苯乙胺類(lèi)腎上腺素藥物的分析

（優(yōu)選）苯乙胺類(lèi)腎上腺素藥物的分析現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五第七章苯乙胺類(lèi)擬腎上腺素藥物的分析乙胺含苯環(huán)的基團(tuán)苯乙胺類(lèi)1、苯環(huán)常被活潑的酚羥基取代2、具有堿性的脂肪乙胺側(cè)鏈，易于被氧化?基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)?現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(Phenethylamine)

一、基本結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

R1

R2

R3HX腎上腺素(adrenaline)鹽酸克倫特羅(clenbuterolydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)鹽酸麻黃堿(ephedrinehydrochloride)瘦肉精現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五弱堿性：烴胺基側(cè)鏈，仲胺氮－弱堿性。游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；其鹽可溶于水酚羥基特性：鄰苯二酚（或苯酚）結(jié)構(gòu)，與金屬離子絡(luò)合呈色；在空氣中或遇光、熱易氧化，色澤變深；在堿性溶液中更易變色。*光學(xué)活性：手性碳原子，具有旋光性苯環(huán)取代基特性：如鹽酸克倫特羅芳伯氨基；紫外、紅外吸收特性第一節(jié)性質(zhì)現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification一、與三氯化鐵反應(yīng)具有酚羥基的本類(lèi)藥物現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification藥物鑒別方法腎上腺素加鹽酸溶液（9-1000）2-3滴溶解后，加水2mL與三氯化鐵試液1滴，即顯翠綠色；再加氨試液1滴，即變紫色，最后變成紫紅色。鹽酸異丙腎上腺素加三氯化鐵試液2滴，即顯深綠色；滴加新制的5%碳酸氫鈉溶液，即變藍(lán)色，然后變成紅色。重酒石酸去甲腎上腺素加三氯化鐵試液1滴，振搖，即顯翠綠色；再緩緩加碳酸氫鈉試液，即顯藍(lán)色，最后變成紅色。鹽酸去氧腎上腺素加三氯化鐵試液1滴，即顯紫色鹽酸多巴胺加三氯化鐵試液1滴，溶液顯墨綠色；滴加1%氨溶液，即轉(zhuǎn)變成紫紅色硫酸沙丁胺醇加三氯化鐵試液2滴，振搖，溶液顯紫色；加碳酸氫鈉試液，即成橙黃色渾濁液。表7-2苯乙胺類(lèi)藥物與三氯化鐵的顯色反應(yīng)現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification二、與甲醛-硫酸反應(yīng)具有酚羥基的本類(lèi)藥物請(qǐng)看具體例子現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification與三氯化鐵反應(yīng)、與甲醛－硫酸反應(yīng)藥物三氯化鐵甲醛－硫酸腎上腺素0.1mol/L鹽酸液中顯翠綠色，加氨試液顯紫色，紫紅色紅色重酒石酸去甲腎上腺素翠綠色，加碳酸氫鈉試液顯藍(lán)色，紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色玫瑰紅，橙紅，深棕紅鹽酸異丙腎上腺素深綠色，滴加新制5%碳酸氫鈉液，顯藍(lán)紫色，紅色棕色，暗紫色鹽酸多巴胺墨綠色，滴加1%氨溶液，顯紫紅色現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五三、氧化反應(yīng)酚羥基，易被碘、過(guò)氧化氫、鐵氰化鉀氧化呈現(xiàn)不同顏色腎上腺素碘或過(guò)氧化氫中性或酸性腎上腺素紅放置棕紅色多聚體鹽酸異丙腎上腺素偏酸性條件碘異丙腎上腺素紅硫代硫酸鈉淡紅色溶液重酒石酸去甲腎上腺素酒石酸氫鉀飽和液pH3.56碘試液放置5min硫代硫酸鈉溶液為無(wú)色或僅顯微紅色或淡紫色腎上腺素或鹽酸異丙腎上腺素明顯的紅棕色或紫色書(shū)上說(shuō)的是還原性反應(yīng)第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)Identification現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五第二節(jié)、Identification四、氨基醇的雙縮脲反應(yīng)鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿和鹽酸去氧腎上腺素等藥物分子結(jié)構(gòu)中，芳環(huán)側(cè)鏈具有氨基醇結(jié)構(gòu)，可顯雙縮脲特征反應(yīng)鹽酸麻黃堿顯藍(lán)紫色加乙醚,乙醚層顯紫紅色，水層顯藍(lán)色?例：Chp鑒別鹽酸麻黃堿

取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸銅試液2滴與20%氫氧化鈉液1ml，即顯藍(lán)紫色，加乙醚1ml振搖、放置，乙醚層顯紫紅色，水層變?yōu)樗{(lán)色?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五五、亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)—脂肪族伯胺的Rimini專(zhuān)屬反應(yīng)二、Identification重酒石酸間羥胺水溶解亞硝基鐵氰化鈉試液丙酮(無(wú)甲醛)數(shù)滴，碳酸氫鈉少量△紅紫色Rimini反應(yīng)例子丙酮中不能含有甲醛?現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五二、Identification六、UV和IR藥物溶劑濃度(mg/ml)λmax(nm)吸收度(A)重酒石酸間羥胺水0.10272鹽酸異丙腎上腺素水0.052800.50鹽酸多巴胺0.5%硫酸0.03280鹽酸芬氟拉明0.1mol/L鹽酸0.25263,270鹽酸苯乙雙胍水0.012340.60鹽酸克倫特羅0.1mol/L鹽酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇水0.08274鹽酸偽麻黃堿水0.50251,257,263現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五三、Detectionofspecificimpurities一、酮體雜質(zhì)的檢查生產(chǎn)工藝：酮體氫化還原制得，若氫化不完全則引入酮體雜質(zhì)。降解產(chǎn)物腎上腺素紅多聚體現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五三、Detectionofspecificimpurities通過(guò)UV光譜檢測(cè)現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五三、Detectionofspecificimpurities藥物雜質(zhì)溶劑C(mg/ml)λ(nm)

A腎上腺素腎上腺酮HCl(9→2000)

2.0

310≤0.05鹽酸去氧腎上腺素酮體水

2.0

310≤0.20重酒石酸去甲腎上腺素去甲腎上腺酮水

2.0

310≤0.05鹽酸異丙腎上腺素酮體水

2.0

310≤0.15鹽酸甲氧明酮胺水

1.5

347≤0.06紫外分光光度法檢查酮體的條件及要求現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五特殊雜質(zhì)檢查光學(xué)純度檢查：ChP2010藥物溶劑C(mg/ml)比旋度腎上腺素HCl(9→2000)

20

-50.0~-53.5鹽酸去氧腎上腺素水

20

-42~-47重酒石酸去甲腎上腺素水

50

-10.0~-12.0鹽酸麻黃堿水

50

-33~-35.5鹽酸偽麻黃堿水

50

+61.0~+62.5手性碳原子現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五三、Detectionofspecificimpurities二、有關(guān)物質(zhì)腎上腺素——HPLC鹽酸苯乙雙胍——紙色譜法鹽酸去氧腎上腺素——TLC其它藥物——HPLC一些方法的特征還是要記住的現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、含量測(cè)定原料藥：多采用非水溶液滴定法，也有溴量法和亞硝酸鈉法。制劑：UV、比色法、HPLC現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、含量測(cè)定一、非水溶液滴定法定義：是指在非水溶劑中進(jìn)行的酸堿滴定測(cè)定法.應(yīng)用：主要用于測(cè)定有機(jī)堿及其氫鹵素鹽、硫酸鹽以及有機(jī)酸堿金屬鹽類(lèi)藥物的含量，也用于測(cè)定某些有機(jī)弱酸的含量?，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法溶劑種類(lèi)：（1）酸性溶劑：有機(jī)弱堿在酸性溶劑中可顯著地增強(qiáng)其相對(duì)堿度，最常用的酸性溶劑是冰醋酸。(?)（2）堿性溶劑：有機(jī)弱酸在堿性溶劑中可顯著地增強(qiáng)其相對(duì)酸度，最常用的堿性溶劑是二甲基甲酰胺。(?)（3）兩性溶劑：兼有酸堿兩種性能，最常用的是甲醇。（4）惰性溶劑：溶劑沒(méi)有酸堿性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)為什么要應(yīng)用非水滴定法？這是因?yàn)楸绢?lèi)藥物多為弱堿性，在水溶液中用酸堿滴定液直接滴定沒(méi)有明顯的突躍，終點(diǎn)難以觀測(cè)，常不能獲得滿意的測(cè)定結(jié)果。而在非水酸性溶劑中，只要在水溶液中的pKb<10，均可以被冰醋酸均化到溶劑醋酸根水平，相對(duì)堿度顯著增強(qiáng)。因而可使弱堿性的藥物都能順利進(jìn)行滴定?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五以高氯酸滴定弱堿為例，在冰醋酸中：弱堿BpKb<10則在水溶液中無(wú)法進(jìn)行滴定四、

Assay再置換先反應(yīng)相當(dāng)于現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)冰醋酸為溶劑

醋酸汞消除氫鹵酸的干擾若堿性較弱則加醋酐使突躍明顯加入醋酐注意防止氨基被乙?；?，所以在冰醋酸溶解樣品后應(yīng)放冷后再加醋酐一般方法現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)

適用范圍：主要應(yīng)用于pKb

>8的有機(jī)堿性藥物及其鹽的含量測(cè)定。條件選用適當(dāng)?shù)脑?-13的弱堿均可采用。對(duì)于堿性較弱的藥物pKb為8~10時(shí)，宜選用冰醋酸，pKb為10~12時(shí)，宜選用冰醋酸與醋酐混合溶劑，

pKb大于12時(shí)，就以醋酐為溶劑。原因：醋酐有利用增加堿性藥物的堿性。！要注意方法適用范圍現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)酸根影響：在醋酸溶劑中：置換順序：高氯酸>氫溴酸>硫酸>鹽酸>硝酸>磷酸>有機(jī)酸。不同的酸對(duì)滴定終點(diǎn)的顯示有影響，對(duì)滴定結(jié)果也有影響??！細(xì)節(jié)方面的內(nèi)容自己多注意現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、Assay一、非水溶液滴定法(弱堿性)

滴定劑的穩(wěn)定性：揮發(fā)性溶劑，結(jié)果需要校正。終點(diǎn)指示方法：電位滴定法、指示劑法。其它干擾指示劑的選用及終點(diǎn)顏色的判斷要注意現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五二、溴量法四、Assay原理：藥物分子中的苯酚結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中酚羥基的鄰、對(duì)位活潑氫能與過(guò)量的溴定量地發(fā)生溴代反應(yīng)，再以碘量法硫代硫酸鈉滴定測(cè)定剩余的溴。根據(jù)與藥物定量反應(yīng)消耗的溴滴定液的量，即可計(jì)算供試品的含量?，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五二、溴量法四、Assay①游離溴及碘極易揮散，操作過(guò)程中防逸失②不能加入太過(guò)量的溴液，以防酚羥基氧化或溴化。一般以過(guò)量2％為宜。③平行條件作空白，校正操作中溴及碘揮發(fā)?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五二、溴量法現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五三、亞硝酸鈉法四、Assay鹽酸克倫特羅，芳伯氨基，重氮化，永停滴定法指示終點(diǎn)現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、Assay四、紫外分光光度法：苯乙胺類(lèi)藥物分子具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)具有特征的紫外吸收，Chp2010采用這種方法測(cè)定多種紫類(lèi)藥物。如鹽酸甲氧明注射液，重酒石酸間羥胺注射液。比色法：分子中具有芳伯胺基的藥物采用重氮化-偶合反應(yīng)顯色，分子中含有酚羥基可與亞鐵離子顯色，然后進(jìn)行比色測(cè)定。Chp2010采用比色法測(cè)定鹽酸克倫特羅栓和鹽酸異丙腎上腺素?，F(xiàn)在是32頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、Assay四、UV和比色法五、HPLC瘦肉精ChP2010采用HPLC作為鹽酸腎上腺素注射液、重酒石酸去甲腎上腺素注射液、鹽酸異丙腎上腺素注射液、鹽酸多巴胺注射液、硫酸沙丁胺醇注射液（及其片劑、膠囊、緩釋片與緩釋膠囊）、鹽酸苯乙雙胍片、鹽酸氯丙那林片、鹽酸麻黃堿注射液與滴鼻液、鹽酸氨溴索（及其口服溶液、片劑、膠囊與緩釋膠囊）等的含量測(cè)定方法?，F(xiàn)在是33頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五五、體內(nèi)藥物分析(GC-MS)動(dòng)物組織中的鹽酸克倫羅特殘留的測(cè)定鹽酸克倫特羅是腎上腺類(lèi)神經(jīng)興奮劑。克倫特羅在家畜和人體內(nèi)吸收好，而且與其它β-興奮劑相比，它的生物利用度高，以至食用了含有克倫特羅的豬肉出現(xiàn)中毒。又稱(chēng)“瘦肉精”應(yīng)用GC-MS法進(jìn)行測(cè)定?，F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有39頁(yè)\編