中國骨髓瘤診治指南完整詳解演示文稿

中國骨髓瘤診治指南完整版詳解演示文稿現(xiàn)在是1頁\一共有90頁\編輯于星期二（優(yōu)選）中國骨髓瘤診治指南完整版現(xiàn)在是2頁\一共有90頁\編輯于星期二MM的診斷MM的診斷標準、分型和分期現(xiàn)在是3頁\一共有90頁\編輯于星期二診斷標準

—有癥狀骨髓瘤血/尿M蛋白：無血、尿M蛋白量的限制，大多數(shù)病例IgG>30g/L或IgA>25g/L或24h尿輕鏈>1g，但有些有癥狀MM患者低于此水平骨髓單克隆漿細胞或者漿細胞瘤：單克隆漿細胞通常>10%，但未設定最低閾值，因為約5%有癥狀MM患者骨髓漿細胞<10%，但診斷不分泌型骨髓瘤時需要漿細胞≥10%，單克隆漿細胞需要行免疫組織化學染色證實κ或λ輕鏈限制性表達出現(xiàn)骨髓瘤相關器官或者組織損害（CRAB）：高鈣血癥、腎功能不全、貧血、溶骨損害有癥狀MM最重要的標準是確定終末器官的損害，包括：貧血、高鈣血癥、溶骨損害、腎功能不全、高黏血癥、淀粉樣變性或者反復感染現(xiàn)在是4頁\一共有90頁\編輯于星期二診斷標準

—無癥狀（冒煙型）骨髓瘤血清M蛋白達到骨髓瘤水平（>30g/L），和（或）骨髓中單克隆漿細胞≥10%無骨髓瘤相關的器官和組織損害（CRAB）或骨髓瘤相關癥狀現(xiàn)在是5頁\一共有90頁\編輯于星期二MM的臨床分型12現(xiàn)在是6頁\一共有90頁\編輯于星期二MM的臨床分型分型特點IgG型骨髓瘤

約占MM的半數(shù)以上，并分為IgG1-IgG4亞類。該型易發(fā)生感染，但淀粉樣變和高鈣血癥少見。IgG3亞類易導致高粘滯綜合征。IgA型骨髓瘤

約占MM的25%，并分為IgA1與IgA2亞類。該型高鈣血癥、高粘滯綜合征和淀粉樣變的發(fā)生機會較多，易造成腎功能損害，預后差。IgD型骨髓瘤

占2%，輕鏈蛋白尿嚴重，腎衰竭、貧血、高鈣血癥、淀粉樣變較常見，易轉(zhuǎn)變?yōu)闈{細胞白血病和髓外漿細胞瘤，生存期短，預后差。IgE型骨髓瘤

僅有數(shù)例報道，極為罕見。輕鏈型骨髓瘤

約占10%-20%，λ輕鏈型居多，溶骨性病變、腎功能不全、高鈣血癥及淀粉樣變的發(fā)生率高，預后差。非分泌型骨髓瘤

約占1%，血清及尿內(nèi)不能檢出M蛋白，M蛋白僅存在于漿細胞內(nèi)，為不分泌型；極少數(shù)漿細胞內(nèi)亦不能測得M蛋白，為不合成型。此類漿細胞在形態(tài)上更加幼稚，臨床上患者相對年輕，骨質(zhì)破壞更加突出。西安楊森制藥有限公司，多發(fā)性骨髓瘤簡介現(xiàn)在是7頁\一共有90頁\編輯于星期二MM分期：Durie-Salmon分期體系分期Durie-salmon分期I期Hb>100g/L血清鈣≤3.0mmol/L（12mg/dL）骨骼X線：骨骼結構正?；蚬铝⑿怨菨{細胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG<50g/LIgA<30g/L本周蛋白<4g/24小時瘤細胞數(shù)＜0.6×1012/m2體表面積II期不符合I和III期的所有患者，瘤細胞數(shù)（0.6～1.2）×1012/m2體表面積III期Hb＜85g/L血清鈣＞3.0mmol/L（12mg/dL）血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率非常高：IgG＞70g/LIgA＞50g/L本周蛋白＞12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處，瘤細胞數(shù)＞1.2×1012/m2體表面積亞型A腎功能正常：血清肌酐水平<176.8mol/L（2mg/dL）亞型B腎功能異常：血清肌酐水平≥176.8mol/L（2mg/dL）現(xiàn)在是8頁\一共有90頁\編輯于星期二MM分期：國際分期體系（ISS）分期國際分期體系（ISS）I期β2微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/LII期不符合Ⅰ期和Ⅲ期的所有患者III期β2微球蛋白≥5.5mg/L現(xiàn)在是9頁\一共有90頁\編輯于星期二不同分期MM患者的中位生存時間不同依據(jù)ISS分期中位生存時間（月）患者的ISS分期越高，中位生存時間越短現(xiàn)在是10頁\一共有90頁\編輯于星期二MM的鑒別診斷現(xiàn)在是11頁\一共有90頁\編輯于星期二鑒別診斷反應性漿細胞增多癥（RP）原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病：意義未明的單克隆丙種球蛋白?。∕GUS）系統(tǒng)性輕鏈型（AL）淀粉樣變性孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）漿母細胞性淋巴瘤（PBL）HHV8陽性漿母細胞性淋巴瘤（HHV8PL）現(xiàn)在是12頁\一共有90頁\編輯于星期二RP的診斷要點存在原發(fā)病：如慢性炎癥、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等漿細胞≤0.30且無形態(tài)異常免疫表型：反應性漿細胞的免疫表型為CD38+CD56-CD19+，而MM為CD38+CD56+CD19-M蛋白鑒定：無單克隆免疫球蛋白或其片段細胞化學染色：漿細胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反應多為陰性或弱陽性，MM患者均為陽性IgH基因克隆性重排陰性現(xiàn)在是13頁\一共有90頁\編輯于星期二WM的診斷要點血中IgM型免疫球蛋白呈單克隆性增高，同時其他免疫球蛋白正常或輕度受抑制影像學：X線攝片較少見骨質(zhì)疏松，溶骨性病變極為罕見漿細胞形態(tài)：骨髓中以淋巴細胞及漿細胞樣淋巴細胞多見。淋巴結、肝、脾活檢提示是彌漫性分化好的或漿樣淋巴細胞性淋巴瘤免疫表型：多為IgM+，IgD-，CD19+，CD20+，CD22+，CD5-，CD10-及CD23-現(xiàn)在是14頁\一共有90頁\編輯于星期二轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變的診斷要點骨痛以靜止及夜間明顯血清堿性磷酸酶常升高多伴有成骨表現(xiàn)，在溶骨缺損周圍有骨密度增加骨髓涂片或活檢可見成堆癌細胞多數(shù)患者可查見原發(fā)灶，但部分患者可找不到原發(fā)灶現(xiàn)在是15頁\一共有90頁\編輯于星期二MGUS*的診斷要點血中M蛋白＜30g/L骨髓中單克隆性漿細胞＜0.10沒有ROTI、沒有其他B細胞增殖性疾患或輕鏈相關的淀粉樣變性以及其他輕鏈、重鏈或是免疫球蛋白相關的組織損傷*MGUS：指血清中出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白但無漿細胞病或其他相關疾病存在的一種病態(tài)現(xiàn)在是16頁\一共有90頁\編輯于星期二系統(tǒng)性AL淀粉樣變性的診斷要點存在淀粉樣蛋白相關的系統(tǒng)性癥狀：如腎、肝、心、胃腸道或外周神經(jīng)受累時引起組織剛果紅染色陽性：如脂肪抽取物、骨髓或器官活檢等確定淀粉樣蛋白為輕鏈相關性蛋白的證據(jù)：可通過質(zhì)譜法蛋白分析或免疫電子顯微鏡檢查等方法證實，但免疫組化法得出的結果可能不可靠存在單克隆漿細胞增殖性疾病的證據(jù)：血尿M蛋白、異常游離輕鏈比或骨髓中克隆性漿細胞現(xiàn)在是17頁\一共有90頁\編輯于星期二孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）的診斷要點活檢證實為單個部位的單克隆性漿細胞瘤，X線、MRI和/或氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET）檢查證實除原發(fā)灶外無陽性結果，血清和/或尿M蛋白水平較低多部位骨髓穿刺涂片或骨活檢漿細胞數(shù)正常，標本經(jīng)流式細胞術或PCR檢測無克隆性增生證據(jù)無骨髓瘤相關性臟器功能損害MM的診斷要點：在單克隆漿細胞增生的前提下伴有相關臟器功能的損害現(xiàn)在是18頁\一共有90頁\編輯于星期二PBL的診斷要點常發(fā)生于HIV陽性或使用免疫抑制劑等導致的免疫缺陷患者發(fā)病部位多局限于口腔等結外器官，病情進展迅速形態(tài)學與免疫表型與MM相似：形態(tài)上表現(xiàn)明顯的漿細胞樣特征，核分裂相易見免疫表型多表達CD38、CD138、VS38c和MUM1，不表達或弱表達CD45、CD20和PAX5，但Ki67指數(shù)常較高（＞90%）多伴EB病毒陽性，EB病毒編碼的RNA（EBER）原位雜交檢測陽性，但很少表達LMP1存在克隆性IgH基因重排除部分可能由漿細胞瘤轉(zhuǎn)化而來病例，一般不存在M蛋白，無骨破壞的影像學證據(jù)現(xiàn)在是19頁\一共有90頁\編輯于星期二HHV8PL的診斷要點常由HHV8相關的多中心Castleman病進展而來，易侵犯淋巴結和脾，所有病例HHV8陽性臨床表現(xiàn)為免疫缺陷、淋巴結腫大和脾大，常伴有Kaposi肉瘤形態(tài)學表現(xiàn)為小片融合的HHV8潛伏期核抗原（LANA-1）陽性的漿母細胞膨脹性生長，完全破壞淋巴結和脾臟結構免疫表型：核染色LANA-1陽性并限制性強表達λ輕鏈cIgM，CD20+/-、CD79a-、CD138-、CD38-/+、CD27-、EBER-；而濾泡間漿細胞cIgM陰性，cIgA陽性，表達多種輕鏈型，LANA-1陰性無IGV基因突變現(xiàn)在是20頁\一共有90頁\編輯于星期二總結多發(fā)性骨髓瘤（MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，診斷MM時要與RP、WM、MGUS等疾病進行鑒別依照增多的異常免疫球蛋白類型可將MM分為IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為κ、λ型MM的分期有Durie-Salmon分期體系和ISS）兩種類型，并且在ISS分期中，MM患者的分期級別越高，中位生存時間越短現(xiàn)在是21頁\一共有90頁\編輯于星期二中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南多發(fā)性骨髓瘤的治療現(xiàn)在是22頁\一共有90頁\編輯于星期二MM的治療原則無癥狀骨髓瘤或Durie-Salmon分期Ⅰ期患者不建議化療（除非進行臨床試驗），至少每3個月復查相關指標，直至出現(xiàn)癥狀后再治療有癥狀的MM患者應積極治療年齡≤65歲，適合自體干細胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物所有適合臨床試驗者，應優(yōu)先考慮進入臨床試驗現(xiàn)在是23頁\一共有90頁\編輯于星期二MM的治療癥狀性骨髓瘤的治療現(xiàn)在是24頁\一共有90頁\編輯于星期二目錄誘導治療原發(fā)耐藥MM的治療MM復發(fā)的治療鞏固治療維持治療自體干細胞移植異基因干細胞移植支持治療現(xiàn)在是25頁\一共有90頁\編輯于星期二誘導治療：年齡≤65歲或適合自體干細胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺年齡≤65歲或適合自體干細胞移植者治療4個療程，或4個療程以下但已經(jīng)達到部分緩解（PR）及更好療效者，可進行干細胞動員采集現(xiàn)在是26頁\一共有90頁\編輯于星期二*具有統(tǒng)計學差異；NE：未評估誘導治療：硼替佐米為基礎的治療方案能獲得顯著高質(zhì)量緩解率，并且療效優(yōu)勢在移植后繼續(xù)保持HarousseauJL,etal.JCO.2010;28(30):4621-4629.Cavoetal.IMW2009;Abstract451.SonneveldP,etal.ASH2010;Abstract40.研究IFM2005/011

GIMEMA2HOVON65MM/GMMG-HD43BDvsBAD(n=240vs242)BTDvsTD(n=226vs234)PADvsVAD(n=308vs305)誘導后療效（移植前評估）CR5.8%vs1.4%*21%vs6%*NECR/nCR

14.8%vs6.4%*32%vs12%*11%vs5%*≥VGPR37.7%vs15.1%*62%vs29%*42%vs15%*移植后療效（鞏固治療前評估）CR8.7%vs16.1%*43%vs23%*NECR/nCR

35.0%vs18.4%*55%vs32%*49%vs34%*≥VGPR54.3%vs37.2%*76%vs58%*76%vs55%*現(xiàn)在是27頁\一共有90頁\編輯于星期二誘導治療：年齡>65歲或不適合自體干細胞移植者MPV：馬法蘭*+強的松+硼替佐米MPT：馬法蘭+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松MP：馬法蘭+強的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±長春新堿M2：環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松年齡>65歲或不適合自體干細胞移植者治療持續(xù)至直至獲得PR及以上療效*目前馬法蘭尚未在中國上市現(xiàn)在是28頁\一共有90頁\編輯于星期二誘導治療：硼替佐米為基礎的治療方案（MPV）

顯著提高MM患者的緩解率，且顯效更快中位隨訪16.3個月數(shù)據(jù)MPV組n=337MP組n=331P值CR（%）304<0.001CR+PR（%）7135<0.001中位至緩解時間（月）1.44.2<0.001中位至CR時間（月）4.25.3<0.001SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.VISTA研究：MPV：馬法蘭+強的松+硼替佐米；MP：馬法蘭+強的松現(xiàn)在是29頁\一共有90頁\編輯于星期二VMP（n=130）VTP（n=130）ORR80%81%CRIF-20%27%CRIF+12%10%PR48%46%中位至首次獲得緩解的時間（月）1.61.6中位至獲得CR的時間（月）4.44.9Mateosetal.Blood2009;114:Abstract3(Oral)誘導治療：硼替佐米為基礎的治療方案

治療MM患者能夠獲得更高的緩解率GEM05MAS65研究：VMP：硼替佐米+馬法蘭+潑尼松；VTP：硼替佐米+沙利度胺+潑尼松現(xiàn)在是30頁\一共有90頁\編輯于星期二誘導治療：療效評估誘導治療期間每個療程復查M蛋白定量及相關的血液學指標；血清游離輕鏈可用于早期療效判定及非分泌型骨髓瘤療效判定。骨骼事件相關檢查每6個月1次；如果疾病進程中出現(xiàn)新的骨相關事件，根據(jù)需要檢查一般在化療2~4個療程后對疾病進行療效評價，達到MR及以上療效時可用原方案繼續(xù)治療，直到獲得最大程度的緩解進入平臺期；不建議在治療有效的患者變更治療方案。未獲得MR的患者，應該變更治療方案現(xiàn)在是31頁\一共有90頁\編輯于星期二原發(fā)耐藥*MM的治療換用未用過的新的方案：如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細胞移植；除以上方案外可選：地塞米松+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑（DCEP）±硼替佐米地塞米松+沙利度胺+順鉑+阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊苷（DT-PACE）±硼替佐米大劑量環(huán)磷酰胺±硼替佐米符合臨床試驗者，進入臨床試驗*原發(fā)耐藥：部分患者對一線治療方案無反應，甚至在治療中疾病仍進展現(xiàn)在是32頁\一共有90頁\編輯于星期二MM復發(fā)的治療策略MM復發(fā)移植后復發(fā)化療后復發(fā)緩解后半年內(nèi)復發(fā)，換用以前未用過的新方案緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案條件合適者進行干細胞移植異基因移植后復發(fā)：供體淋巴細胞輸注；使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治療的方案自體干細胞移植后復發(fā)：使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治療的方案；可考慮異基因造血干細胞移植現(xiàn)在是33頁\一共有90頁\編輯于星期二RichardsonP,Blood.2007;110:3557-3560.P<0.0001總緩解率（%）中位隨訪1年的結果顯示：硼替佐米單藥治療復發(fā)/難治性MM患者，相比地塞米松能顯著提高緩解率，達38%APEX研究1年隨訪結果顯示：復發(fā)/難治性MM患者接受硼替佐米單藥治療能獲得顯著更高的緩解率

現(xiàn)在是34頁\一共有90頁\編輯于星期二RichardsonP,Blood.2007;110:3557-3560.總緩解率（%）中位隨訪22個月的結果顯示：硼替佐米單藥治療能持續(xù)提高復發(fā)/難治性MM患者的緩解率，達43%APEX研究22個月隨訪結果顯示：硼替佐米單藥治療能進一步提高復發(fā)/難治性MM患者緩解率

中位隨訪1年中位隨訪22個月現(xiàn)在是35頁\一共有90頁\編輯于星期二針對復發(fā)/難治性MM患者：

硼替佐米聯(lián)合用藥治療療效顯著硼替佐米方案CRVGPRPR生存期PAD19%16%42%66%（1年OS）LD-VD232%32%4%8個月（中位PFS）VCD316%—66%22個月（中位OS）VMD

419%6%40%28個月（中位PFS）VMPT517%27%23%84%（1年OS）LD-VTD624%—21%15個月（中位PFS）1.Palumboetal.AnnOncol2008;19:1160-1165.2.Gozzettietal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2010;10(1):68-72.3.KropffMetal.BrJHaematol.138:330–337.4.Popatetal.BrJHaem2009;144(6):887-894.5.Palumboetal.Blood2007;109(7):2767-2772.

6.Ciollietal.BrJHaematol2008;141:814-819PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松；LD-VD：硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松；VCD：硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松；VMD：硼替佐米+馬法蘭+地塞米松；LD-VTD：硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+沙利度胺+地塞米松；VMPT：硼替佐米+馬法蘭+潑尼松+沙利度胺現(xiàn)在是36頁\一共有90頁\編輯于星期二VD組的至獲得CR的時間顯著更短（P=0.0272）緩解率硼替佐米單藥（n=106）VD（n=326）ORR（CR/PR）68.4%72.7%CR8.2%24.1%Dimopoulosetal.Haematologica2011;96(s1):S78(AbstractP-166);posterpresentationatIMW2011硼替佐米為基礎的治療方案（VD）治療復發(fā)/難治性MM患者能更快地獲得更高的緩解率Dimopoulosetal.Haematologica2011;96(s1):S78(AbstractP-166);posterpresentationatIMW2011硼替佐米單藥治療的中位隨訪時間：8.6個月VD組的中位隨訪時間：11.5個月現(xiàn)在是37頁\一共有90頁\編輯于星期二VISTA研究更新：復發(fā)MM患者接受硼替佐米再治療獲得的緩解率與其他藥物相當后續(xù)治療與獲得的緩解率VMP組(n=178)MP組(n=233)基于硼替佐米的治療，n(%)CR+PRCR43(24)47%6%116(50)59%8%基于沙利度胺的治療，n(%)CR+PRCR81(46)41%3%110(47)53%5%基于來那度胺的治療，n(%)CR+PRCR57(32)59%9%30(13)52%4%Mateosetal.ASH2009(abstract3859);poster硼替佐米一線治療并不影響疾病復發(fā)時的治療選擇；復發(fā)時接受硼替佐米再治療獲得了與其他藥物相似的緩解率?，F(xiàn)在是38頁\一共有90頁\編輯于星期二硼替佐米初始治療后復發(fā)的MM患者：接受

硼替佐米再治療仍能獲得較高的緩解率硼替佐米初治治療n(%)硼替佐米再治療*n(%)ORR42(100)27(64.3)CR7(16.7)5(71.4)nCR7(16.7)7(100)PR28(66.7)15(53.6)*再治療時，數(shù)字顯示的是與初始治療的百分比硼替佐米再治療時的中位至獲得緩解的時間：2.8個月Tavernaetal.Haematologica2011;96(s1):S86(AbstractP-193);posterpresentationatIMW2011在瑞士26家中心進行的一項回顧性、多中心的單組調(diào)查研究：現(xiàn)在是39頁\一共有90頁\編輯于星期二MM復發(fā)的治療策略MM復發(fā)移植后復發(fā)化療后復發(fā)緩解后半年內(nèi)復發(fā)，換用以前未用過的新方案緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案條件合適者進行干細胞移植異基因移植后復發(fā)：供體淋巴細胞輸注；使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治療的方案自體干細胞移植后復發(fā)：使用以前未使用的、含硼替佐米等靶向治療的方案；可考慮異基因造血干細胞移植現(xiàn)在是40頁\一共有90頁\編輯于星期二硼替佐米為基礎方案治療移植后復發(fā)的MM患者

能獲得顯著高的CR率Garderetetal.Haematologica2011;96(s1):S72(AbstractP-150);posterpresentationatIMW2011一項前瞻性、隨機、開放性、III期、多中心臨床研究，入組患者為≥1次ASCT后首次出現(xiàn)復發(fā)/進展的MM患者%VTD（n=123）TD（n=117）P值CR25140.014nCR20110.062VGPR16130.498≥VGPR61380.0001PR25360.109MR790.736SD580.213PD290.009現(xiàn)在是41頁\一共有90頁\編輯于星期二硼替佐米為基礎方案治療移植后復發(fā)的MM患者

TTP和PFS獲得顯著延長Garderetetal.Haematologica2011;96(s1):S72(AbstractP-150);posterpresentationatIMW2011盡管VTD組的2年OS率與TD相比無顯著差異，但是有增加復發(fā)患者生存率的趨勢VTDTDP值中位TTP（月）19.513.80.001中位PFS（月）18.313.60.00072年

OS（%）71650.09中位隨訪時間：30個月現(xiàn)在是42頁\一共有90頁\編輯于星期二鞏固治療誘導治療獲得緩解后可考慮使用含硼替佐米的方案2~4個療程鞏固治療，如硼替佐米+地塞米松+沙利度胺（VTD）現(xiàn)在是43頁\一共有90頁\編輯于星期二硼替佐米（n=188）ASCT后最佳報告CR/nCR20%45%≥VGPR39%71%觀察（n=182）ASCT后最佳報告CR/nCR21%35%≥VGPR39%57%與對照相比，P<0.05移植后MM患者接受硼替佐米單藥鞏固治療，

能獲得顯著更高的最佳緩解率Mellqvistetal.Haematologica2011;96(s1):S31(AbstractO-11);oralpresentationatIMW2011*入組患者既往接受誘導治療（不含硼替佐米）聯(lián)合單次或雙次ASCT治療，并且在移植3個月后隨機接受硼替佐米治療或觀察現(xiàn)在是44頁\一共有90頁\編輯于星期二移植后MM患者接受硼替佐米單藥鞏固治療，

緩解程度獲得了顯著提高Mellqvistetal.Haematologica2011;96(s1):S31(AbstractO-11);oralpresentationatIMW2011硼替佐米組：68例患者

51例患者從PR提升至≥VGPR

17例患者從VGPR提升至≥nCR對照組：42例患者

32例患者從PR提升至≥VGPR

10例患者從VGPR提升至≥nCR組間比較：P<0.05現(xiàn)在是45頁\一共有90頁\編輯于星期二中位隨訪時間：27個月Mellqvistetal.Haematologica2011;96(s1):S31(AbstractO-11);oralpresentationatIMW2011移植后MM患者接受硼替佐米單藥鞏固治療，

顯著延長無進展生存硼替佐米對照P值中位PFS（月）27200.037移植后獲得<VGPR的患者--0.04移植后獲得>VGPR的患者--0.8預估OS率（%）87%現(xiàn)在是46頁\一共有90頁\編輯于星期二

移植后MM患者接受以硼替佐米為基礎方案的鞏固治療，獲得顯著更高的分子學緩解療效VTDTDP值鞏固前（第0天）PCR陰性43%37.5%鞏固后（第70天）PCR陰性67%52%0.0078鞏固后腫瘤負荷減少情況（實時定量PCR）中位減少5個對數(shù)級中位減少1個對數(shù)級0.03GIMEMA亞組研究：67例ASCT后獲≥nCR的患者，接受兩個療程的VTD或TD治療（一療程：35天）Terragnaetal.Haematologica2011;96(s1):S96(AbstractP-224);posterpresentationatIMW2011移植后接受VTD鞏固治療，能顯著增加分子學緩解率，并持續(xù)降低腫瘤負荷現(xiàn)在是47頁\一共有90頁\編輯于星期二維持治療在非移植的患者在取得最佳療效后到達平臺期再進行維持治療接受自體造血干細胞移植者在移植后造血重建恢復后進行。如果在誘導治療或干細胞移植后行鞏固治療，維持治療在鞏固治療后進行，可選用沙利度胺單獨或聯(lián)合硼替佐米、潑尼松單獨或聯(lián)合沙利度胺、干擾素等現(xiàn)在是48頁\一共有90頁\編輯于星期二A組(沙利度胺)B組(硼替佐米)HDM后的緩解率(%)≥PR≥VGPR≥nCR773615886133維持治療期間緩解情況的改善<PR→PR41<VGPR→VGPR1311<nCR→nCR1213<CR→CR1012Sonneveldetal.ASH2010(Abstract40).移植后維持治療針對初治適合移植的MM患者：

硼替佐米長期單藥維持治療可獲得高緩解率HOVON65MM/GMMG-HD4研究現(xiàn)在是49頁\一共有90頁\編輯于星期二以硼替佐米為基礎的兩種維持方案均增加了MM患者的CR率針對初治不適合移植的MM患者：以硼替佐米

為基礎的方案維持治療能進一步提高治療CR率Mateosetal.LancetOncol.2010;11(10):934-41.PETHEMA/GEM研究：CR率（%）誘導治療維持治療現(xiàn)在是50頁\一共有90頁\編輯于星期二針對復發(fā)/難治性MM患者：

硼替佐米維持治療能進一步提高緩解率Benevolo,etal.Cancer.2010Nov1849例患者在硼替佐米為基礎的治療獲得緩解后接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松（VD）維持治療，中位隨訪時間為25個月維持治療前維持治療后，患者數(shù)（%）<CRCR4（8%）<VGPRVGPR3（6%）<PRPR10（20%）現(xiàn)在是51頁\一共有90頁\編輯于星期二移植治療類型內(nèi)容自體干細胞移植自體干細胞移植可提高緩解率，改善患者總生存和無事件生存，特別是高?；颊攉@益更明顯，是適合移植患者的標準治療；腎功能不全及老年并非是移植的禁忌證盡管在復發(fā)時移植（作為挽救治療）的總生存與早期移植相似，但建議誘導治療后直接進行大劑量化療及干細胞移植，而非將干細胞移植留待挽救治療階段，因為接受早期移植患者可以獲得更長的無癥狀期而得到更大的臨床獲益原發(fā)耐藥或?qū)φT導治療耐藥患者可將自體干細胞移植作為挽救治療策略；如需進行雙次移植，可在第一次移植后6個月內(nèi)進行異基因干細胞移植對MM患者可以進行自體-降低預處理方案的異基因干細胞移植降低預處理方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植后半年內(nèi)進行清髓性異基因干細胞移植移可在年輕患者中進行，常用于難治復發(fā)患者現(xiàn)在是52頁\一共有90頁\編輯于星期二支持治療MM最常見的癥狀是與貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關的癥狀MM的支持治療包括：骨病高鈣血癥腎功能不全貧血感染凝血/血栓高粘滯血癥現(xiàn)在是53頁\一共有90頁\編輯于星期二骨病的支持治療使用口服或靜脈雙膦酸鹽：包括氯屈膦酸、唑來膦酸或帕米膦酸二鈉。應用于所有活動性MM的患者。靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注速度。有長骨病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術治療低劑量放療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生的病理性骨折或即將發(fā)生的脊髓壓迫；在干細胞采集前，避免全身放療現(xiàn)在是54頁\一共有90頁\編輯于星期二高鈣血癥的支持治療水化、利尿：如患者尿量正常，日補液2000～3000mL；保持尿量>1500mL/d使用雙膦酸鹽糖皮質(zhì)激素和（或）降鈣素現(xiàn)在是55頁\一共有90頁\編輯于星期二腎功能不全的支持治療水化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進尿酸排泄有腎功能衰竭者，應積極透析避免使用非甾體消炎藥（NSAIDs）避免使用靜脈造影劑并非是移植的禁忌證血漿置換療效有限長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)控腎功能現(xiàn)在是56頁\一共有90頁\編輯于星期二2007年10月15日，F(xiàn)DA批準硼替佐米應用于腎功能不全（包括透析）的MM患者硼替佐米說明書：腎功能不全的患者無需調(diào)整硼替佐米的劑量由于透析會降低本品的濃度，故應該在透析結束后再給予本品硼替佐米在伴有腎功能不全MM患者中的應用Velcade3.5mg.SummaryofProductCharacteristics2011.現(xiàn)在是57頁\一共有90頁\編輯于星期二Dimopoulousetal.Leukemia2008;22:1485–1493硼替佐米不僅通過快速減少毒性游離輕鏈（FLCs）還通過抑制核因子KappB（NFkB）并據(jù)此減輕腎臟炎癥來改善腎功能硼替佐米能糾正MM相關的腎功能不全現(xiàn)在是58頁\一共有90頁\編輯于星期二硼替佐米治療腎功能不全患者的總生存與正?；颊邿o顯著差異MateosMV，etal.JClinOncol.2010；28(13):2259-66.CrCl<60ml/minCrCl≥60ml/minP=0.238CrCl<60ml/min組（n=185）中位OS為46.2個月CrCl≥60ml/min組（n=159）中位OS未達到存活患者百分比（%）時間（月）風險患者數(shù)現(xiàn)在是59頁\一共有90頁\編輯于星期二VMPMP腎功能受損恢復率(基線CrCl<50改善至治療時≥60mL/min)44%34%中位至恢復時間2.1個月2.4個月硼替佐米為基礎的治療方案：腎功能受損恢復率更高，恢復所需時間更短Dimopoulosetal.Blood2008;112:Abstract1727(Poster)VISTA研究證實MM患者接受硼替佐米為基礎的治療，腎功能受損恢復率更高，恢復所需時間更短現(xiàn)在是60頁\一共有90頁\編輯于星期二硼替佐米治療急性腎衰MM患者

部分患者腎功改善Ludwigetal.Haematologica2007.Inpress硼替佐米治療8例多發(fā)性骨髓瘤導致的急性腎衰患者現(xiàn)在是61頁\一共有90頁\編輯于星期二其他的支持治療貧血：可考慮使用促紅細胞生成素治療感染：如發(fā)生反復感染，或危及生命可考慮靜脈使用免疫球蛋白如果使用大劑量地塞米松，應考慮預防卡氏肺孢子菌肺炎、皰疹和真菌感染如果有條件，可以接種肺炎和流感疫苗。凝血/血栓：建議以沙利度胺或雷利度胺為基礎的方案進行預防性抗凝治療高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏血征患者的輔助治療現(xiàn)在是62頁\一共有90頁\編輯于星期二MM的預后MM自然病程具有高度異質(zhì)性，中位生存期為3~4年，有些MM患者可存活10年影響MM的預后因素意義年齡C反應蛋白（CRP）水平骨髓漿細胞浸潤程度Durie-Salmon臨床分期（包括腎功能）ISS分期初診時血清免疫球蛋白游離輕鏈比值（rFLC）異常MM不良的預后因素細胞遺傳學改變熒光原位雜交（FISH）檢測高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)，中期細胞遺傳學檢出13q-也是高危因素之一惡性漿細胞的增殖活性與分化程度、循環(huán)漿細胞數(shù)及血清乳酸脫氫酶（LDH）MM生存期的獨立預后因素體能狀態(tài)（PS）對MM生存期極可能具有很強的預測能力現(xiàn)在是63頁\一共有90頁\編輯于星期二Harousseauetal.ASH2009;Abstract353(OralPresentation)MM患者接受以硼替佐米為基礎的誘導治療，

獲得緩解率不受ISS的影響硼替佐米/地塞米松VADP值ISS1N=102N=97≥VGPR37%21%0.009ISS2N=81N=82≥VGPR36%14%0.001ISS3N=52N=54≥VGPR40%7%<0.0001IFM2005/01研究：針對初治移植患者現(xiàn)在是64頁\一共有90頁\編輯于星期二針對ISS2-3的MM患者，接受以硼替佐米為基礎的誘導治療能顯著延長PFSHarousseauetal.ASH2009;Abstract353(OralPresentation)VAD(n=136)VD(n=133)≥VGPR8%38%中位

PFS23個月33個月IFM2005/01研究：針對初治移植患者現(xiàn)在是65頁\一共有90頁\編輯于星期二伴17p13缺失MM患者*接受硼替佐米治療能獲得較高的PFS伴del(17p)，A組（無硼替佐米）

無del(17p)，A組（無硼替佐米）伴del(17p)，B組（有硼替佐米）無del(17p)，B組（有硼替佐米）硼替佐米治療MM伴17p13缺失相對非硼替佐米治療能獲得較高的PFS（中位PFS：25個月vs13個月，P=0.35）自隨機分組開始的時間（月）12243648600無進展生存率(%)600204080100PFS25個月13個月GoldschmidtH,etal.ASH2010(Abstract305).HOVON-65/GMMG-HD4研究的亞組分析：*初治適合移植的MM患者現(xiàn)在是66頁\一共有90頁\編輯于星期二硼替佐米治療能改善伴t（4;14）MM患者的PFS和OS伴t(4;14)，A組(無硼替佐米）

不伴t(4;14)，A組(無硼替佐米)伴t(4;14)，B組(有硼替佐米)無t(4;14)，B組(有硼替佐米)硼替佐米治療可克服MM伴t（4;14）預后不良因素，明顯改善MM生存自隨機分組開始的時間（月）12243648600無進展生存率(%)600204080100自隨機分組開始的時間（月）12243648600總生存率(%)600204080100PFSOS39%76%87%79%18個月36個月40個月GoldschmidtH,etal.ASH2010(Abstract305).HOVON-65/GMMG-HD4研究的亞組分析：現(xiàn)在是67頁\一共有90頁\編輯于星期二硼替佐米治療能顯著增加伴1q21MM患者的3年總生存率伴1q21增益,A組(無硼替佐米)無1q21增益,A組(無硼替佐米)伴1q21增益,B組(有硼替佐米)無1q21增益，B組(有硼替佐米)硼替佐米治療可部分克服MM伴1q21增加的預后不良影響，并且顯著提高3年OS率（P=0.016）自隨機分期開始的時間（月）12243648600無進展生存率(%)600204080100自隨機分組開始的時間（月）12243648600總生存率(%)600204080100PFSOS22個月30個月41個月59%83%GoldschmidtH,etal.ASH2010(Abstract305).HOVON-65/GMMG-HD4研究的亞組分析：現(xiàn)在是68頁\一共有90頁\編輯于星期二

硼替佐米單藥治療能克服Del13對

MM患者*療效的不良影響Jagannathetal.Leukemia2007;21:151–7硼替佐米治療有/無Del13的患者ORR和TTP均無顯著性差異APEX：通過FISH進行匹配分析硼替佐米組APEX研究*復發(fā)/難治性MM患者現(xiàn)在是69頁\一共有90頁\編輯于星期二OB/mm2**包括CR，nCR，PROB：成骨細胞；Runx2/Cbfa1：成骨細胞分化和骨形成的關鍵調(diào)控因子Giulianietal.Blood2007;110:334–821例接受過至少2線治療失敗的復發(fā)/難治性MM患者使用硼替佐米治療，2個療程后出現(xiàn)疾病進展（PD）或4個療程后處于疾病穩(wěn)定（SD），允許加用地塞米松硼替佐米治療能提高獲得緩解的MM患者

成骨細胞數(shù)目，改善骨病現(xiàn)在是70頁\一共有90頁\編輯于星期二總結MM的治療要遵循治療原則，對于無癥狀骨髓瘤或Durie-Salmon分期Ⅰ期的患者不建議化療（除非進行臨床試驗），至少每3個月復查相關指標，直至出現(xiàn)癥狀后再治療對于有癥狀的MM患者應積極治療，包括誘導治療、鞏固治療、維持治療和移植等在有癥狀MM患者的治療中，以硼替佐米為基礎的治療在不同的階段都具有很好的療效，能夠為患者提供臨床獲益硼替佐米治療能克服不良預后因素對MM的影響現(xiàn)在是71頁\一共有90頁\編輯于星期二中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南多發(fā)性骨髓瘤的療效標準現(xiàn)在是72頁\一共有90頁\編輯于星期二概況中國MM的療效評估標準國際骨髓瘤工作組（IMWG*）的療效標準歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）的療效標準完全緩解（CR）部分緩解（PR）微小緩解（MR）疾病復發(fā)和進展（PD）嚴格意義的CRCR非常好的部分緩解（VGPR）疾病穩(wěn)定*IMWG是新近推出的但該標準未被最后確認，目前EBMT標準應用更加普遍現(xiàn)在是73頁\一共有90頁\編輯于星期二EBMT的療效標準現(xiàn)在是74頁\一共有90頁\編輯于星期二參數(shù)需滿足的條件完全緩解（CR）免疫固定電泳檢測血清和尿中單克隆M蛋白消失，持續(xù)6周以上（存在寡克隆區(qū)帶伴寡克隆免疫重建的不排除CR）骨髓穿刺涂片和（或）骨髓活檢中漿細胞<5%。如果M蛋白持續(xù)陰性達6周，則無需重復骨髓檢測（不分泌型骨髓瘤患者必須至少間隔6周后重復骨髓檢測以確定CR）溶骨性病變的數(shù)目和大小沒有增加（發(fā)生壓縮性骨折不排除緩解）軟組織漿細胞瘤消失部分緩解（PR）血清單克隆M蛋白減少≥50%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活檢切片漿細胞減少≥50%]，持續(xù)6周以上24h尿輕鏈減少≥90%或降至200mg，至少持續(xù)6周影像學或臨床檢查軟組織漿細胞瘤大小減少≥50%溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（發(fā)生壓縮性骨折不排除緩解）微小緩解（MR）血清單克隆M蛋白減少25%~49%[不分泌型骨髓瘤患者骨髓穿刺涂片和/或骨髓活檢切片漿細胞減少25%~49%]，持續(xù)6周以上24h尿輕鏈減少50%~89%，但仍超過200mg/24h，持續(xù)6周以上影像學或臨床檢查軟組織漿細胞瘤大小減少25%~49%溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（發(fā)生壓縮性骨折不排除緩解）無變化未達到MR或PD的標準平臺期各項指標穩(wěn)定（判斷療效時，各指標變化在上下25%以內(nèi)），維持至少3個月EBMT的療效標準現(xiàn)在是75頁\一共有90頁\編輯于星期二針對初治適合移植的MM患者：

持續(xù)CR與OS的延長相關TT1、TT2、TT3研究結果均提示持續(xù)3年CR的OS較未獲CR組、獲CR但未能持續(xù)達3年組的OS顯著更高Barlogieetal.Cancer2008;113:355-359TT1是傳統(tǒng)的雙移植治療，治療方案是VAD誘導，序貫移植，干擾素維持治療。TT2時則在誘導治療階段引入了沙利度胺，TT3則加入了萬珂治療。TT1、TT2、TT3方案目前的隨訪時間分別為14天、6年和3年?，F(xiàn)在是76頁\一共有90頁\編輯于星期二針對初治適合移植的MM患者：

獲得持續(xù)CR的患者總生存顯著延長sus-CR：3年持續(xù)CR狀態(tài)；non-CR：未獲得CR；los-CR：獲得后3年內(nèi)喪失CR入組后從3年標志點開始的時間（年）患者生存率HoeringAetal.2009114:1299-1305.

死亡/N5年預估a）sus-CR38/258 82%b）non-CR78/218 59%c）los-CR 27/37 24%時序檢驗P<0.0001TT2研究現(xiàn)在是77頁\一共有90頁\編輯于星期二針對初治適合移植的MM患者：

獲得CR的患者的EFS及OS顯著延長CRnCRPRPD中位EFS61403413中位OSNRNR6115Lahuerta,etal.JCO.2008;26:5775-5782.PETHEMA-GEM2000：移植后的不同緩解程度現(xiàn)在是78頁\一共有90頁\編輯于星期二針對初治移植的MM患者：以硼替佐米為基礎的治療方案誘導治療，獲得顯著更高的CR率由研究者評估的療效誘導治療后VTDTDP值CR21%7%<0.0001CR+nCR32%13%<0.0001VGPR61%28%<0.0001PR92%79%<0.0001PD05%0.0005GIMEMA研究：一項納入了474例適合移植的新診斷MM患者的前瞻性III期臨床研究Cavoetal.Blood2009;Abstract351(OralPresentation)現(xiàn)在是79頁\一共有90頁\編輯于星期二針對初治移植的MM患者：移植后接受以硼替佐米為基礎治療方案的鞏固治療，獲得顯著更高的CR率由研究者評估的療效誘導治療后VTDTDP值CR49%34%0.003CR+nCR62%62%0.0009VGPR82%82%0.0005GIMEMA研究：一項納入了474例適合移植的新診斷MM患者的前瞻性III期臨床研究Cavoetal.Blood2009;Abstract351(OralPresentation)現(xiàn)在是80頁\一共有90頁\編輯于星期二16.8個月21.7個月時間（月）風險患者數(shù)進展患者比例（%）針對初治不適合移植的MM患者：

獲得CR或CR+VGPR患者TTP顯著更長CRCR+VGPRVGPRPR中位TTP（月）NRNR16.821.7NR：未達到HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.VISTA研究對獲得不同緩解程度的MM患者進行預后分析現(xiàn)在是81頁\一共有90頁\編輯于星期二針對初治不適合移植的MM患者：

獲得CR患者的TTP、TNT顯著更長TTPTNTHR=0.45(95%CI：0.26-0.78)，P=0.004HR=0.48(95%CI：0.34-0.68),P=0.0001HarousseauJL,etal.Blood.2010;116(19):3743-50.TTP：至疾病進展時間；TNT：至下次治療時間PRCRCRPR時間（月）時間（月）現(xiàn)在是82頁\一共有90頁\編輯于星期二HR=0.42(95%CI：0.30-0.60)，

P=0.0001PRCRTFI：無治療間隔時間*VMP組中獲得CR

(n=102)，PR(n=136)，<PR(n=95)的患者群體分析無事件患者%時間（月）風險患者數(shù)針對初治不適合移植的MM患者：

獲得CR的患者的TFI顯著更長HarousseauJL，etal.Blood.2010:116(19):3743-50.VMP組中不同緩解程度的TFI*現(xiàn)在是83頁\一共有90頁\編輯于星期二針對初治非移植的MM患者：

以硼替佐米為基礎的治療方案獲得更快更高的緩解率中位隨訪16.3個月數(shù)據(jù)VMP組n=337MP組n=331P值CR（%）304<0.001CR+PR（%）7135<0.001中位至緩解時間（月）1.44.2<0.001中位至CR時間（月）4.25.3<0.001SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.VISTA研究：682例年齡≥65歲或同時存在導致不適合移植的疾病的癥狀性初治MM患者隨機、國際多中心、III期研究現(xiàn)在是84頁\一共有90頁\編輯于星期二

*P=0.007（vs.VGPR）；P=0.002（vs.PR）

**P=0.016（vs.NR）緩解質(zhì)量總體n=315CRn=27VGPRn=31PRn=77MRn=21NRn=159中位TFI4.824.1*6.96.43.823中位TTP6.29.710.88.54.9**2.8中位OS29.8NENENE24.918.7Niesvizkyetal.BrJHaematol2008;143:46-53針對復發(fā)/難治性MM患者：

緩解程度與預后相關APEX研究中對315例不同緩解程度的MM患者進行預后分析CR：完全緩解，VGPR：非常好的部分緩解緩解（包括nCR），PR：部分緩解，MR：微小緩解，NR：無緩解，NE：未達到，OS：總生存，TFI：無治療間隔

，TTP：至進展時間現(xiàn)在是85頁\一共有