第二十三章-解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾類(lèi)抗炎藥20150622

第二十三章非甾體抗炎藥（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）非甾體抗炎藥廣泛應(yīng)用于治療自身免疫性疾病，如風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡及強(qiáng)直性脊椎炎等，兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用，對(duì)感染性炎癥也有一定的療效，也是全球用量最大的一類(lèi)藥物。

解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥第一節(jié)非甾體抗炎藥的作用機(jī)制一、致炎物質(zhì)炎癥是機(jī)體對(duì)感染的一種防御機(jī)制，主要癥狀表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。炎癥是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，多種因素均能生成“致炎物質(zhì)”，其中一種機(jī)理與花生四烯酸(ArachidonicAcid，AA)的代謝過(guò)程有關(guān)。非甾體抗炎藥的作用機(jī)制致熱致痛促進(jìn)炎癥發(fā)展引起紅腫熱痛加重炎癥癥狀二、非甾體抗炎藥的作用靶點(diǎn)1.環(huán)氧合酶（COX）COX-1存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很高的活性。1976年首次純化得到，1988年實(shí)現(xiàn)人工克隆。1989年發(fā)現(xiàn)并分離到另一種新的COX同工酶(COX-2)1.環(huán)氧合酶（COX）COX-1和COX-2更大的區(qū)別是在生理功能上而不是在結(jié)構(gòu)上。COX-1是原生型的酶，在正常的狀態(tài)下就存在于胃腸道、腎臟等部位，其功能是促進(jìn)生理性前列腺素的合成，調(diào)節(jié)正常組織細(xì)胞的生理活動(dòng)，COX-2為同工酶，是誘生型的酶，簡(jiǎn)稱(chēng)誘導(dǎo)酶。COX-2在正常組織細(xì)胞內(nèi)量極低，只有當(dāng)細(xì)胞受到炎癥等刺激時(shí)，才在炎癥細(xì)胞中高度表達(dá)，表達(dá)水平可升高10~80倍，引起炎癥部位的前列腺素水平增加，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。2．脂氧合酶花生四烯酸的另一條代謝途徑是經(jīng)脂氧合酶的催化生成白三烯，白三烯類(lèi)化合物也是一類(lèi)炎癥介質(zhì)、其中LTC4、LTD4和LTE4是過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)的主要成分，能增加血管通透性，促進(jìn)血漿滲出。第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，可使發(fā)熱病人的體溫降至正常，但對(duì)正常人的體溫沒(méi)有影響。該類(lèi)藥物對(duì)頭痛、牙痛、神經(jīng)痛和關(guān)節(jié)痛等常見(jiàn)的慢性鈍痛效果較好，而對(duì)創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無(wú)效。結(jié)構(gòu)分類(lèi)：（?；┍桨奉?lèi)，水楊酸類(lèi)，吡唑酮類(lèi)一、（?；┍桨奉?lèi)代謝修飾代謝1886年上市毒性大毒性仍較大1887年上市腎臟及膀胱有致癌作用對(duì)血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性1948年，撲熱息痛毒性和副作用小苯胺類(lèi)藥物中使用最多的一個(gè)代表藥物——對(duì)乙酰氨基酚有酰胺鍵，可水解。無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作用。肝毒性，可用乙酰半胱氨酸解毒撲熱息痛VC銀翹片，白加黑對(duì)乙酰氨基酚的代謝對(duì)乙酰氨基酚的代謝二、水楊酸類(lèi)1838年，從植物中提取得到水楊酸1860年，Kolbe首次合成得到水楊酸，開(kāi)辟了一條大量且廉價(jià)合成水楊酸的途徑。1875年，Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強(qiáng)（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對(duì)胃腸道的刺激仍比較大二、水楊酸類(lèi)結(jié)構(gòu)改造：羧基和羥基的修飾水楊酸分子的取代1859年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，1899年才由Bayer公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin）羧基和羥基的修飾：

成鹽、酰胺化和酯化代表藥物——阿司匹林阿司匹林遇濕氣可水解成水楊酸和醋酸；乙酰水楊酸酐過(guò)量引起過(guò)敏反應(yīng)阿司匹林若水解后，在空氣中可逐漸變?yōu)榈S色、紅棕色甚至黑色阿司匹林的臨床作用具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動(dòng)型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。副作用：胃腸道毒性，過(guò)敏反應(yīng)，可逆性耳聾，肝腎功能障礙阿司匹林的代謝代表藥物——貝諾酯對(duì)乙酰氨基酚與阿司匹林的酯化產(chǎn)物，為前體藥物，不含羧基，對(duì)胃腸道刺激性小，體內(nèi)酯鍵水解釋放兩種藥物適合老人及兒童服用三、吡唑酮類(lèi)合成抗瘧藥奎寧的研究中，意外獲得了有效的解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林。1884年應(yīng)用于臨床。以3-吡唑酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，主要是環(huán)4位上取代基的改變，在安替比林分子中引入二甲氨基，得到氨基比林。結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到了安乃近解熱效果好，嚴(yán)重副作用第三節(jié)非甾體抗炎藥結(jié)構(gòu)類(lèi)型3，5-吡唑烷二酮類(lèi)芳基烷酸類(lèi)1，2-苯并噻嗪類(lèi)COX-2選擇性抑制劑一、3，5-吡唑烷二酮類(lèi)解熱作用強(qiáng)，鎮(zhèn)痛作用弱、促尿酸排泄缺點(diǎn)：胃腸道、腎損傷、肝、心臟、神經(jīng)再障、粒細(xì)胞缺乏癥代謝產(chǎn)物抗炎抗風(fēng)濕作用毒副作用小一、3，5-吡唑烷二酮類(lèi)治療胃病的藥物吉法酯中有效基團(tuán)異戊烯基引入（拼合原理），可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其他副作用構(gòu)效關(guān)系與化合物的酸性相關(guān)二、芳基烷酸類(lèi)芳基乙酸類(lèi)（包括吲哚乙酸類(lèi)）芳基丙酸類(lèi)1.芳基乙酸類(lèi)吲哚乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物

前藥吲哚乙酸類(lèi)代表藥物——吲哚美辛作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成強(qiáng)效抗炎藥毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)舒林酸利用電子等排原理，將吲哚環(huán)上的N換成CH得到茚類(lèi)衍生物——舒林酸——前體藥物抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛副作用小舒林酸的代謝構(gòu)效關(guān)系其它乙酸衍生物吡咯乙酸安全、低毒藥物類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎三環(huán)結(jié)構(gòu)副作用發(fā)生率低類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抑制輕中度疼痛其他芳基乙酸三種作用機(jī)制：

Ⅰ.抑制環(huán)氧合酶系統(tǒng)；

Ⅱ.抑制脂氧酶；

Ⅲ.抑制花生四烯酸的釋放和刺激其再吸入苯胺和苯乙酸的苯環(huán)非共平面

抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用副作用小，劑量小類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎非酸性前體藥物，經(jīng)小腸吸收。其本身無(wú)COX抑制活性，經(jīng)肝臟首過(guò)代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。

萘丁美酮在體內(nèi)對(duì)COX-2有選擇性抑制作用，不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，服后對(duì)胃腸道不良反應(yīng)較低。萘丁美酮原藥的結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類(lèi)的萘普生極為相似。γ-酮酸的結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)代謝，生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效，直接服用聯(lián)苯乙酸的刺激性較大。

芬布芬也是COX的抑制劑，為長(zhǎng)效抗炎藥。其抗炎作用介于吲哚美辛及阿司匹林之間，副作用較小，特別是胃腸道反應(yīng)小芳基乙酸的前藥3.芳基丙酸類(lèi)源自植物生長(zhǎng)激素消炎鎮(zhèn)痛好、胃腸刺激小肝臟毒性解熱鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)毒性降低代表藥物——布洛芬消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍，胃腸道副作用小，對(duì)肝、胃及造血系統(tǒng)無(wú)明顯副作用。臨床上廣泛用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見(jiàn)異常。布洛芬lbuprofen臨床用消旋體布洛芬——體內(nèi)代謝4、芳基烷酸的構(gòu)效關(guān)系是抗炎活性必需基團(tuán)，苯環(huán)與酸相距>1個(gè)碳原子三、1，2-苯并噻嗪類(lèi)1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱(chēng)為昔康類(lèi)（Oxicams），是一類(lèi)結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。20世紀(jì)70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類(lèi)抗炎藥。結(jié)構(gòu)中無(wú)羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之間。該類(lèi)藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高，但意外的是，一般非甾抗炎藥的胃腸道刺激的反應(yīng)較小。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，該類(lèi)藥物對(duì)COX-2的抑制作用比COX-1的作用強(qiáng)，有一定的選擇性。吡羅昔康舒多昔康

美洛昔康

均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長(zhǎng)效藥物。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類(lèi)藥物的半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。噻吩昔康伊索昔康安吡昔康三、1，2-苯并噻嗪類(lèi)代表藥物——吡羅昔康第一個(gè)上市的昔康藥物，具有顯效迅速且持久、長(zhǎng)期服用耐受性好，副反應(yīng)較小等特點(diǎn)。吡羅昔康在人體中的代謝程度很大，只有約5％的藥物以原藥形式被排出。吡羅昔康（Piroxicam）吡羅昔康的體內(nèi)代謝四、COX-2選擇性抑制劑COX結(jié)構(gòu)結(jié)合在細(xì)胞膜上的血紅糖蛋白，MW71kd均有一發(fā)夾狀結(jié)構(gòu)，中間狹長(zhǎng)的疏水通道COX-1和COX-2相似性：60%不同之處：①通道一側(cè)的523位，COX-1為異亮氨酸，COX-2為纈氨酸（空穴）②COX-2的通道開(kāi)口要比COX-1稍寬，通道末端更具柔韌性2.二芳基雜環(huán)類(lèi)COX-2選擇性抑制劑

塞來(lái)昔布Celecoxib

為一典型的COX-2抑制劑，非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)為COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過(guò)抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX異構(gòu)酶減少生理上的前列腺素的形成來(lái)產(chǎn)生其生物活性。因此，它不可避免產(chǎn)生