(yùn)載脂質(zhì)的作用而被命名為載脂蛋白（apolipoprotein，apo）主要作用：運(yùn)載脂質(zhì)作為配體與脂蛋白受體結(jié)合是多種脂蛋白代謝酶的調(diào)節(jié)因子精選課件（一）脂蛋白代謝相關(guān)蛋白種類：20多種apoA：apoAⅠ、apoAⅡ、apoAⅣ、apoAⅤapoB：apoB48、apoB100apoC：apoCⅠ、apoCⅡ、apoCⅢ、apoCⅣapoDapoEApo（a）

在肝臟和小腸粘膜細(xì)胞中合成精選課件其他相關(guān)蛋白膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesterolestertransferprotein,CETP）磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（phospholipidtransferprotein,PLTP）微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（microsomaltriglyceridetransferprotein,MTP）作用：將甘油三酯和膽固醇酯在脂蛋白間轉(zhuǎn)移精選課件（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)受體：LDL受體（LDLreceptor，LDLR）LDL受體相關(guān)蛋白（LDLreceptorrelatedprotein，LRP）apoE受體VLDL受體和清道夫受體（scavengerreceptor，SR）精選課件（二）脂蛋白代謝相關(guān)的受體和酶相關(guān)的酶：卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（lecithincholesterolacyltransferas，LCAT）脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）肝脂酶（hepaticlipase，HL）羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-CoAR）酰基輔酶A：膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（acyl-coenzymeA：cholesterolacyltransferase，ACAT）精選課件（三）脂蛋白代謝相關(guān)的途徑外源性代謝途徑內(nèi)源性代謝途徑膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)精選課件外源性代謝途徑脂蛋白脂肪酶（LPL）位于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上精選課件內(nèi)源性代謝途徑甘油三酯和膽固醇被載脂蛋白B-100組裝起來(lái)形成極低密度脂蛋白顆粒。精選課件膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)精選課件正常脂蛋白代謝過(guò)程示意圖精選課件三、脂代謝紊亂的分型精選課件（一）高脂蛋白血癥由于血脂在血中以脂蛋白的形式存在和運(yùn)輸，因此，高脂血癥也表現(xiàn)為高脂蛋白血癥；我國(guó)一般以成人空腹12至14h血總膽固醇（TotalCholesterol，TC）≥6.22mmol/L（240mg/dl），TG≥2.26mmol/L（200mg/dl）為高脂血癥的標(biāo)準(zhǔn)。精選課件（一）高脂蛋白血癥1.病因分型原發(fā)性：先天性基因缺陷所致，如LDLR基因缺陷繼發(fā)性：全身系統(tǒng)性疾病所致，如：糖尿病、甲狀腺功能減退、腎病綜合征等及長(zhǎng)期使用某些藥物（利尿藥、降壓藥、性激素等）精選課件（一）高脂蛋白血癥1.病因分型2.表型分型按各種血漿脂蛋白升高的程度不同而進(jìn)行分型，目前多采用1970年世界衛(wèi)生組織修訂的分類系統(tǒng)，將高脂蛋白血癥分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型。精選課件表型分型中各型高脂蛋白血癥特點(diǎn)表型脂質(zhì)變化脂蛋白變化易患疾病相當(dāng)于簡(jiǎn)易分型ⅠTC↑或正常，TG↑↑↑CM↑胰腺炎高甘油三酯血癥ⅡaTC↑↑LDL↑冠心病高膽固醇血癥ⅡbTC↑↑，TG↑↑VLDL↑，LDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅢTC↑↑，TG↑↑β-VLDL↑冠心病混合型高脂血癥ⅣTG↑↑VLDL↑冠心病高甘油三酯血癥ⅤTC↑，TG↑↑↑CM↑，VLDL↑胰腺炎混合型高脂血癥精選課件（一）高脂蛋白血癥3.簡(jiǎn)易分型（1）高膽固醇血癥：血清TC升高，相當(dāng)于WHO分型的Ⅱa型；（2）高甘油三酯血癥：血清TG升高，相當(dāng)于WHO分型的Ⅰ、Ⅳ型；（3）混合型高脂血癥：血清TC、TG均升高，相當(dāng)于WHO分型的Ⅱb、Ⅲ、Ⅴ。精選課件（二）低脂蛋白血癥目前對(duì)低脂蛋白血癥沒(méi)有統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為血漿TC低于3.1mmol/L（120mg/dl）為有臨床意義的判斷標(biāo)準(zhǔn)。分類原發(fā)性：主要由基因突變所致，包括低α-脂蛋白血癥和低β-脂蛋白血癥。繼發(fā)性低脂蛋白血癥：繼發(fā)于其他疾病。精選課件第一節(jié)概述第二節(jié)高脂蛋白血癥第三節(jié)低脂蛋白血癥精選課件一、病因及影響因素精選課件1.遺傳性因素LDLR基因異常是家族性高TC的主要原因LPL基因異常脂蛋白脂酶，血液中的主要脂解酶，也是清除TG的限速酶病因及影響因素精選課件1.遺傳性因素apoB100基因異常是LDL顆粒上的主要載脂蛋白，也是LDLR的主要配體，功能：介導(dǎo)LDL的降解和清除apoE基因異常在CM和IDL的清除中起關(guān)鍵作用病因及影響因素精選課件引起嚴(yán)重高膽固醇血癥的單基因突變常染色體顯性遺傳家族性高膽固醇血癥LDLRLDL清除減少伴（FamilialHypercholesterolemia，F(xiàn)H）LDL產(chǎn)生增加家族性載脂蛋白B100缺陷癥apoBLDL清除減少（FamilialdefectiveapoB-100，F(xiàn)DB）家族性高膽固醇血癥3PCSK9LDL清除減少（FamilialHypercholesterolemia3，F(xiàn)H3）

常染色體隱性遺傳常染色體隱性高膽固醇血癥ARHLDL清除減少（Autosomalrecessivehypercholesterolemia，ARH）谷固醇血癥ABCG5或ABCG8LDL排泄減少伴（Sitosterolemia）LDL清除減少疾病突變基因簡(jiǎn)明發(fā)病機(jī)制高脂蛋白血癥除小部分是由全身性疾病所致外，大部分是脂蛋白代謝相關(guān)基因突變與環(huán)境因素相互作用引起。精選課件2.不合理的飲食：膽固醇，飽和脂肪酸，糖3.疾病糖尿病腎疾病甲狀腺功能減退癥病因及影響因素精選課件4.不健康的生活方式酗酒缺乏運(yùn)動(dòng)：運(yùn)動(dòng)可增加LPL的活性，升高HDL水平，降低肝脂酶的活性5.其他年齡，應(yīng)激，吸煙等病因及影響因素精選課件二、發(fā)病機(jī)制精選課件（一）外源性脂質(zhì)或其他相關(guān)物質(zhì)攝取增加1.飲食脂質(zhì)含量高促使肝臟TC含量增加，LDL受體合成減少外源性途徑合成CM增加內(nèi)源性途徑合成VLDL增加

2.飲食飽和脂肪酸含量高降低細(xì)胞表面LDL受體活性增加含apoB脂蛋白的產(chǎn)生3.腸道脂質(zhì)攝取增加精選課件（二）內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加部位：肝臟，合成增加的機(jī)制：（1）攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，肝臟膽固醇合成限速酶HMGCoA還原酶活性增加，膽固醇合成增加；（2）血液中胰島素及甲狀腺素增多時(shí)，能誘導(dǎo)肝HMGCoA還原酶表達(dá)增加，膽固醇合成增加；（3）血液中胰高血糖素及皮質(zhì)醇減少時(shí)，其對(duì)HMGCoA還原酶的活性抑制作用減弱，膽固醇合成增加；（4）肥胖或胰島素抵抗等因素導(dǎo)致脂肪動(dòng)員時(shí)，大量游離脂肪酸釋放進(jìn)入血液循環(huán)，肝臟以其為底物合成VLDL增加。精選課件（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常1.CM和VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常（1）LPL活性降低或不能表達(dá)正常：CM和VLDL降解減少，血漿甘油三酯水平升高；（2）apoCⅡ表達(dá)減少或功能異常：LPL不能被充分激活，CM和VLDL中甘油三酯分解受阻，使得CM和VLDL水平上升；（3）apoE基因多態(tài)性：apoE2與受體的結(jié)合力差，使得含有apoE的脂蛋白CM和VLDL分解代謝障礙。精選課件（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常2.LDL轉(zhuǎn)運(yùn)與分解代謝異常（1）LDL受體基因突變；（2）載脂蛋白B基因突變；（3）LDL受體表達(dá)或活性降低；（4）VLDL向LDL轉(zhuǎn)化增加。精選課件LDLR基因突變類型與脂代謝特點(diǎn)突變類型特點(diǎn)Ⅰ型突變細(xì)胞膜上無(wú)LDL受體存在Ⅱ型突變LDLR合成后不能轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體修飾，細(xì)胞膜上LDLR明顯減少Ⅲ型突變LDLR不能與LDL結(jié)合Ⅳ型突變LDLR與LDL結(jié)合后不能內(nèi)移Ⅴ型突變LDLR不能與LDL分離而循環(huán)使用精選課件（三）脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或分解代謝異常3.HDL介導(dǎo)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)異常參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的主要蛋白有：ABCA1、LCAT、CETP和B族Ⅰ型清道夫受體（ScavengerReceptorClassBTypeI，SR-BI）等。編碼這些蛋白的基因突變常導(dǎo)致膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。精選課件三、對(duì)機(jī)體的影響精選課件4.3.病因?qū)W病灶形成的機(jī)制4.（一）動(dòng)脈粥樣硬化Atherosclerosis,AS概述危險(xiǎn)因素發(fā)生機(jī)制對(duì)機(jī)體的影響及臨床防治精選課件概念：一種與血脂異常及血管壁成分改變有關(guān)的動(dòng)脈疾病，主要累及彈性動(dòng)脈和較多彈性纖維的肌性動(dòng)脈，病變特征是血中脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜沉積，引起內(nèi)膜灶性纖維性增厚，病灶深部為由壞死組織和細(xì)胞外脂質(zhì)池形成的粥樣物質(zhì)（粥樣斑塊=纖維帽+脂質(zhì)核）。

（一）動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）動(dòng)脈硬化：泛指動(dòng)脈變硬，而形態(tài)特征上又有區(qū)別的一組疾病包括：動(dòng)脈粥樣硬化；動(dòng)脈中層鈣化；小動(dòng)脈硬化精選課件精選課件冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（一）動(dòng)脈粥樣硬化分型動(dòng)脈粥樣硬化病灶分型示意圖（改編自Staryetal.Circulation1995.）精選課件不穩(wěn)定斑塊（unstableplaque）

指脂質(zhì)核較大、病變偏心、纖維帽較薄、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)較重、在受到外力作用時(shí)容易破裂的斑塊，又稱易損斑塊，脆性斑塊（vulnerableplaque）。

穩(wěn)定斑塊（stableplaque）精選課件（一）動(dòng)脈粥樣硬化

分型精選課件（一）動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）細(xì)胞外脂質(zhì)核體積相對(duì)小。（2）纖維帽厚而均勻。（3）局部有較多的膠原成分和較多的平滑肌細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞較少。精選課件（一）動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：（1）具有偏心性的、相對(duì)體積大且質(zhì)軟的脂質(zhì)核。（2）纖維帽薄而不均勻，膠原含量和平滑肌細(xì)胞數(shù)量減少。（3）斑塊內(nèi)有大量炎性細(xì)胞聚集。（4）斑塊內(nèi)有大量的新生血管。精選課件AS病灶的形成與發(fā)展脂質(zhì)條紋纖維斑塊粥樣斑塊有并發(fā)病變的病灶四個(gè)階段精選課件2.動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素分類可控危險(xiǎn)因素不可控危險(xiǎn)因素不合理的飲食結(jié)構(gòu)遺傳高脂肪，高熱量等性別不健康的生活方式年齡

吸煙、酗酒、缺乏運(yùn)動(dòng)、心理應(yīng)激等種族疾病高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖、高同型半胱氨酸血癥、感染等

精選課件精選課件（1）精選課件A精選課件C.脂蛋白（a）和載脂蛋白B100增高

ApoB100：LDL的主要組成部分介導(dǎo)LDL的攝取

LP（a）：與LDL結(jié)構(gòu)類似與ApoB100相結(jié)合

B.三酰甘油增高

冠心病↑、LDL↑、HDL

高血壓、肥胖、糖尿病

精選課件3.精選課件1973（1）精選課件精選課件內(nèi)皮細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞血小板【參與病灶形成的主要細(xì)胞】精選課件A.血管內(nèi)皮細(xì)胞慢性和重復(fù)的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化病灶形成過(guò)程的始動(dòng)環(huán)節(jié)。

作用：屏障作用凝血、抗凝和纖溶調(diào)節(jié)血管張力炎癥介質(zhì)（CAM）調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖精選課件內(nèi)皮損傷在粥樣硬化中的作用精選課件精選課件B.血管平滑肌細(xì)胞收縮型(contractilephenotype)

合成型(syntheticphenotype)

SMC的遷移和增生是AS的主要反應(yīng)。

精選課件平滑肌細(xì)胞類型收縮型合成型細(xì)胞形態(tài)長(zhǎng)梭形扁圓形細(xì)胞構(gòu)成肌絲細(xì)胞器70%5-10%5-10%70%整合素α1β1α2β1,α3β1,α5β1敏感的活性物質(zhì)內(nèi)皮素,CA,NO,AgII,PGE2趨化因子,生長(zhǎng)因子主要功能收縮和舒張合成細(xì)胞基質(zhì),遷移存在時(shí)期正常成熟期胚胎期,損傷修復(fù)期精選課件SMC在動(dòng)脈粥樣硬化病灶形成中的作用精選課件精選課件C精選課件精選課件精選課件（2）炎癥假說(shuō)（Inflammatoryhypothesis）炎癥與AS的關(guān)系非常密切，參與了AS啟動(dòng)、進(jìn)展和繼發(fā)病變的全過(guò)程。

精選課件精選課件4.精選課件嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（1）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化

冠心病心肌缺血精選課件嚴(yán)重的主動(dòng)脈粥樣硬化（2）主動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈瘤精選課件腦卒中精選課件（3）腦動(dòng)脈粥樣硬化

腦缺血、腦萎縮、”腦卒中”（4）其他腎動(dòng)脈粥樣硬化

缺血性腎病、腎性高血壓

腸系膜動(dòng)脈粥樣硬化

腸缺血、腸壞死四肢動(dòng)脈粥樣硬化

下肢運(yùn)動(dòng)障礙、足壞疽精選課件（二）非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcholicfattyliverdisease，NAFLD）是指明確排除酒精和其他肝損傷因素外發(fā)生的肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，主要包括三